ES2221140T3 - Procedimiento para formar composiciones farmaceuticas en pildoras o granulos esfericos de accion controlada y sostenida que contienen bromazepam como agente activo y composiciones farmaceuticas obtenidas por dicho procedimiento. - Google Patents
Procedimiento para formar composiciones farmaceuticas en pildoras o granulos esfericos de accion controlada y sostenida que contienen bromazepam como agente activo y composiciones farmaceuticas obtenidas por dicho procedimiento.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA FORMAR COMPOSICIONES FARMACEUTICAS EN PILDORAS O GRANULOS PRACTICAMENTE ESFERICOS, CON ACCION CONTROLADA Y SOSTENIDA, QUE TIENEN, COMO AGENTE ACTIVO, LA 7 - BROMO - 1,3 - DIHIDRO - 5 (2 - PIRIDINIL) 2H - 1,4 - BENZODIACEPIN - 2 (1H) - ONA), Y A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS OBTENIDAS A TRAVES DE DICHO PROCEDIMIENTO, CONSISTIENDO EL CITADO PROCEDIMIENTO EN LAS ETAPAS SIGUIENTES: A) RECUBRIR NODULOS O NUCLEOS FORMADOS POR PARTICULAS DE AZUCAR CONSOLIDADAS CON ALMIDON, EN UNA OPERACION DE MEZCLA DE DICHOS NODULOS CON BROMAZEPAN MICRONIZADO Y UN POLIMERO DE ENLACE EN SOLUCION, PARA FORMAR UN REVESTIMIENTO BIODEGRADABLE SOBRE LOS CITADOS NODULOS, QUE RETIENE EL MATERIAL MICRONIZADO, FORMANDO EL GRUPO DE NODULOS RECUBIERTOS, EN UNA PRIMERA FORMULACION DE LIBERACION RAPIDA DEL BROMAZEPAN; B) FORMAR, EN AL MENOS UNA FRACCION SEPARADA DE LOS NODULOS DE LIBERACION PROCEDENTES DE LA ETAPA A) UN SEGUNDO REVESTIMIENTO, EN UNA OPERACION DE MEZCLA DEDICHA FRACCION CON UN POLIMERO EUTERICO PELICULOGENO EN SOLUCION, FORMANDO DICHA FRACCION DOTADA DE ESTE REVESTIMIENTO EUTERICO EN SOLUCION, UNA SEGUNDA FORMULACION DE LIBERACION RETARDADA; C) COMBINAR CANTIDADES SUFICIENTES DE FORMULACIONES DE BROMAZEPAN DE LIBERACION RAPIDA Y DE LIBERACION LENTA O RETARDADA, FORMADAS EN LAS ETAPAS A) Y B), PARA FORMAR COMPOSICIONES QUE CONTENGAN DOSIS PREESTABLECIDAS Y DE LIBERACION PROGRAMADA DE BROMAZEPAN.
Description
Procedimiento para formar composiciones
farmacéuticas en píldoras o gránulos esféricos de acción controlada
y sostenida que contienen bromazepam como agente activo y
composiciones farmacéuticas obtenidas por dicho procedimiento.
La presente invención se refiere a una
composición de gránulos o píldoras de forma esencialmente esférica
cuya acción es controlada y sostenida, siendo capaz de mantener
niveles terapéuticos clínicamente aceptables de
7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona(Bromazepam)
con una sola dosis diaria, suficiente para formar concentraciones
plasmáticas estables y niveles efectivos durante veinticuatro
horas.
Actualmente el compuesto mencionado
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona)
es utilizado en sus formas convencionales, rápida o inmediata, en
medicamentos para el tratamiento de trastornos emocionales cuya
sintomatología se expresa a través de estados de ansiedad, angustia,
obsesión, compulsiones, fobias e hipocondrías, debido a que ejerce
efectos positivos sobre las tensiones psíquicas, ansiedad,
nerviosismo y también posee propiedades miorrelajantes y sedantes.
También se propone un procedimiento para la preparación de dicha
composición.
Se conoce el Bromazepam o
7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona
desde 1962 a partir de la patente belga nº 619.101 (1962) y las
patentes estadounidenses nº 3.100.770 (1963), nº 3.182.065 y nº
3.182.067 (1964).
En estos documentos se describe el Bromazepam y
los compuestos análogos, así como también la preparación de los
mismos y su aplicación en el tratamiento de estados emocionales
alterados, por medio de presentaciones farmacéuticas en dosis de
acción normal o rápida de 1,5 mg., 3 mg. y 6 mg.
En el mercado mundial existe una gran variedad de
composiciones farmacéuticas de acción controlada o sostenida en
forma de gránulos o píldoras. Dentro de esta diversidad hay ciertos
productos adecuados para el tratamiento de trastornos emocionales
que son convenientes debido a que permiten la reducción del número
de dosis diarias con medicamentos de acción controlada y sostenida
que ofrecen una mayor seguridad y efectividad además de niveles
terapéuticos durante periodos más prolongados, tal como sucede, por
ejemplo, con el clorazepato dipotásico, el diazepan, etc., que se
administran en dosis de liberación controlada y sostenida.
En este aspecto, se ha observado que ahora es
posible preparar composiciones farmacéuticas de efectos controlados
y sostenidos de manera ventajosa, las cuales son particularmente
aptas para el tratamiento de estados psíquicos alterados,
relacionados o asociados con desórdenes o trastornos psíquicos, a
través de un tratamiento que consiste en la administración de
fórmulas que poseen distintos niveles de liberación in vivo
de Bromazepam - específicamente una liberación rápida y otra de
liberación lenta pero sostenida. Con esto se obtienen niveles
sostenidos, constantes y prolongados lo que en la práctica implica
una biodisponibilidad mejor y más constante de Bromazepam con un
menor número de dosis diarias.
De acuerdo con la presente invención se proponen
composiciones de acción controlada y sostenida en forma de píldoras
o gránulos de forma esencialmente esférica que contienen
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona)
(agente activo) y que se liberan de forma sostenida manteniendo
concentraciones plasmáticas estables.
Dichas composiciones contienen
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona)
incluyendo gránulos esféricos (de aquí en adelante se mencionarán
indistintamente) como nódulos o neutros (elaborados con azúcar y
almidón), que se obtienen de la siguiente forma:
- 1.-
- La incorporación de un agente activo micronizado en los nódulos o neutros a través de polímeros en solución, formando los gránulos de forma esencialmente esférica, generalmente denominados gránulos de acción rápida o gránulos de acción inmediata.
- 2.-
- Los polímeros se agregan a una fracción del producto obtenido en la etapa anterior, estos polímeros se adhieren y dan lugar a una solución que adopta la forma de esferas de acción controlada y sostenida del principio activo.
- 3.-
- La combinación, asociación o mezcla de las píldoras que surgen de la etapa 1 con los gránulos de acción controlada y sostenida de la etapa 2. Los nódulos tienen un tamaño de alrededor de 0,2 mm a 1,8 mm, preferentemente de 0,4 mm a 1,5 mm.
Las soluciones que se utilizan para obtener las
píldoras o los gránulos esencialmente esféricos (o redondos) de
acción o liberación rápida son, por ejemplo, acetona, alcohol
isopropílico, alcohol etílico, cloroformo, cloruro de metileno, agua
o una mezcla de los mismos, y, aunque la presente invención no
depende de polímeros de enlace específicos, se prefieren
polivinilpirrolidinas, polietilenglicoles, metilcelulosa, sacarosa,
gelatinas, almidón y sus mezclas.
Al llevar a la práctica la presente invención,
una vez que los gránulos de acción o liberación inmediata están
secos, se procesa una fracción de los mismos para formar un segundo
revestimiento polimérico sobre el primero, a efectos de lograr
gránulos o píldoras de acción o liberación lenta y acción controlada
y sostenida.
Los solventes utilizados en la preparación de
ambos revestimientos son, preferentemente, acetona, alcohol
isopropílico, alcohol etílico u otro alcohol, cloroformo, cloruro de
metileno, agua o una mezcla de los mismos.
Para formar el revestimiento mencionado los
polímeros pueden ser polímeros enteros tales como los polímeros y
copolímeros de ácido metacrílico (distintos tipos de Eudragit L,
Eudragit RL o Eudragit RS o una combinación de los mismos),
acetoftalato de celulosa, distintos tipos de ftalatos de
hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, celulosas
de etilo, goma laca, etc. Estos polímeros pueden combinarse entre
ellos en distintas proporciones.
Es posible incorporar dietiftalato,
polietilenglicol, trietilcitrato, triacetina, triglicericos de
ácidos grasos y otros plastificantes y antes del secado es
conveniente la incorporación de un lubricante, tal como el talco,
que además reduce la aglutinación o unión de las partículas.
Preferentemente, en la segunda etapa (formación
del revestimiento mencionado) se recomiendan las siguientes
proporciones:
- \bullet
- Agentes activos - Bromazepam - la proporción con relación a la cantidad total de excipientes será de 0,5 a 15% y la de los excipientes y polímeros de enlace con respecto al resto de los materiales será de 0,5 a 7%.
- \bullet
- De acuerdo con la invención, se prefiere que la concentración final del agente activo en las píldoras o gránulos sea de 0,5 a 14% y que el diámetro de los mismos sea del orden de los 0,5 mm a los 1,9 mm, preferentemente entre 0,7 mm y 1,8 mm.
- \bullet
- De acuerdo con la invención son preferibles las siguientes proporciones: cuando se utilizan celulosas de etilo, es aconsejable una concentración final de hasta el 50%.
- \bullet
- Los solventes utilizados en las etapas 1 y 2 pueden formularse dentro de una amplia gama de posibilidades que van desde las aplicaciones de solventes anhidros hasta la aplicación de agua exclusivamente.
- \bullet
- La proporción de las píldoras o gránulos de acción rápida o inmediata de la etapa 1 con respecto a la mezcla final va del cero al 50% ponderal.
- \bullet
- Las píldoras o gránulos que contienen (7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona), de acuerdo con la presente invención, pueden ser administrados en distintas dosis, en cápsulas de gelatina dura en concentraciones que, preferentemente, van de 1 mg a 18 mg.
Estas píldoras o gránulos se disuelven de una
manera controlada y sostenida. Esta acción puede ser verificada
"in vitro" con el equipo "Breakup type XXIII" USP
páginas 1791 Aparato II de tipo paleta a 502 rpm y cada vaso con 800
ml de jugo gástrico artificial tomando muestras cada hora de las
distintas reacciones.
La descripción de la desintegración de estos
gránulos
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona)
es la siguiente:
| 1ª hora | 20% - 50% |
| 4ª hora | 50% - 85% |
| 8ª hora | > 80% |
De acuerdo con esta invención se obtienen dosis
de
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiacepin-2(1H)-ona)
de acción sostenida y controlada con niveles plasmáticos
estables.
En los ejemplos ilustrativos que se indican a
continuación, se demuestra como se puede llevar a cabo la presente
invención.
| Neutros (nódulos de azúcar/almidón) | 190,0 g |
| Polivinilpirrolidinas | 2,8 g |
| Polietilenglicol | 3,0 g |
| Eudragit L | 2,0 g |
| Eudragit RL | 2,0 g |
| Celulosa de etilo | 3,0 g |
| Trietilcitrato | 1,0 g |
| Bromazepam | 6,0 g |
| Talco | 14,0 g |
1.- El agente activo es micronizado hasta un
tamaño inferior a los 40 micrones (10-6 metros).
2.- El material de apoyo se incorpora bajo la
forma de nódulos o partículas esféricas (denominados neutros) en un
recipiente poco profundo de acero inoxidable que gira a una
velocidad entre 7 y 35 rpm, y el agente activo se incorpora en forma
simultánea, rociándose una solución sobre dichas partículas que
además contiene: polivinilpirrolidinas, polietilenglicol en alcohol
isopropílico al 10% (sólidos/líquidos p/p).
Una vez finalizado el proceso se deja secar el
producto.
3.- Se separa un 30% ponderal del material
procesado y formado en la etapa 2, y la masa restante (70% ponderal)
permanece en el recipiente poco profundo y a una velocidad entre 7 y
35 rpm, se la rocía con una solución que contiene (Eudragit L,
Eudragit RL, trietilcitrato de celulosa de etilo) al 10% p/p
disuelta en 90% de un medio solvente de 60% de alcohol isopropílico,
30% de acetona y 10% de agua.
4.- El producto obtenido en la etapa 3 se seca y,
antes de ser tratado con talco (anti-aglutinante),
se mezcla con los gránulos que quedaron de la etapa 2.
| Neutros (nódulos de azúcar/almidón) | 205,0 g |
| Polivinilpirrolidinas | 5,0 g |
| Metilcelulosa | 1,0 g |
| Acetoftalato de celulosa | 1,0 g |
| Eudragit RS | 1,0 g |
| Etilcelulosa | 1,0 g |
| Dietilftalato | 0,8 g |
| Bromazepam | 6,0 g |
| Talco | 10,0 g |
1.- El agente activo se microniza hasta un tamaño
inferior a 40 micrones.
2.- Los nódulos esféricos (neutros) se incorporan
a un recipiente poco profundo de acero inoxidable que gira a una
velocidad entre 7 y 35 rpm. Se incorpora el agente activo en forma
simultánea por medio del rociado, sobre tales gránulos o neutros, de
una solución de dicho agente activo en un medio solvente que
incluye: polivinilpirrolidinas, metilcelulosa y acetoftalato de
celulosa disuelto en 8% p/p de sólido/líquido, en una mezcla de 90%
alcohol isopropílico y 10% de agua.
Una vez finalizado el proceso se deja secar el
producto.
3.- Se separa una masa equivalente al 33%
ponderal de los gránulos formados y recuperados de la etapa 2 y el
67% restante se deja en el recipiente poco profundo y, a una
velocidad entre 7 y 35 rpm, se rocía con una solución que contiene
(Eudragit RS, celulosa de etilo, dibutilftalato) total 8% p/p
disuelta en 92% de una mezcla de solvente de 55% de alcohol
isopropílico, 40% de acetona y 5% de agua.
4.- El producto obtenido en la etapa 3 se seca y,
previamente se lo trata con talco, y se mezcla con los gránulos
formados en la etapa 2.
| Neutros (azúcar/almidón) | 186,0 g |
| Polivinilpirrolidinas | 6,0 g |
| Eudragit L | 6,0 g |
| Etilcelulosa | 4,0 g |
| Bromazepam | 6,0 g |
| Talco | 12,0 g |
1.- El agente activo se microniza hasta un tamaño
inferior a 40 micrones.
2.- Los nódulos se incorporan a un recipiente
poco profundo de acero inoxidable que gira a una velocidad entre 7 y
35 rpm. Se incorpora el agente activo en forma simultánea rociando
el mismo sobre los gránulos o neutros en una solución solvente que
contiene: polivinilpirrolidinas, metilcelulosa y acetoftalato de
celulosa disueltos en una proporción de 8% sólido/líquido, en una
mezcla de 90% de alcohol isopropílico y 10% de agua.
Una vez finalizado el proceso se deja secar el
producto obtenido.
3.- Se separa una fracción que equivale al 30%
ponderal de los gránulos formados y recuperados en la etapa 2, y el
70% restante que permanece en el recipiente poco profundo y a una
velocidad entre 7 y 35 rpm, se rocía con una solución que contiene
(Eudragit L, celulosa de etilo) total 10% p/p disuelta en 90% de un
medio solvente que incluye 60% de alcohol isopropílico y 40% de
acetona.
4.- Se deja secar el producto obtenido de la
etapa 3, previamente tratado con talco
(anti-aglutinante) y se lo mezcla con los gránulos
que quedaron en la etapa 2.
| Neutros (azúcar/almidón) | 202,0 g |
| Polivinilpirrolidinas | 3,0 g |
| Polietilenglicol | 3,0 g |
| Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa | 3,0 g |
| Celulosa de etilo | 5,0 g |
| Triacetina | 0,5 g |
| Bromazepam | 6,0 g |
| Talco | 9,0 g |
1.- El agente activo se microniza hasta un tamaño
inferior a 40 micrones.
2.- Los nódulos se incorporan a un recipiente
poco profundode acero inoxidable que gira a una velocidad entre 7 y
35 rpm. El agente activo se incorpora y, en forma simultánea, se
agrega, por medio del rociado de una solución de
polivinilpirrolidinas, polietilenglicol 9% p/p en un medio solvente
que contiene 95% de alcohol isopropílico y 5% de agua.
Una vez finalizado el proceso se deja secar el
producto obtenido.
3.- Se separa una masa equivalente al 34% del
total de los gránulos revestidos formados en la etapa 2, y la masa
restante (66% del total que quedó en el recipiente poco profundo a
una velocidad entre 7 y 35 rpm), se rocía con una solución de
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa de etilo y
triacetina al 7% total p/p disueltos en una mezcla solvente /93% que
incluye 80% de isopropanol, 10% de acetona y el resto hasta cien de
agua.
4.- Se deja que el producto formado en la etapa 3
se seque previo tratamiento con talco como en los ejemplos
anteriores y después se mezcla con la masa de los gránulos que quedó
en la etapa 2.
| Neutros (azúcar/almidón) | 198,0 g |
| Polivinilpirrolidinas | 5,0 g |
| Metilcelulosa | 1,0 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 1,0 g |
(Continuación)
| Eudragit L | 6,0 g |
| Celulosa de etilo | 3,0 g |
| Polietilenglicol | 0,4 g |
| Bromazepam | 11,0 g |
| Talco | 11,0 g |
1.- El agente activo se microniza hasta un tamaño
inferior a 40 micrones.
2.- Los nódulos esféricos (o neutros) se
incorporan a un recipiente poco profundo de acero inoxidable que
gira a una velocidad entre 7 y 35 rpm. Y, simultáneamente se los
rocía con una solución del agente activo 8% ponderal con una
solución de PVP y metilcelulosa -8% ponderal en un medio solvente
que rocía una solución sobre las esferas denominadas neutros. Dicha
solución incluye isopropanol 90% y agua 10%.
3.- Del producto seco formado en la etapa
anterior, se separa una fracción equivalente al 35% ponderal (65%)
que se deja en el recipiente poco profundo y, a una velocidad entre
7 y 35 rpm, se rocía con una solución de 8% p/p de
hidroxipropilmetilcelulosas, Eudragit L, celulosa de etilo,
polietilenglicol 92% p/p de una mezcla solvente que incluye 90%
isopropanol y 5% agua.
4.- El producto formado y recuperado en la etapa
3 se seca, previo tratamiento con talco, como en los ejemplos
antedichos y luego se mezcla con el resto de la masa separada en la
etapa 2.
Con las muestras tomadas en estos ejemplos se
llevaron a cabo las pruebas de disolución de los gránulos de acuerdo
con el método de paletas USP XXIII con 800 ml de jugo gástrico
artificial en cada vaso a 50 r.p.m., con muestras que se tomaron en
forma periódica (columna 1). Los resultados se indican en la
siguiente tabla:
| Porcentaje de liberación | |||||
| Horas | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 | Ejemplo 4 | Ejemplo 5 |
| 1 | 31% | 35% | 30% | 37% | 35% |
| 4 | 72% | 74% | 68% | 72% | 71% |
| 8 | 91% | 94% | 90% | 96% | 95% |
Aunque en la presente invención se hace
referencia a los nódulos o núcleos formados por azúcar/almidón (esto
es decir, nódulos formados por una masa uniforme de partículas de
azúcar aglutinado con almidón) se debe tener en cuenta que otros
compuestos pueden ser utilizados para formular dicha materia de los
núcleos siempre que se cumpla con la condición de ser aceptables
desde el punto de vista farmacéutico: otros mono o polisacáridos,
gomas naturales y en el caso de pacientes
insulina-dependientes, lípidos o proteínas.
Por otro lado, las píldoras o gránulos para
formar las composiciones de la presente invención pueden ser
formulados con gránulos de liberación rápida y gránulos de
liberación sostenida, formados en forma secuencial o pueden ser
formulados con gránulos de ambos tipos preparados por separado,
almacenados y luego acumulados "in situ", tal sería el
caso en que se utilicen en forma independiente y de acuerdo con la
decisión clínica del caso.
De acuerdo con la descripción precedente y los
ejemplos que se citan, se presentaron cápsulas conteniendo 9 mg de
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona)
de acción controlada y sostenida, y se llevaron a cabo estudios
comparativos con cápsulas conteniendo 3 mg de
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona)
y con cápsulas conteniendo 1,5 mg de
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona).
Los estudios se llevaron a cabo con 10
voluntarios sanos y la administración fue por vía oral. Se realizó
una prueba con un tiempo de lavado de 2 semanas entre cada
formulación. Se analizaron las concentraciones plasmáticas y se
evaluó el estudio estadístico de los parámetros.
Los productos se definen de la siguiente
forma:
- LC 3mg:
- Cápsulas de acción inmediata o convencional que contienen 3 mg de (7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona)
- LP 9mg:
- Cápsulas con gránulos o píldoras de acción controlada y sostenida que contienen (7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona)
- LC 1,5mg:
- Cápsulas de acción inmediata o convencional que contienen 1,5 mg de (7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona)
La administración se define de la siguiente
manera:
| Formulación | Dosis | Cantidad |
| LC 3 mg | 3 mg | 1 |
| LP 9 mg | 9 mg | 1 |
| LC 1,5 mg | 1,5 mg | 6 (1 cada 90 min.) |
Las características asociadas con la formulación
LP 9 mg en comparación con las tomas de LC 3 mg y LC 1,5 mg, 6
tomas, 1 cada 90 minutos son las siguientes:
El producto LP 9 mg posee niveles plasmáticos
estables en forma de meseta entre la 2º y la 12º hora con un TMAX en
la 8º hora y con valores activos las 24 horas, y si lo comparamos
con el producto LC 1,5 mg, 6 tomas, 1 cada 90 min., el mismo posee
un Tmax, un Cmax y AUC con diferencias que no son significativas y
con una meseta similar entre la 6º y la 12º hora y con valores
similares a las 24 horas.
Con respecto a la formulación LC 3 mg el AUC es
aproximadamente el triple pero este producto posee un Tmax y un Cmax
en la primera hora y a partir de allí, se produce algún descenso y
niveles no muy significativos las 24 horas.
Por lo tanto el producto LP 9 mg se define como
de acción controlada y sostenida mostrando un desplazamiento del
Tmax y Cmax con respecto al LC 3 mg, pero un AUC triple. Al mismo
tiempo siendo similar al AUC, TMAX y Cmax del LC 1,5 mg, 6 tomas a
un ritmo de 1 cada 90' y concentraciones estables en los intervalos
siguientes.
La tabla 1 muestra los parámetros de LC 3 mg, LP
9 mg y LC 1,5 mg, 6 tomas, 1 cada 90 min., y las concentraciones en
tiempo promedio en 10 voluntarios.
| Formulación/ | Cmax (ng/ml) | Tmax (horas) | Auc 0-24 (ng.h/ml) |
| Parámetros | |||
| LC 3 mg | 38,1 | 1 | 320,8 |
| LP 9 mg | 48,0 | 8 | 961,3 |
| LC 1,5 mg | |||
| 6 tomas 1 cada 90' | 50,0 | 8 | 929,5 |
Considerando la descripción y explicación
detalladas sobre la naturaleza de la presente invención y la manera
de llevarla a cabo, que preceden, se reivindica lo que se expone a
continuación como de titularidad y propiedad exclusivas:
Claims (32)
1. Proceso para la formación de composiciones
farmacéuticas en gránulos o píldoras esencialmente esféricos de
acción controlada y sostenida que contienen como agente activo
7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona
(Bromazepam), que se caracteriza por comprender las
siguientes etapas:
a) un revestimiento de nódulos o núcleos formados
por partículas de azúcar fusionadas con almidón por medio de una
operación de mezclado de dichos nódulos con Bromazepam micronizado y
un polímero de enlace en solución, para formar así un revestimiento
biodegradable en dichos nódulos que retiene el material micronizado,
formando el conjunto de nódulos revestidos, una primera formulación
de Bromazepam de liberación rápida;
b) la formación en, por lo menos, una fracción
separada de los nódulos liberados provenientes de la etapa a) de un
segundo revestimiento mediante una operación de mezclado de dicha
fracción con un polímero entérico que forma una película, en
solución, formando tal fracción con el revestimiento entérico en
solución, una segunda formulación de liberación lenta;
c) la combinación de cantidades suficientes de
formulaciones de Bromazepam de liberación rápida y de liberación
lenta o sostenida formadas en las etapas a) y b), para formar
composiciones que contengan dosis predeterminadas y de liberación
programada de Bromazepam.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque el agente activo se microniza a un
tamaño inferior a los 40 \mum (micrones).
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque los nódulos o núcleos poseen un
diámetro de 0,2 a 1,8 mm, preferentemente de 0,4 a 1,5 mm.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque los polímeros de enlace que forman el
primer revestimiento se seleccionan entre polivinipirrolidinas
(PVP), polietilenglicoles, metilcelulosa, sacarosa, gelatina,
almidón y sus combinaciones.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque los polímeros que forman el segundo
revestimiento son polímeros de disolución entérica tales como
polímeros y copolímeros de ésteres de ácido metacrilico,
acetoftalato de celulosa, ftalato hidroxipropil metilcelulosa,
hidroxipropilmetil celulosa o goma laca y sus combinaciones.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque el porcentaje de nódulos de acción
rápida en combinación con los nódulos de acción controlada y
sostenida es de 0% a 50%.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque los solventes que se utilizan en las
etapas a) y b) se eligen entre acetona, alcohol isopropílico,
alcohol etílico, cloroformo, cloruro de metileno, agua o una
combinación de los mismos.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque la solución contiene plastificantes
tales como ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina,
trietilcitrato, triglicéridos de ácidos grasos solamente o una
combinación de los mismos.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que
se caracteriza porque la proporción del agente activo con
relación al resto de los excipientes es de 0,5% a 15%.
10. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
y 2 que se caracteriza porque la proporción de los polímeros
de enlace con respecto a los componentes restantes es de 0,5% a
7%.
11. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
y 2 que se caracteriza porque la proporción de celulosa de
etilo en la concentración final es de 0% a 50%.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1
que se caracteriza porque la concentración final del agente
activo en los nódulos es de 0,5% a 14%.
13. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
y 2 que se caracteriza porque el tamaño final de los nódulos
es de 0,6 mm a 2 mm, preferentemente de 0,8 mm a 1,7 mm.
14. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
y 2 que se caracteriza porque los preparados de la
administración de los nódulos de acción controlada y sostenida en
cápsulas de gelatina dura, en distintas concentraciones del agente
activo
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona),
se obtienen, preferentemente, entre 1 mg y 18 mg.
15. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1
que se caracteriza porque la disolución de los nódulos
"in vitro" de acuerdo con el aparato de disolución
"USP XXIII", tipo paleta, con 800 ml de jugo gástrico
artificial a 50 rpm y a 37ºC, tiene las siguientes
características:
1ª hora 20% - 50%
4ª hora 50% - 85%
8ª hora > 80%
16. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
y 2 que se caracteriza porque los nódulos de acción sostenida
y prolongada que se obtienen, mantienen las mismas concentraciones
plasmáticas Cmax y Tmax que las de la administración convencional en
una sola toma y, al mismo tiempo, concentraciones similares en las
mismas dosis de administración, en forma de acción convencional en
cantidades repetidas. Por ello las esferas muestran una acción
activa sostenida y controlada de
7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona.
17. Composiciones farmacéuticas en gránulos o
píldoras esencialmente esféricos, de liberación controlada y
sostenida de
7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona
como agente activo, que resultan del proceso de la reivindicación
1, que se caracterizan porque incluyen proporciones
predeterminadas de píldoras o gránulos esencialmente esféricos
de:
i) una formulación de liberación rápida que
incluye nódulos o núcleos formados por partículas de azúcar
fusionadas con almidón, revestidas con un revestimiento
biodegradable formado por un polímero de enlace que crea una
película y se fija en estos nódulos que incluyen el agente activo
micronizado;
ii) una segunda formulación de liberación lenta
que incluye dichos nódulos o núcleos revestidos, provistos de un
segundo revestimiento, formado por un polímero entérico que crea una
película y se fija en el mismo revestimiento. Se selecciona la
relación entre la primera y la segunda formulación en ambas
composiciones para dosis predeterminadas y de liberación programada
de Bromazepam.
18. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracteriza porque el agente activo
se microniza a un tamaño inferior a 40 \mum (micrones).
19. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque los nódulos o
núcleos poseen un diámetro que va de los 0,2 a los 1,8 mm,
preferentemente de los 0,4 a los 1,5 mm.
20. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque los polímeros de
enlace que forman el primer revestimiento se seleccionan entre
polivinilpirrolidonas (PVP), polietilenglicoles, metilcelulosa,
sacarosa, gelatina, almidón y una combinación de los mismos.
21. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque los polímeros
que forman el segundo revestimiento son polímeros de disolución
entérica tales como polímeros y copolímeros de ésteres de ácido
metacrílico, acetoftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o goma laca y
una combinación de los mismos.
22. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque el porcentaje de
nódulos de acción rápida en combinación con los nódulos de acción
controlada y sostenida es de 0% a 50%.
23. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque los solventes
que se utilizan en las etapas a) y b) se eligen entre acetona,
alcohol isopropílico, alcohol etílico, cloroformo, cloruro de
metileno, agua o una combinación de los mismos.
24. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque la solución
contiene plastificantes tales como dietilftalato, ftalato de
dibutilo, triacetina, trietilcitrato, triglicéridos de ácidos grasos
solamente o una combinación de los mismos.
25. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque la proporción
del agente activo con respecto al resto de los excipientes es de
0,5% a 15%.
26. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque la proporción de
los polímeros de enlace con respecto a los componentes restantes es
de 0,5% a 7%.
27. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque la proporción de
celulosa de etilo en la concentración final es de 0% a 50%.
28. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque la concentración
final del agente activo en los nódulos es de 0,5% a 14%.
29. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque el tamaño final
de los gránulos es de 0,6 mm a 2 mm, preferentemente de 0,8 mm a 1,7
mm.
30. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque incluyen
preparados para la administración de los nódulos de acción
controlada y sostenida en cápsulas de gelatina dura, en las
distintas concentraciones del agente activo
(7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona),
preferentemente entre 1 mg y 18 mg.
31. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque la disolución de
los nódulos "in vitro", de acuerdo con el aparato de
disolución "USP XXIII", tipo paletas, con 800 ml de jugo
gástrico artificial a 50 rpm y a 37ºC, tiene las siguientes
características:
1ª hora 20% - 50%
4ª hora 50% - 85%
8ª hora > 80%
32. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 17 que se caracterizan porque los nódulos de
acción sostenida y prolongada que se obtienen, mantienen las mismas
concentraciones plasmáticas Cmax y Tmax que las de la administración
convencional en una sola toma y, al mismo tiempo, concentraciones
similares en las mismas dosis de administración, en forma de acción
convencional en tomas repetidas. Por ello las esferas muestran una
acción activa sostenida y controlada de
7-bromo-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-bezodiacepin-2(1H)-ona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AR9704185 | 1997-09-12 | ||
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