JP3024797B2

JP3024797B2 - 非コーティング製剤学的反応錠剤

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Publication number: JP3024797B2
Application number: JP2515332A
Authority: JP
Inventors: ゲルゲリイ、ゲルハルト; ゲルゲリイ、トーマス; ゲルゲリイ、イルムガルト
Original assignee: ゲルゲリイ、ゲルハルト
Priority date: 1989-11-14
Filing date: 1990-11-09
Publication date: 2000-03-21
Anticipated expiration: 2015-03-21
Also published as: DE69006365T2; EP0501985B1; US5064656A; ES2051670T1; JPH05501413A; ATE100708T1; DK0501985T3; CA2068714C; EP0501985A1; WO1991007174A1; DE69006365D1

Description

【発明の詳細な説明】発明の技術分野本発明は、通常の発泡錠と通常の崩壊錠の利点を組み
合わせ、欠点を取り除いた、新規な反応錠剤に関するも
のである。

従来技術製剤業界では、圧縮製剤の水中での分配あるいは溶解
を行う系として、２種の主要な系が知られており、その
一方が崩壊錠で、他方が発泡錠である。

崩壊錠の場合には、錠剤に添加された崩壊剤によっ
て、水中あるいは胃液中である時間が経過すると、錠剤
が崩壊し、活性物質が放出される。

崩壊錠には、崩壊が局所的に生じてしまうという欠点
があり、すなわち、コップの底で崩壊すると崩壊した粒
子は底に溜まったままとなるし、また胃の中で、こうし
た崩壊システムゆえに局所的に濃厚となることもある。
したがって、崩壊錠が各種の活性物質に対して好都合で
あるとはいいがたい。

また崩壊錠は、特に水溶性物質が存在する場合には、
錠剤の崩壊の開始後に、それ以上崩壊しなかったり、不
十分にしか崩壊しなかったりする芯が残ってしまうこと
が知られているので、処方がむつかしい。もう一つの問
題は、特定の崩壊剤が発することのある不快な匂いに起
因する、崩壊錠の匂いを許容できるかどうかである。

もう一つの系は、有機酸と重炭酸塩あるいは炭酸塩と
の間の反応によって溶解が生じ、重炭酸塩あるいは炭酸
塩から二酸化炭素が放出され、この過程で活性物質が水
中で分配されたり溶解したりする発泡錠である。

しかし、発泡錠には、崩壊錠と比べて相対的に大型で
重くならざるをえないという欠点がある。これは、活性
成分を分配あるいは溶解したり、適当な発泡速度を達成
したりするために、錠剤中に含まれる発泡性混合物の量
を、活性成分の量と比べて有意に多くせざるをえないか
らである。

発泡と崩壊の両方を行う発泡剤を製造する試みはすで
に行われている。２つの層、すなわち発泡性の層と崩壊
性の錠剤からなるこの種の錠剤が、米国特許第4,832,95
6号に開示されている。しかし、このシステムにも、発
泡性成分が大量に必要であり、それにもかかわらず、分
配が特に迅速に行われるわけでもないという欠点があ
る。これは、水中での気体の形成によって発泡層が相対
的に軽くなり、その結果錠剤がひっくり返ってしまい、
発泡層が上側に来て下側の崩壊性の錠剤の層より迅速に
溶解してしまい、崩壊した粒子がガラス容器の底に落下
してしまうからである。また製造技術の観点からみて
も、こうした錠剤の製造には二層錠剤打錠機が必要で、
技術的にも複雑となるし、結果的に不経済でもある。

従来、これらの２つの系を構成する成分は、互いに干
渉するものと考えられてきた。

錠剤中の崩壊剤、たとえばデンプン、マイクロセルロ
ース、あるいは架橋ポリビニルポリピロリドンは、錠剤
の添加物質が水溶性であればあるほど、その機能が落ち
る。これは、添加物質あるいは活性物質が水溶性である
ために、錠剤および崩壊剤の毛管が閉塞してしまい、生
成した濃厚溶液によって、崩壊が抑制されることによる
ものである。

したがって、比較的大量の崩壊剤を含有する発泡錠を
製造したとしても、崩壊剤が機能しなかったり、錠剤が
発泡しなかったりして、溶解に数分を要する圧縮剤形が
形成されてしまう。

このことは、英国特許第1093286号、あるいは米国特
許第4289751号の製剤にもあてはまる。

この英国特許では、発泡系の崩壊剤との混合物を、胃
液に対して抵抗性で、十二指腸で膨潤し、内部でのガス
の発生によって破裂するゼラチンカプセルに充填してい
る。この種のカプセルは、水に対する溶解性をほとんど
示さず、混合物、たとえば実施例２に記載した混合物を
成形して非コーティング錠に打錠しても、錠剤の水中へ
の投入時でもまばらな気泡が発生するだけで、錠剤は極
めてゆっくりと溶解し、崩壊に20-30分もかかる。

上記米国特許にも、胃液に対して抵抗性で、腸ではじ
めて活性物質放出するようにしたコーティング剤が記載
されている。この場合、発泡系の崩壊剤との組み合わせ
は、腸での配分を改善することを目的としており、腸内
での崩壊、溶解、あるいは発泡効果に30秒を要するのか
30分を要するのかは全く関係がない。実際、この特許に
記載された錠剤は、コーティングなしでも、溶解に120
秒以上を要する。溶解にこのように時間がかかる理由の
一部が、この米国特許では請求項９によると乾燥結合剤
として使用されており、以下に説明する本発明では、実
施例17にさらに示すように、崩壊剤としては不適当であ
るとみなされる微晶質セルロースのせいであるのはまち
がいない。

本発明の目的は、崩壊錠と発泡錠の双方の本質的利点
を一つの系で組み合わせた錠剤を開発することにある。

発明の開示本発明の反応錠剤は、少なくとも一種の製剤活性物質
と、少なくとも一種の崩壊剤と、少なくとも一種の、別
の錠剤成分と反応して気体を発生する成分（気体発生成
分と、これと反応する別の錠剤成分の両方を以下で「反
応物質」と称する）とを、相互の混合物として、特に崩
壊剤対反応物質の重量比で0.1:1から4:1、好ましくは0.
3:1から1:1の比で含有する。少なくとも一種の反応物質
の水への溶解および／またはもう一方の反応物質との反
応が、崩壊剤が水を吸収するよりゆっくりと進行するの
が好都合である。崩壊剤と反応物質の合計量が、錠剤の
25-75重量％、好ましくは33-60％を構成するのが特に好
ましい。

発泡系を構成する反応物質が炭酸塩および／または重
炭酸塩、たとえばアルカリ金属あるいはアルカリ土類金
属の炭酸塩および／または重炭酸塩、ならびに食用に適
した有機酸である場合には、炭酸塩および／または重炭
酸塩の50％以上が0.05mm以上、好ましくは0.1mm以上の
粒径を有するのが好ましく、発泡系の酸反応物質の15％
以上が、Ｌ−酒石酸の場合には0.2-0.5mmの範囲の粒径
を、クエン酸一ナトリウムおよび／またはアジピン酸の
場合には0.05-0.2mmの粒径を、フマル酸の場合には0.1m
m以下の粒径を、そしてクエン酸の場合には0.3mm以下の
粒径を有する必要がある。

少なくとも一種の反応物質の粒子を、ゆっくりと溶解
し、生理学的に許容しうる物質、たとえば長鎖ポリビニ
ルピロリドンおよび／またはポリエチレングリコールで
コーティングすることができる。

崩壊剤は、不溶性化合物、たとえば架橋ポリビニルピ
ロリドンおよび／またはデンプンよりなる群から選ぶの
がもっとも好ましく、その双方を1:0.25から1:3.0の比
で混合したものとするのが好ましい。

崩壊剤は、特に崩壊剤がデンプンである場合は、1-20
重量％、好ましくは3-10重量％の、崩壊剤を膨潤させる
ことのない溶媒に可溶な、生理学的に許容しうる化合
物、たとえば食用に適した有機酸および長鎖非架橋ポリ
ビニルピロリドンとともに充填することができる。崩壊
剤は、反応物質の少なくとも一種の粒子の表面に固定す
ることもできる。

本発明の反応錠剤は、崩壊錠の重量が少ないという利
点を有するが、芯部の崩壊性は改善されており、その結
果、活性物質の溶解度あるいは懸濁性が改善されてい
る。これは、気体発生成分の量が実質的に少なく、その
結果、発泡効果も従来の発泡錠と比べてはるかに低いに
も関わらず、崩壊性粒子が流動化されるためである。本
発明の錠剤を以下では反応錠剤と称する。

本発明は、溶液あるいは懸濁液中で許容しうる味を有
する、ほぼすべての製剤活性物質に適用することができ
る。崩壊剤および気体発生反応物質が上述のように少量
ですむので、香りを向上させる賦形剤を錠剤中にさらに
多量に含有させることができ、その結果、多くの場合処
方がしやすくなる。

本発明の組成物の適当な組成では、特に精製用錠剤に
は、酸素発生性の系、たとえば過硫酸水素カリウムを含
有する系も使用することができる。

特に、崩壊あるいは発泡が２つの別個の過程、または
互いに部分的にのみ重複した過程で進行するように、適
当な方法で発泡効果をさらに大幅に遅延させた場合に
は、崩壊、発泡が特に迅速に進行して、活性物質を懸濁
あるいは溶解させる錠剤が得られる。この種の錠剤を得
るには、たとえば、極めて迅速な崩壊剤、ならびに／ま
たは比較的難溶性そして／あるいはゆっくり反応する成
分からなる、または、製剤学的な方法で比較的難溶性と
するか反応性を低減させた成分からなる発泡系を選択す
ればよい。

本発明の目的には、崩壊剤は、たとえこの物質自体が
従来の意味で崩壊剤として作用しないにしても、水を吸
収して、気体発生反応が開始する前にこの水を錠剤の内
部まですばやく搬送する任意の物質とすることができ
る。

たとえば、最も単純なモデルとしては、一方で崩壊剤
として、架橋高分子量ポリビニルポリピロリドンを、他
方で発泡性の系として酒石酸結晶粗末と重炭酸ナトリウ
ム結晶粗末の混合物を含有する崩壊発泡錠を挙げること
ができる。このようにして製造された錠剤は、本発明の
発泡剤と同じく、２−３秒以内に崩壊し、反応性の発泡
性成分がまず迅速な崩壊によって開放され、そして次
に、これもまた２−３秒以内に激しく反応する。

他方で、活性物質を、たとえば少量の本発明の発泡性
混合物のみと圧縮した場合には、この種の発泡剤は反応
が遅いゆえにほとんど発泡せず、たとえ発泡しても極め
て穏やかなので、溶解に約３−４分を要してしまう。し
かし、この種の発泡剤を反応の前に崩壊剤によって一部
のみでも崩壊させておくと、開放された酸と重炭酸塩／
炭酸塩とが比較的激しく反応して、崩壊させておいた錠
剤粒子を流動化し、その結果、溶解および／または均一
な懸濁が迅速に進行する。

崩壊剤によってはじめに錠剤の外周部が崩壊しても、
後に大なり小なり芯が残ってしまい、この芯はひとりで
に崩壊することはなく、またかりに崩壊してもきわめて
ゆっくりとしか崩壊しないことが知られていることは注
目に値する。本発明の組成ならびに寸法を有する発泡系
をこの種の系に加えると、この場合も同様に錠剤は周囲
から崩壊しはじめ、粒子となる。しかし、さもなければ
ほとんど崩壊することのない芯も水で濡れているので、
対応する発泡系が錠剤を攻撃することが可能となり、錠
剤を完全に崩壊させて顕著な流動化を生じることが可能
となる。

このようにして、以下のような決定的な利点を得るこ
とができる。

・本発明の反応錠剤の重量は、従来の発泡錠と比べて劇
的に低減することができるので、たとえば、崩壊発泡系
を適切に選択することによって、錠剤を水なしで直接服
用することも可能である。

・服用に必要な水の量も同様に、従来の発泡錠と比べて
大幅に、たとえば従来量の150-150mlから20-50mlへと低
減することができる。

・従来の発泡錠では、崩壊過程が特定の芳香剤、添加物
質あるいは香料によって抑制されることがあったが、本
発明の反応錠剤では、香料、糖状の甘味料などを崩壊／
発泡過程を抑制することなく含有させることが可能で、
これは、有機酸を添加し、適当に低いpHを選択すること
によって実質的により良い芳香化が可能であるというこ
ととはまったく別のことである。

この種の錠剤を処方するにあたっては、添加物質の量
を驚くほど少なくすることが可能である。

発明の詳細な説明以下にいくつかの再現が容易な実施例（実施例１−
９）を記載して、本発明の系を説明する。各実施例で
は、記載した量（mg）の各成分を混合し、混合物を成形
して錠剤を打錠する。省略は、以下の意味を有する。

PVPP: 架橋高分子量ポリビニルポリピロリドンラクト：タブレットトース、すなわち、粒径が0.05
−0.2mmの直接圧縮可能なラクトース TA: 酒石酸（粗粉末： 0.3-0.8mm） CAFG: クエン酸、微粉（0.1-0.5mm）米デンプン＜0.1mm 本発明の系ではいずれも、崩壊剤によって引きおこさ
れた最初の崩壊が、瞬時に崩壊生成物の瞬間的な発泡に
変わり、その結果、さもなければ残存してしまう芯が崩
壊するのが極めて容易に観察される。

ラクトースのかわりにマンニトールの顆粒を使用して
も同様に容易に実施できる。その場合でも、ほぼ同一の
値が得られる。

たとえば、200mgのパラセタモールを含有する錠剤
を、単に100mgのPVPP、50mgの酒石酸結晶粗末、および5
0mgの重炭酸ナトリウム粗末（0.1-0.2mm）を200mgのパ
ラセタモールに加えることによって、400mgの錠剤とし
て処方することもできる。重炭酸ナトリウムのかわりに
炭酸ナトリウムを使用した場合でも、極めて迅速に溶解
する錠剤が得られ、この種の系には、炭酸ナトリウムが
安定で非吸湿性であるので、保存性が高いという利点も
ある。

崩壊剤として、PVPPのかわりにデンプン、特に米デン
プンを使用するのも、作用遅延発泡剤との組み合わせ
で、多くの事例で有利である。特に、特許第....号（同
日の特許出願である「変性デンプンおよびその製造方
法」）の変性デンプンは、同特許出願に記載された理由
によって、有利に使用することができる。同出願の記載
を、本出願に参考文献として組み込むものである。

PVPPは非水溶性で、粒粒が比較的大きいことから懸濁
しにくいので、崩壊剤の混合物を使用するのが有利なこ
ともあり、その場合の特に有利な比は、たとえば、１重
量部のPVPP対0.5重量部のデンプンである。

水分含量の低い米デンプンが特に有利であったが、他
のデンプン、たとえばトウモロコシデンプンも使用する
ことができる。デンプンと、他の崩壊剤、たとえばPVPP
あるいはマイクロセルロースとの組み合わせを用いて
も、錠剤に水がすばやく浸透するので所望の崩壊時間が
得られ、その結果、発泡反応の開始前に崩壊が迅速に生
じる。

多少粗い結晶状の酒石酸を、安定で極めてゆっくりと
反応する炭酸ナトリウムとともに使用するのが特に適当
であるが、他のゆっくりと反応する酸も成功裡に使用す
ることができる。たとえば、極めて細かい結晶状のフマ
ル酸は、極めてゆっくりと溶解し、反応も遅いので、通
常極めて適当である。フマル酸を用いると、活性成分の
水への溶解度が多少高いので、崩壊がさほど迅速でない
系を製造することができる。一般には以下の規則、すな
わち活性物質の水への溶解度が高いほど、発泡がゆっく
り進行する必要がある、という規則があてあまる。

この系を用いると、個々の活性物質について、特定の
最適pHを得ることもできる。

また、所望の最終pHを得るのに、酸とアルカリの間の
極めて小さいシフトのみが必要で、通常の重い発泡錠の
強い緩衝効果がここでも重要な役割を果たしている。

全く予期せざることに、崩壊剤対発泡性混合物の比、
そして崩壊剤と発泡性混合物の合計対それらを添加する
錠剤の重量の比は、比較的小さくすることができるとい
うだけでなく、小さくする必要がある。たとえば、崩壊
剤の量あるいは発泡性混合物の量を増大した場合には、
予測されるように系全体が速くはならず、著しく遅くな
る。このことは、薬剤投与の面から見ると極めて重要な
ことである。これまで、発泡錠については、ナトリウム
および／またはカリウムが比較的高含量とならざるをえ
なかった。しかし、健康上の理由からは、これらは双方
とも大量に服用するのが好ましいとはいいがたいもので
ある。また、カリウムは石鹸臭を有する。しかし、本発
明を用いると、これらの物質の一錠あたりの必要量をこ
れまでより劇的に低減することが可能となる。

この系は、活性成分の安定性に関しても重要な利点を
有する。使用する物質の構造が粗く、溶解度が低いの
で、活性成分との機械的接触が少なく、さらに、物質の
反応性が故意に低減されており、活性物質の、アルカリ
性あるいは酸性成分による悪影響に対する安定性が極め
て大きく改善されている。特に、水分および水蒸気に対
する安定性は、ともに用いる崩壊剤、たとえばデンプン
によって大気中の湿度に対する感受性が低減するので、
通常の発泡錠と比べて有意に改善されている。

錠剤の成分は、活性成分であれ、賦形剤であれ、反応
物質であれ、その溶解度が高いほど（他の条件が同一で
あれば）、溶液に溶けて、崩壊剤の作用を抑制するのも
速い。たとえば、アセチルシステイン、ビタミンＣ、あ
るいはカフェインは、錠剤内部への水の輸送に対して悪
影響を及ぼさないことがわかっている。一方、種々の
糖、ならびに甘味料であるステビオサイドは溶解度が高
すぎ、錠剤の崩壊を遅延させてしまう。したがって、こ
の種の物質に関しては、適当なコーティングを施しても
っとゆっくり溶けるようにしたり、あるいはもっとゆっ
くりと溶ける、特に大型の結晶形状あるいは化合物を選
択したりする必要がある。発泡系の酸性成分、あるいは
炭酸塩と反応して気体を発生する反応物質として適当な
のは、以下に溶解度の降べき順に示す食用に適した有機
酸、すなわち、クエン酸一水和物−クエン酸無水物−Ｌ
−酒石酸−リンゴ酸−アジピン酸−フマル酸である。酸
性のクエン酸の塩、たとえばクエン酸一ナトリウムも、
発泡性成分として使用することができる。

しかし、この序列では、成分の種類が互いに重複して
いる。たとえば、クエン酸一水和物は、クエン酸無水物
より溶解度が高く溶解も速いのであるが、実際には、ク
エン酸無水物より溶解が遅い。これは、クエン酸一水和
物がエネルギーを吸収してはじめて溶液に溶解する（吸
熱反応）のに対し、クエン酸無水物は、溶液に溶解する
前に水和物を形成する必要があり、その際にエネルギー
が放出され（発熱反応）、この局所的な熱の発生によっ
て溶解過程が加速されるからである。

上記の序列によれば、安定性の低い酒石酸の方が、溶
解度の高いクエン酸より本発明の目的を達成するうえで
適当であるものの、粒径によっては状況が逆転し、すな
わち、粗い結晶のクエン酸の方が、微粉末の酒石酸より
ゆっくりと溶解する。

発泡性混合物が炭酸塩を含有する場合についても状況
は同様である。適当な化合物は、溶解度の降べき順に以
下の通り、すなわち、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム（無水物）、
重炭酸ナトリウムである。最初の２種は、本発明で好適
に使用するには溶解速度があまりに速すぎる（さらに、
炭酸ナトリウムとは対照的に、炭酸カリウムは結晶水を
包含する必要がない）。

また別の規準として、発泡性成分同士の反応の速度が
挙げられる。すなわち、反応が遅いほど、崩壊剤が初期
に良い効果を示すことができる。２種の反応物質の反応
速度は、一方でそれらの物質の溶解度に、そして他方で
その特定のpkに左右される。クエン酸自体はpkが３以下
であるのに対し、クエン酸一ナトリウムはpkが４以上で
あり、その結果クエン酸よりゆっくりと炭酸塩と反応す
る。したがって、本発明の発泡性混合物の酸性成分とし
ては、クエン酸一ナトリウムの方が、クエン酸より適当
である。

次の工程ではクエン酸二ナトリウムが生成する。しか
し、この工程もまた、この化合物がゆっくりと反応しす
ぎて、発泡効果の開始が錠剤の崩壊に対して遅すぎた
り、また反応物質が初期にのみ溶液に溶解し、反応物質
が反応を開始し、その結果発泡して溶液あるいは懸濁液
を混合する前に、さらなる崩壊剤粒子が膨潤するのを抑
制した場合には、錠剤がゆっくり崩壊しすぎたりすると
いう事実に左右される。

個々の粒子を、溶解速度の遅いコーティング材料の溶
液、たとえば、アルコール系溶液で濡らしてから乾かす
ことによって、一種以上の反応物質の溶解速度および／
または反応速度をさらに遅くすることもできる。この目
的には、たとえば、ポリエチレングリコール、あるいは
比較的長鎖の非枝分かれポリビニルピロリドン（PVP）
が適当である。この処理を行うと、錠剤の保存性も向上
する。

しかし原則的には、崩壊剤自体が混合物中で、反応物
質同士を隔てて、反応物質が相互に反応するのを遅ら
せ、（できるだけスポンジのように）錠剤全体に水が吸
収されてはじめて、反応物質が相互に反応するようにす
る崩壊剤として作用する。このようにすると、気体の発
生が錠剤全体で同時に開始する。本発明の反応錠剤は、
通常の発泡錠のように、表面から内部に向かってゆっく
りと崩壊するわけではないのである。

種々の酸性反応物質、ならびに種々の二酸化炭素を発
生する物質を使用した、本発明の錠剤のいくつかの実施
例を以下に記載する。まず、5mgのサッカリンと5mgの香
料を、それぞれ50mgの２種の発泡性成分（75％の粒径が
0.1-0.25mmのNaHCO₃と酒石酸粗末）に加えた。つぎに、
100mgの崩壊剤と200mgのイブプロフェン（＜0.6mm）を
この「基本成分」に加え、この混合物を成形して、錠剤
（直径12mm、硬度約６）を打錠した。

重要な規準としては、崩壊剤対発泡性混合物の比が挙
げられる。この比が約1:4以下であると、溶解（崩壊）
時間、たとえばイブプロフェンの溶解（崩壊）時間が原
則として１分以上となり、有用性が失われる。この比が
4:1以上であると、錠剤は迅速に崩壊するものの、発泡
効果が小さくなってしまい、活性物質の溶液への迅速な
溶解、分配、あるいは懸濁が生じなくなってしまう。

実施例10-14 錠剤の重量を一定、あるいは増加させて、錠剤あたり
の、崩壊剤対反応物質の比、ならびに崩壊剤と反応物質
の合計対活性物質の比を各種のものとした。（各錠剤
は、200mgのイブプロフェン（＜0.6mm）、崩壊剤として
PVPP、反応物質として1:1の無水Na₂CO₃／酒石酸を含有
する）。

崩壊剤対反応物質の比としては、0.5（実施例13）か
ら１（実施例11および12a）、そして２（実施例12）ま
でが適当である。実施例12aと実施例11とでは、実施例1
1では活性物質に対して崩壊剤と反応物質の量が多すぎ
るので、実施例12aの方が良い。活性物質200mgに対して
400mgの反応物質を用いても（実施例14）、240mgの場合
（実施例10）より発泡効果が少ししか改善されておら
ず、この効果は、崩壊剤対反応物質の比が1:4となると
打ち消され、有用性がほぼ失われてしまう。

実施例15-17 崩壊剤を各種のものとした。（各錠剤は、200mgのイ
ブプロフェン（＜0.6mm）、発泡系として100mgの1:1のN
aHCO₃（0.1-0.25mm）／酒石酸（＞0.3mm）、ならびに崩
壊剤としてPVPPを含有する）。

米デンプンの方がPVPPより膨潤が多少遅い、微晶質セ
ルロース（アビセルＲ＝Avicel R）の膨潤は明らかに遅
すぎる。

実施例18-20 塩基性発泡成分を各種のものとした。（各錠剤は、20
0mgのイブプロフェン（＜0.6mm）、および100mgのPVPP
を含有する）。

炭酸カリウムは明らかに、速く溶解しすぎる。

実施例21-26 酸性発泡成分を各種のものとした。（各錠剤は、100m
gのPVPP、50mgのNaHCO₃（0.1-0.25mm）、200mgのイブプ
ロフェンを含有する）（１錠あたり、100mgの米デンプン、300mgのラクトを
含有）実施例24-26で米デンプンのかわりにPVPPを使用する
と、崩壊時間が低減する。米デンプンとPVPPとのちがい
は、米デンプンは水に極めて容易に懸濁するのに対し、
非水溶性PVPPでは、容器の底に不溶残留物が残ることで
ある。

また別の規準として、活性物質および任意の他の添加
物質の、溶解度ならびに形状および粒径が挙げられる。
不溶性あるいは難溶性の活性物質（たとえば、プロフェ
ン、抗生物質、パラセタモール）は、溶液に溶解するこ
とによって、錠剤の本発明で所望される反応順序に悪影
響を及ぼすことはないが、特に微粉末である場合には
（この種の活性成分は往々にしてこうした形状で使用さ
れる）、他の成分を被覆してしまい、被被覆成分の溶解
および／または反応を（場合によっては、甚だしく）抑
制してしまいかねない。このような場合、こうした溶解
および／または反応の抑制を、調剤時に適当な手段を講
じて防止しておく必要があるが、こうした手段は、溶解
がもっと容易および／または迅速な活性物質（例えばア
セチルサリチル酸、ビタミンＣ、カフェイン）に対して
は、絶対的にマイナスの効果を有するようなものであ
る。

以上の説明から、本発明の系を無限に改変しうること
がわかるはずである。そこで、極めて多岐にわたる活性
成分を含有する、限定された数の実施例を、その結果と
ともに表にまとめて示しておく。

以下の実施例では、100mgのPVPP、50mgの無水Na₂C
O₃、50mgの酒石酸粗末、サッカリンおよび香料を、200m
gの活性成分と混合し、混合物を成形して錠剤を打錠し
た。

実施例27-32 活性成分を各種のものとした。

先にも述べたように、発泡性混合物の成分の粒径も重
要であり、効果を有する。他の条件を同一とすると、粒
径が0.8mm以上の酒石酸結晶のみを含有する錠剤は20秒
で溶解するのに対し、粒径を0.2mm以下とした場合に
は、溶解に１分以上を要するようになって、溶解の挙動
が不適当となる。この理由としては、まず、微小酒石酸
結晶は溶解速度が速く、生成した酒石酸溶液が崩壊剤の
孔隙を閉塞してしまい、そのために崩壊剤が膨潤しにく
くなることが挙げられ、また、粒子が細かければその分
だけ錠剤が高度に圧縮されることになり、膨潤効果なら
びに発泡効果の双方を達成するうえで必須の水が浸透し
にくくなる（すなわち、浸透速度が低下する）ことが挙
げられる。

実施例33-37 粒径の効果を調べた。（１錠あたり、200mgのイブプ
ロフェン、100mgのPVPP、50mgのNa₂CO₃、および50mgの
酒石酸を含有）崩壊剤ならびに酸およびCO₂発生成分の種類および量
を選択することにより、各活性成分について、比較的短
時間で、かつ限定された数の実験を行うことによって、
最適の結果を得ることができる。

また、錠剤の崩壊時間を１分以内とするためには、溶
解しやすい酸および他の成分は粗い形状で存在させる必
要があるのに対し、難溶性の酸はもっと微細な構造とす
ることができる。従って、溶解し易い活性物質を使用す
る場合であっても、粒径の小さい難溶性の酸を使用する
のが、内容物の均一性を高めるうえで好ましく、たとえ
ば、粒径の大きな酒石酸を用いると、活性物質を均一に
配分するのが困難となることがある。

実施例38 下記の表に、各種の活性物質を、それぞれ各種の崩壊
剤／反応物質の組み合わせと混合した各事例について、
その錠剤の溶解時間（秒）を示す。

PVPPは、架橋ポリビニルピロリドンを表わす。

TAは、酒石酸粗末（0.3-0.5mm）を表わす。

アビセル（Avicel）は、マイクロセルロースを表わ
す。

NBCは、重炭酸ナトリウム粗末（75％、0.1-0.25mm）
を表わす。

概観および比較が容易となるように、上述の実施例の
いくつかも表中にともに示してある。

上記の実施例から、各種成分の関係ならびに組成を変
化させるだけで、溶解時間を活性物質に応じて、15から
90秒の範囲とすることができることが明らかである。

したがって、本発明では、錠剤を水なしで服用して、
飲みこまれて胃に入ってはじめて錠剤が発泡せずに崩壊
するように、発泡錠を崩壊させる時間を設定することも
極めて容易である。したがって、この種の錠剤は、直接
飲みこんで服用することも、また、ごく少量の水で発泡
させながら崩壊させて服用することもできる。このよう
に、患者自身が自らの好みの投与方法を選択することが
できる。発泡効果によって錠剤の成分が確実に分配され
るので局所的に濃厚となることがなく、また一方、錠剤
をコップの水に入れてから服用する場合には、錠剤の成
分が服用以前に分配されるので、双方の投与方法とも有
利である。

実施例39 本発明によれば、泡の形成および分散のために、これ
まで発泡剤に含有させるのが困難であった活性物質のβ
−カロテンを含有する反応錠剤も製造することができ
る。

β−カロテン（10％水分散性、0.1mm） 150mg 米デンプン（60部の酒石酸とともに充填） 150mg 顆粒マンニトール（粒径0.2mm） 275mg 結晶酒石酸 200mg 無水炭酸ナトリウム 150mg サッカリン 5mg 乾燥香料 20mg 1000mg これらを圧縮して打錠したところ、硬度が7kpで、溶
解、すなわち分散時間が60秒の錠剤が得られた。

実施例40 プロプラノロール 40mg 米デンプン 30mg PVPP 93mg タブレットトース 220mg 炭酸ナトリウム 108mg フマル酸 93mg 酒石酸（0.3-0.5mm） 130mg 香料 20mg サッカリン 7mg 746mg これらを圧縮して打錠したところ、50mlの水に約40秒
で溶解する錠剤が得られた。

実施例41 イブプロフェン（＜0.3mm） 200mg エーロジル（Aerosil） 2mg 米デンプン 200mg PVPP 50mg タブレットトース 318mg 重炭酸カリウム 200mg 結晶酒石酸 280mg サッカリン 20mg レモン香料 40mg 1310mg これらを圧縮して打錠したところ、50mlの水に約60秒
で溶解する錠剤が得られた。

実施例42 アモキシシリン三水和物 250mg PVPP 100mg MpS 04/DA 50mg 重炭酸カリウム 50mg アジピン酸 70mg サッカリンNa 10mg オレンジ香料 20mg 550mg これらを圧縮して打錠したところ、50mlの水に50-60
秒で溶解する錠剤が得られた。

実施例43 アセチルシステイン 200mg 米デンプン 50mg タブレットトース（粒径約0.2mm） 20mg 炭酸カルシウム粉末 110mg フマル酸（＜0.05mm） 50mg サッカリンNa 10mg 「カシス」香料 60mg 顆粒マンニトールRo（0.1-0.2mm） 200mg 700mg これらを圧縮して打錠したところ、錠剤の硬度に応じ
て50mlの水に60-70秒で溶解する錠剤が得られた。

本発明の別の実施態様では、本発明の技術（担体コー
ティング）によって、崩壊剤を２種の反応物質のうちの
一方に固定する。この目的には、担体、たとえば酸の結
晶をまず溶液で湿潤させ、湿潤状態で崩壊剤を塗布し、
つぎに減圧下で乾燥を行う。この際乾燥は、コーティン
グが乾燥に必要な移動の間に剥離してしまうことのない
ように、特に穏やかな条件下で行う。

原則的には２種の反応物質のそれぞれを崩壊剤でコー
ティングすることも可能であるが、粒子の構造ならびに
乾燥の容易さの双方の観点から、酸成分をコーティング
するのが有利であることがわかった。酸成分を湿潤させ
たり崩壊剤を結合したりするのには、中性の物質、たと
えばデンプンシロップあるいはポリビニルピロリドンの
アルコール溶液あるいはアルコール性水溶液、ならびに
酒石酸のアルコール溶液あるいはアルコール性水溶液
（この後者の場合には、酒石酸は酸成分である）の双方
を使用することができる。この場合、その後コーティン
グする崩壊剤、すなわち、たとえばデンプンが酒石酸を
吸収することはいうまでもない。この種の担体をコーテ
ィングした酒石酸をつぎに重炭酸塩と混合した場合に
は、ただちに発泡が生じてしまい、錠剤がまず崩壊して
から発泡するという通常の効果は得られない。とはい
え、初期の発泡は極めて弱く、実質的な崩壊は発泡の間
に生じ、すなわち、発泡と崩壊が同時に進行する。他
方、崩壊剤を酸に結合するのに、中性物質、たとえばグ
ルコースシロップを使用した場合には、まず錠剤が崩壊
し、発泡はコーティングした酒石酸が露出した後に生じ
るという、また別の現象が観察される。

本発明の系では、（活性物質によっては）、酸性反応
物質として、このようにしてコーティングしたクエン酸
を使用することさえ可能である。これは、コーティン
グ、たとえばデンプンのコーティングによってアルカリ
性反応物質との反応性が低減し、遅延反応の原則が保た
れるからである。

実施例44 以下に説明する各組成物では、基本成分（担体）をか
きまぜながらドラム中で60℃に加熱し、その後結合剤溶
液を加えて、基本成分の表面に均一に分布させる。つぎ
に崩壊剤を加え、この顆粒上に均一に分布させる。つぎ
にこのものを減圧下で70℃にて重量が一定となるまで乾
燥し、篩上に排出し、所望の残りの成分と混合し、圧縮
して錠剤を打錠する。

a.基本成分クエン酸、微粉 78％結合剤 PVP K30の3.5％のアルコールの溶液２％崩壊剤米デンプン 20％ 100％ b.基本成分クエン酸、微粉 90％結合剤 PVP K30の４％のアルコールの溶液１％崩壊剤 PVPP（ポリプラスドンXL）９％ 100％ c.基本成分酒石酸、微粉 73％結合剤酒石酸の50％の水／アルコール（1:1）の
溶液２％崩壊剤米デンプン 25％ 100％ d.基本成分酒石酸、微粉 73％結合剤酒石酸の50％の水／アルコール（1:1）の
溶液２％崩壊剤 PVPP（ポリプラスドンXL） 25％ 100％ e.基本成分酒石酸、微粉 77％結合剤デンプンシロップの1.5％の水の溶液３％崩壊剤米デンプン 20％ 100％ f.基本成分酒石酸、微粉 77％結合剤デンプンシロップの1.5％の水の溶液３％崩壊剤 PVPP（ポリプラスドンXL） 20％ 100％ g.基本成分酒石酸、微粉 90％結合剤 PVP K30の４％のアルコールの溶液１％崩壊剤 PVPP ９％ 100％ h.基本成分炭酸ナトリウム 77％結合剤 PVP K30の7.5％のアルコールの溶液３％崩壊剤米デンプン 29％ 100％本発明の目的には、吸収して体積が大幅に増える不溶
性の崩壊剤、特にデンプンおよび架橋ポリビニルピロリ
ドンを使用すると、最良の効果が得られる。アビセル
（Avicel）（マイクロセルロース）は吸水し、錠剤形成
用助剤として作用するが、体積はたとえ増大してもごく
僅かである。カルボキシメチルセルロースは可溶性の崩
壊剤で、本発明の効果を促進せず、むしろ妨害してしま
う。

実施例45 アセチルシステイン 200mg 炭酸ナトリウム 120mg PVP/PVPPでコーティングした酒石酸（実施例44のもの）
144mg 乾燥米デンプン 63mg タブレットトース（ラクトース） 200mg サッカリンNa 10mg 「カシス」香料 60mg 797mg これらを圧縮して打錠したところ、50mlの水に48-50
秒で溶解する錠剤が得られた。

崩壊剤対反応物質の比は、主に、活性物質自体が本発
明の現象に関わっている場合に低減することができる。
すなわち、特に、疎水性かつ非水溶性で、発泡錠の過度
に迅速な反応を抑制するイブプロフェンの場合などがそ
うである。崩壊剤の含量はなるべく少なくするのが望ま
しく、これはまず、崩壊剤が溶液の濁りを生じ、そして
特に、PVPPの場合には水に全く溶けないので、比較的多
量の望ましくない残留物が生成してしまうからである。

したがって、使用する物質の粒径は、活性成分の性質
に関連しているので、広範に変化させることができる。
たとえば、活性成分が非水溶性である場合には、粒径は
相当小さくてもかまわない。活性成分が可溶性の場合に
は、反応物質の粒径をもっと大きなものとすればよい。

もちろん、最良の結果が得られるのは、本発明の反応
錠剤を滑沢剤なしで特殊な機械で圧縮した場合である。
しかし驚くべきことに、溶解時間こそ僅かに増加するも
のの、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムある
いはポリエチレングリコールを使用することも可能であ
る。本発明の錠剤は、滑沢剤を添加すると溶解時間が一
般に劇的に延びてしまう標準的な発泡錠の場合と比べる
と、滑沢剤の添加の影響が少ない。

たとえば、５％以下、場合によっては10％以下ものポ
リエチレングリコールを、崩壊および発泡時間の大幅な
悪化を生じることなく錠剤に含有させることが可能であ
る。その結果、圧縮に特殊な機械を使用しなくともすむ
ようになり、加工を非状態調整室内で行うことさえ可能
となる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】・少なくとも一種の製剤活性物質と、・好ましくは50％以上が0.2-0.5mmの範囲の粒径を有す
るＬ−酒石酸、好ましくは50％以上が0.1mm以下の粒径
を有するフマル酸、好ましくは50％以上が0.3mm以上の
粒径を有するクエン酸、好ましくは50％以上が0.05-0.2
mmの粒径を有するクエン酸一ナトリウムおよび／または
アジピン酸よりなる群から選ばれる、発泡に有効な量の
少なくとも一種の水溶性で食用に適した有機酸と、・水との接触時に、上記酸と反応して気体を発生する少
なくとも一種の成分と、・気体発生作用の開始前に、水を吸収して錠剤内部まで
搬送する、崩壊に有効な量の少なくとも一種の非水溶性
で水膨潤性の崩壊剤との、相互の混合物を含有し、上記酸と上記気体発生成分の双方を以下で「反応物質」
と称するとき、崩壊剤対反応物質の重量比が0.1:1から
4:1、好ましくは0.3:1から1:1である、経口投与可能な、製剤活性物質の水性懸濁液あるいは水
溶液を製造するための非コーティング圧縮反応錠剤。
【請求項２】少なくとも一種の反応物質の、他のいずれ
かの反応物質との反応および／または水への溶解が、い
ずれの崩壊剤の水の吸収よりもゆっくりと進行する請求
の範囲第１項記載の錠剤。
【請求項３】崩壊剤と反応物質の合計量が、錠剤の25-7
5重量％、好ましくは33-60％を構成する請求の範囲第１
あるいは２項記載の錠剤。
【請求項４】気体発生成分が、アルカリ金属およびアル
カリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩よりなる群から選
ばれ、上記反応物質の50％以上が、0.05mm以上、好まし
くは0.1mm以上の粒径を有する、以上の請求の範囲第１
項乃至第３項のいずれかの項に記載の錠剤。
【請求項５】少なくとも一種の反応物質の粒子が、ゆっ
くりと溶解する生理学的に許容しうる物質、好ましくは
長鎖ポリビニルピロリドンおよび／またはポリエチレン
グリコールでコーティングされた、以上の請求の範囲第
１項乃至第４項のいずれかの項に記載の錠剤。
【請求項６】上記崩壊剤が、上記反応物質の少なくとも
一種の粒子の表面に結合層を介して固定されている、以
上の請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項に記載
の錠剤。
【請求項７】上記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン
およびデンプンよりなる群から選ばれ、好ましくはその
双方が1:0.25から1:3.0の比で存在する、以上の請求の
範囲第１項乃至第６項のいずれかの項に記載の錠剤。