JP3233638B2 - 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法 - Google Patents

凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法

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JP3233638B2 JP50415395A JP50415395A JP3233638B2 JP 3233638 B2 JP3233638 B2 JP 3233638B2 JP 50415395 A JP50415395 A JP 50415395A JP 50415395 A JP50415395 A JP 50415395A JP 3233638 B2 JP3233638 B2 JP 3233638B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）技術分野 本発明は、水と接触すると、ほぼ瞬時に溶ける治療用
錠剤（therapeutic tablet）を製造する改良された方法
に関する。この方法は、粒状治療剤（granular therape
utic agent）を含む水性懸濁液（aqueous suspension）
を調製し、その水性懸濁液をモールド（mold）内に置
き、水性懸濁液を凍結乾燥して、固形医薬錠剤（solid
pharmaceutic tablet）を製造することからなる従来の
凍結乾燥法（freeze−dry method）に改良を加えたもの
である。この発明の改良された方法は、粒状治療剤を均
一に分散された状態に保つため、特定剤（a particular
agent）を懸濁液を含む水性ゼラチン（gelatin）へ混
合する（incorporate）が、溶解速度、又は口の中で溶
ける際の触感（texture）及び「感触」（“feel"）を低
下させることがない。
（２）従来技術の説明 多くの医薬投与形状物（pharmacetical dosage form
s）は、固形、錠剤等の成形物（shaped article）、丸
剤（pills）、適度の圧力下でその形状を保つカプセル
の形状にて、経口投与される。一般には、これらの投薬
形状物は、薬を与える為、全体が飲み込まれるか、噛ま
れるか、舌下や頬側に維持されるようにデザインされて
いる。患者の中には、特に、小児科の患者及び老人科の
患者の中には、固形投薬形状物を飲み込んだり、噛んだ
りするのが困難なものもいる。これらの患者を補助する
為、治療用混合気（compounds）が、時々、液体又は懸
濁液（suspension）として提供される。しかしながら、
これらの投薬形状物は、しばしば、安定性の問題によ
り、配送や保管するのが困難である。他の患者は、薬を
飲まなければいけない時に、水が近くにないこともあ
り、患者の薬を飲むことに対する従順さも、おのずと減
少されることになる。また、他の患者は、薬を飲むこと
に抵抗し、後で吐き出す為、固形丸剤を隠そうとするか
もしれない。
従来技術は、口内の唾液に接触するとすぐに溶ける治
療用錠剤を製造する方法を開示している。これらの従来
技術による製造法の多くは、水性調剤物（aqueous drug
formulations）を凍結乾燥することを含む。米国特許
4,371,516は、薬剤を収容し、口内で急速に分解する成
形物を開示している。この成形物は、薬物が散在された
担体物質のオープン・マトリックスから構成される。成
形物は、薬物と溶解状態にある担体物質からなる混合物
（composition）から溶媒（solvent）を昇華（sublim
e）させることで調製され、溶液はモールド内で固形状
態になる。
この独特の投薬形状物は、10秒以内で患者の舌上で分
解する、薬を与えるための固形錠剤手段を提供する。こ
の高速錠剤分解率により、この投薬形状物は、薬剤を含
んだ従来の錠剤を飲み込むのが困難だったり、乗り込む
ことを拒否する患者に適したものになる。更に、この投
薬形状物は、飲み込む為に水の助けを必要としないの
で、非常に便利である。この投薬形状物の急速に分解す
る性質およびその使用に伴う利便性により、患者の薬を
飲むことに対する従順性及び疾患状態の処置に劇的な改
善がもたらされる。
米国特許4,305,502は、薬品（chemicals）を収容する
成形物を含むパッケージ、特に、薬を収容する投薬形状
物を開示する。唾液内で急速に分解する成形物は、フィ
ルム状物質のシートのくぼみ（depressions）に入れら
れ、フィルム状物質に付着しているカーバーリング・シ
ートによって封入される。成形物は、昇華工程により、
くぼみ内で形成される。
米国特許4,758,598は、固形成形物、特に、医薬投与
形状物を所定量の薬品（例えば、医薬的活性混合物（ph
armaceutically active compound））と担体物質溶液と
から構成される混合物をモールド内で凍結し、凍結され
た混合物から溶媒を昇華することにより調製法を開示し
ている。モールドの壁面は、昇華時間を最小にする角度
に向けられている。
米国特許4,754,597は、固形成形物、特に、急速に溶
ける投薬形状物の調製法を開示している。成形物は、薬
品の所定単位量を収用し、所定量の薬品を、担体溶液を
凍結乾燥することにより調製される固体昇華担体物へ加
えることを含む新規な工程によって作られる。
米国特許5,188,825は、バルク形成剤（bulk forming
agent）及び90ミクロン未満の粒子サイズを有するイオ
ン交換樹脂（ion exchange resin）を含む治療剤から調
製される凍結乾燥された投薬形状物を開示している。バ
ルク形成剤は、ゼラチン又はキサンタンガム（xanthan
gum）が該当し得る。バルク形成剤は、活性剤／イオン
交換樹脂コンビネーションの分散（dispersion）を維持
するため、溶液に加えられる。
米国特許5,206,025は、多孔性（porous）医薬形状物
及びその調製方法を開示している。多孔性医薬形状物
は、活性物質、結合剤（binders）、希釈剤（diluen
t）、添加剤（additives）を含む溶液を凍結乾燥するこ
とによって調製される。結合剤は、キタンタンガム及び
コロイド溶液を生ずる量のゼラチンを含む。
米国特許5,272,137は、微晶質（microcrystalline）
セルロース及びキサンタンガムを含む水性医薬懸濁液を
開示している。形成される溶液は、１〜約850ミクロン
の大きさの範囲にある粒子の懸濁液を形成することがで
きる。
これらの従来技術による凍結乾燥された投薬形状物
は、多くの点で、堅い丸剤カプセルをしのぐが、この従
来技術による投薬形状物は、ある面で制限される。例え
ば、従来技術のよる凍結乾燥された投薬形状物は、比較
的低い水中での溶解度（solubility）及び比較的大きい
粒子サイズを有する薬物に利用された場合、制限され
る。そのような状況では、薬物は、製造工程中、懸濁液
から非常に速く分離する傾向にあり、錠剤の底部に望ま
しくない沈殿装を形成することになる。懸濁液は、種々
の農化剤（thickening agent）の利用によって、増量
（extend）することができるが、これらの濃化剤は、口
内での錠剤の溶解特性を劣化させることになる。
発明の概要 本発明は、素早く溶解する治療用錠剤を製造するため
の改良された技術について指摘するものである。本発明
の目的は、均一に懸濁した粒状治療剤を含む液状懸濁物
を凍結乾燥することにより素早く溶解する治療剤を調製
する方法を提案することにある。
本発明は、凍結乾燥された薬剤を調製する手法を基本
的に教示している先行技術を更に改良したものである。
上記のように、かかる技術の基本的な知識は米国特許第
4,371,516号；第4,305,502号；第4,758,598号；及び第
4,754,597号に開示されており、それらのすべての知識
は参照されてこの書面において取り入れられているもの
とする。この製造方法は、溶解性粒状治療剤と担体剤を
含むゼラチンとを含有する予め調製された液状組成物を
使用している。その液状組成物は、トレイ又は型に形成
された複数のくぼみに入れられ、それらのくぼみは液状
組成物で満たされる。くぼみに満たされた液状組成物は
凍結され、その液状組成物の液体部分が昇華することに
より固形薬用錠剤が形成される。
本発明において、凍結の手順に先だって、その液状組
成物にキサンタンガムが加えられ、撹はんされる。キサ
ンタンガムは、ゼラチンと共に凝集剤としての役割を果
たし、製造過程において液状組成物が比較的大きな粒子
を懸濁させる機能を促進させる。とりわけ、キサンタン
ガムには、口内における錠剤の溶解性や感触を損なうこ
となく液状組成物の懸濁性を促進させる機能があること
が見いだされた。
好適な実施例においては、ファモチジンの薬用錠剤を
製造する方法を構成している。尚、ファモチジンはH2−
アンタゴニストとして機能する薬剤である。逆流症のよ
うに、上部胃腸管の酸関連の障害の調整には、ファモチ
ジンのような抗分泌性薬剤，制酸薬，もしくはH2−アン
タゴニストによる長期間の治療が必要である。これらの
従来の薬物はその構成が大きなものであり、しばしば呑
込むのが困難であり、水を必要とする場合もある。その
ような構成によりよく使用の際に困難を生ずる。このよ
うなことから患者はこのような薬物を受け入れないよう
になり、ひいては効果の上がらない治療となってしま
う。薬物の静脈注射もよく利用されているが、血流内に
溶液を直接流すことから明かな欠点を有している。加え
て、このような状況で医薬が導入される際には、専門家
としての医学的配慮が必要とされる。
素早く分解するような投与形状物を利用してファモチ
ジン又は他のH2−アンタゴニストが供給されるようにな
れば、そのような治療が必要な患者らにとっては驚くほ
ど有益となる。しかしながら、ファモチジンは、その薬
物粒子が比較的低溶解性でありかつ比較的大型粒子であ
るので、従来の素早く分散する投与形状物に簡単には取
り入れられない。これらの障害は、この書面で請求され
ている発明により克服される。
実施例の説明 本発明は分散が早い治療用錠剤組成物を製造する方法
の改良方法に関する。この治療用錠剤は担体剤、溶剤お
よび比較的水不溶性な治療用成分を含有している不活性
なゼラチンを含む液状の混合物または懸濁物から形成さ
れる。本発明は比較的低い溶解度と比較的大きい不溶性
の粒子サイズおよび重さを有する薬剤に関して特に有用
である。液状混合物はトイレのくぼみに充填され、その
後凍結され固形物とされる。固形状の混合物は、その後
昇華されることにより固形の医薬錠剤が製造される。本
発明の固形の医薬を製造する本願方法は、凍結と昇華に
先だって懸濁液中の比較的大きくかつ不溶性の粒状治療
剤を維持するため、懸濁剤を液状混合物に添加するとい
う従来のプロセスに関する改良法である。
懸濁剤それ自身は、一般に医薬上の投与形状物として
新しいものではない。しかしながら、凍結乾燥された医
薬という特別の状況において、懸濁剤は一般に錠剤の溶
解性を低下させることが知られている。例えば、懸濁剤
は溶解に関して口内で「ガム状」の感触を有するような
錠剤を与える。本願発明はこの問題を克服するものであ
る。
本発明の方法はキサンタンガムとゼラチンとの共同作
用によるという利点があり、液状混合物中の小量濃度の
キサンタンガムが凝集剤として働き、ゼラチンを架橋す
る。キサンタンガムは弱い架橋剤であり、それは静かな
状態では安定であり、攪拌されたときにはバラバラにな
るような溶剤を含有する一過性の架橋されたゼラチンを
形成する。一方、ゼラチンは粒状治療剤に結合し、コー
トされる。キサンタンガムとゼラチンとの共同作用によ
って、粒状治療剤が均一に分散された流動性の懸濁液が
形成される。キサンタンガムの濃度が最小レベルより低
下すると、キサンタンガムはゼラチンと十分に架橋され
ず粒状治療剤の一部が懸濁液から沈降してくる。キサン
タンガムの濃度が最大レベルを越えると、粘度安定性
（溶液を粘性にすることにより溶液中の固形分を保持し
ていること）が顕著になり、懸濁した粒子は得られた凍
結乾燥投与形状物でそれ相当の溶解性が低下した状態と
なる。
凍結乾燥錠剤を調製するのに一般的に必要なことは、
この分野では公知である。本発明の易溶解性薬剤を調製
するのに使用される液状混合物は、溶剤、担体剤を含ん
でいるゼラチン、粒状治療剤および懸濁剤からなる。担
体は選ばれた溶剤に対して溶解しなければならない。さ
らに、溶剤は治療用薬剤に対して不活性でなければなら
ない。しかしながら、粒状治療剤は、ある限られた範囲
で溶剤に溶解してもよいが、溶剤に溶解する必要はな
い。
本願発明に有用な医薬は比較的低い溶解性を有するも
のと述べられているが、本発明は技術的に「不溶」とみ
なされる医薬に決して限られるものではない。むしろ、
発明は、混合条件と薬剤濃度の両者を考慮すると、液状
混合物がトレイのくぼみに充填されるとき、液中の医薬
懸濁液として少なくとも部分的に固形の形態で残るよう
な医薬を用いたとき最も有効となる。
液状混合物における溶剤として、好ましくは水が用い
られ、液状混合物は凍結され、昇華される。組成物中の
どのような成分の溶解性や湿潤性を改良したいならば、
例えば、アルコールのような追加的な補助溶剤を用いる
ことができる。最も好ましくは水は脱イオン水である。
「担体剤」は投与形状物の賦形剤を意味し、それは溶
剤が昇華された後、粒状治療剤のための固形状のマトリ
ックス支持体を与える。医薬は担体剤のマトリックスに
結合される。本発明の担体剤にはゼラチンが含まれる。
好ましいゼラチンの例はプレーンゼラチンおよび例えば
水中で加熱した部分的に加水分解されたゼラチンであ
る。例えば、多糖類、プレーンゼラチンおよび加水分解
されたゼラチンをこの系でテストし、キサンタンガムを
加える改良を行い各々の結果を得た。好ましい担体剤は
加水分解されたゼラチンである。ゼラチンと組み合わせ
ることができる他の好ましい担体剤の例は不活性であり
治療用の投与形状物を調製するのにおいて使用が薬学的
に許容されるものである。このような担体剤には、例え
ばデキストランのような多糖類やポリペプチドが含まれ
る。
液状混合物はまた粒状治療剤を含んでいる。粒状治療
剤は、ヒトや動物に投与されたとき治療上の効果を有す
るどのような薬や治療用薬剤でもよい。「粒状治療剤」
という語句は約１μｍ以下から約400μｍの範囲の平均
粒子径を有する試薬を包含する。担体剤のマトリックス
中で少なくとも部分的に固形の状態で残るどのような微
粒子状の治療用薬剤も本発明に使用することができる。
例えば、本発明の液状組成物に使用される粒状治療剤に
は、種々のベンゾジアゼピン化合物、アセトアミノフェ
ンおよびファモチジンが包含される。特に、本発明はフ
ァモチジン、すなわち１μ以下から400μ以上の範囲の
粒子径を有するH2−アンタゴニストを用いたときに有効
となる。
液状混合物に用いる粒状治療剤は、液状の混合物が調
製され液状組成物が充填されるくぼみの両方の容器の底
に沈降する傾向がある。この沈降することは非均一性の
医薬錠剤を形成する結果となる。従って、本発明におい
て有効な液状混合物は懸濁剤を含有する。懸濁剤はゼラ
チンでコートされた治療用薬剤を架橋し、液状混合物が
凍結されるまでの時間、粒状治療剤を液状混合物中に分
散された状態に維持している。また、選ばれた粒状治療
剤がある程度しか溶剤に溶けないようなときには、懸濁
剤は治療用薬剤の可溶化を助け、均一な液状組成物を形
成する。「懸濁剤」は本発明の液状混合物中に粒状治療
剤が沈降するのを防ぐことができるどのような試薬をも
包含する。好ましい懸濁剤はキサンタンガムであり、例
えば、ローンプーラン（Rhone−Poulenc,Cranbury,New
Jersey）からのものが商業的に利用できる。好ましい実
施例において、キサンタンガムは液状混合物の0.001〜
0.05重量％を含んでおり、特に好ましい実施態様では、
キサンタンガムは混合物の0.01〜0.5重量％を含んでい
る。ゼラチン／ファモチジイン担体マトリックス中で0.
05重量％以上では、キサンタンガムは主として粘度改質
剤として作用し、得られた凍結乾燥された投与形状物の
溶解性を悪くする。
液状混合物のpHもまた重要であり、懸濁剤の凝集作用
を維持するために、４〜８のpHの範囲に維持しなければ
ならない。懸濁剤がキサンタンガムのとき、好ましい液
状混合物のpHは６〜８である。この範囲で荷電した治療
用薬剤粒子は、例えばキサンタンガムのような荷電した
懸濁剤と交互に架橋する正に荷電したゼラチンによって
囲まれている。キサンタンガムのような懸濁剤はこの狭
いpH範囲外ではその凝集作用を失う。
前述したように、この発明は、粒子サイズ及び重さが
比較的大きい薬剤と共に使用したときに特有の利点を有
する。つまり、発明は、粒子サイズ及び重さによって比
較的速く懸濁液から沈む薬剤に関連して特に有益であ
る。サイズ及び重さの関係は、必ずではないが、乾燥状
態における薬剤の物理的特性と関連する。例えば、前述
したように、薬剤の乾燥状態での粒子サイズ及び重さは
比較的大きくてよいが、液状混合物の調製間に部分的に
溶解する程度の低い溶解度であってもよい。また、最初
のサイズ及び相対溶解度によって、粒子は、かなりの程
度固体粒子の懸濁液のままで懸濁液中で粒子サイズ及び
重さが比較的大きいままであってもよい。この理解の範
囲で、本発明は懸濁液中でのサイズ及び重さの比が特有
の薬剤に関する。薬剤粒子の平均粒子サイズは概ね約50
μｍより大きい。好ましい形態においては、薬剤粒子の
サイズは約５μｍと約400μｍとの間にある。
様々な量のH2−アンタゴニスト又は他のアンタゴニス
トを投与形状物内で含ませることができる。例えば、投
与形状物は約1mgから約500mgのファモチジンを含有して
もよい。好ましい形態では、投与形状物は約10、20、40
又は120mgのいずれかの量のファモチジンを含有するだ
ろう。ここに記載される実施例に関して用いられるファ
モチジンの乾燥状態での平均粒子サイズは、約20μｍと
約100μｍとの間であった。
この発明に有益な液状混合物は他の添加・任意成分を
含んでいてもよい。例えば、液状混合物は、着色剤、香
味剤、保存剤、表面活性剤のような薬学的に許容される
助剤、及び薬学的調製剤に投入できる他のいかなる物質
をも含んでいてよい。
染料、顔料及び非分散性着色剤は使用してもよい着色
剤に属する。好ましい実施態様において、ペンシルバニ
ア，ウエストポイントのカラコン社（Coolorcon,Inc.,W
est Point,Pennsylvania）から入手可能な赤色参加第二
鉄の微粒化ディスパージョンであるオパティントAD2500
0（Opatint AD 25000）。各投与形状物において用いら
れる着色剤の量は、約0.08mgから約3.00mg/投与形状物
の間で変更し得る。
採用可能な香味増進剤には、以下のようなものがあ
る。バナナ、野生サクランボ、ペパーミント、莓、アニ
スの実、黒すぐり、グレープフルーツ、カルメル、木い
ちご、レモン、砂糖浸け果物、桂皮、ライム、オレン
ジ、スペアミント、オイゲノールあるいはこれらの香味
成分の組合せ。好ましい実施態様においては、英国のサ
リー州レッドヒル、ブライトンロード41、フォルムハウ
ス（Forum House,41 Brighton Road,redhill,Surrey,U.
K.）のフォルムケミカル社（Forum Chemicals,Ltd.）か
ら得られるアスパルテーム（aspartame）及び、英国の
ミドルセックス州、サウスホール、ヘイズロード（Hays
Road,Soiuthhall,Middlesex,U.K.）のファーメニク
ユーケー社（Firmenich U.k.,Ltd.）から得られるペパ
ーミントオイル又は粉末が約15:1の比で組み合わされ、
許容される香味を導入して最終固形投与形状物にする。
香味増進剤の総量は約0.10mgから約2.50mg/投与形状物
の範囲でよい。
この発明の液状混合物は例えば大きいバッチで調製さ
れ、バッチは、モールドトレイに１つあるいはそれ以上
形作られたくぼみに液状混合物を充填することによって
小さい統制のとれた投与量に分割される。一般には、く
ぼみの形状は所望の投与形状物のサイズ及び形状に対応
する。形作られる複数のくぼみはフィルム様の材料のシ
ートに形成される。例えば、フィルム様の材料は、加熱
成形によってくぼみが形成された熱可塑性材料で作って
もよい。
用いられるフィルム様材料のタイプの違いは本発明の
臨界とはならない。しかし、フィルム様材料は湿気の透
過に耐性を有すべきで、フィルム様材料はカバー又はフ
ィルム様材料を含むくぼみを周囲から遮蔽するための他
の手段に適合可能であるべきである。フィルム様材料は
概して従来のブリスターパックに用いる材料と同じまた
は同様である。使用可能なフィルム様材料には以下のよ
うなものがある。ポリビニルクロライド、ポリビニルク
ロライド／ポリビニリデンクロライド、ポリビニルクロ
ライド／ポリテトラフルオロエチレンあるいはポリビニ
ルクロライド／ポリエチレン／ポリビニリデンクロライ
ドのようなフィルム様材料の積層物。フィルム様材料は
ポリプロピレンから調製してもよく、単独又はポリエチ
レンテレフタレート グリコールあるいは他の塩素化さ
れていない材料と共に使用することができる。好適な性
状の、処方において不活性であり、冷凍サイクルや昇華
過程に耐えるのに必要な熱的安定性を有する他の材料
も、この発明の範囲に含めることができる。
液状混合物は、従来技術において知られているいかな
る手段によってくぼみに充填してもよい。同様に、くぼ
みに充填される液体は、昇華可能な凍結物を生成できる
従来技術において公知のいかなる方法によって凍結させ
てもよい。好ましくは、液状混合物は、液体窒素又は液
体二酸化炭素凍結材中で凍結する。凍結材は混合物を完
全に固化するに十分な程度低い温度で操作すべきであ
る。
混合物の凍結溶剤部分は、好ましくは、その後昇華さ
せる。昇華は、好ましくは、凍結乾燥器中で、くぼみの
現固形混合物を減圧に課し、昇華を目的として制御した
加熱が伴うことによって成される。この点で、凍結乾燥
器の温度は昇華の速度を上げるように高く調節される。
昇華が完了したとき、凍結乾燥器は大気圧に加圧して、
現在固形の薬剤錠剤が凍結乾燥器から除去回収される。
固形薬剤錠剤は、くぼみから除去して、あるいは、熱で
または接着によりくぼみの充填トレイに付着する例えば
プラスチックフィルムのシートで固形薬剤錠剤をくぼみ
中に閉じ込めて回収してもよい。
実施例 投与形状物当り約10、20または40mgのファモチジン
（famotidine）を与える急速溶解、固形、経口投与用の
医薬錠剤が以下の手順を用いて調製された。
実施例1:プレミックスの調製 表１の成分を混合針に加えて５分間乾燥混合した。
混合鉢に水が加えられ、均一なペーストが得られるま
で成分を混合した。懸濁液を調製するのに使用される水
の量は表２に示すとおりである。
約0.8〜約0.9バールの部分減圧（partial vacuum）を
混合鉢に与え、表２に示すように、希釈ステップのため
の所定量の脱イオン水を加えた。この混合物を減圧下で
さらに15分間撹拌した。
その後、混合物を40±２℃に加熱し、約0.8〜約0.9バ
ールの部分減圧を維持しながら、10分間均質化（homoge
nized）した。均質化された混合物を約23±１℃に冷却
し、38ミクロン・フィルタで濾過した。
別の混合鉢で、表３に示す量のオプテイント（Optain
t）AD25000と表３に示す量の脱イオン水を混合し、オプ
テイント懸濁液が十分に分散するまで超音波処理（soni
cated）した。その後、この懸濁液を先に調製したゼラ
チン、マンニトールおよびキサンタンガムを含む混合物
に加えた。
オパテイントを含む混合物を約0.8〜約0.9の部分減圧
下で約５分間均質化（homogenized）した。
実施例2:ファモチジン懸濁液の調製 10mgの投与形状物処理において、約3kgのプレミック
スをホモジナイザーを備える混合容器に移した。プレミ
ックスを均質化しながら、782.64gのファモチジンをプ
レミックスのこの部分に除去に加えた。ファモチジンが
完全に分散したらすぐに、懸濁液を混合器に移し、約0.
8〜約0.9バームの部分減圧下で混合して、懸濁液の適切
な脱気（deaeration）を確実にした。その混合物を大気
圧に移し、表３に示す量のアスパルテーム（aspartam
e）およびペパーミント・フレーバリングを懸濁液に加
え、残りのプレミックスを撹拌しながら加えた。この最
終 混合物を約0.8〜約0.9バールの部分減圧下で10分間均質
化した。得られた懸濁液を貯蔵容器に移した。
20mgおよび40mgの投与形状物処理において、手順を変
更して、最終混合物における増加した量のファモチジン
の均一な混合を確実にした。これらの効能のために、約
3kgのプレミックスをホモジナイザーを備える混合容器
に移した。プレミックスを均質化しながら、700gのファ
モチジンをプレミックスのこの部分に徐々に加えた。こ
のステップをさらに3kg量のプレミックスと追加の740g
のファモチジンを用いて繰り返した。薬剤が十分に分散
したらすぐに、全ての懸濁液を容器に移して、10分間と
もに均質化した。その後、この懸濁液を約0.8〜0.9バー
ルの部分減圧下で混合器に移し、懸濁液の適切な脱気
（deaeration）を確実にした。その混合物を大気圧に移
し、表３に示す量のアスパルテーム（aspartame）およ
びペパーミント・フレーバリングを懸濁液に加え、残り
のプレミックスを撹拌しながら加えた。この最終混合物
を約0.8〜約0.9バールの部分減圧下で10分間均質化し
た。得られた懸濁液を貯蔵容器に移した。
実施例3:懸濁液の充填及び凍結乾燥 （表４に示すような）量の懸濁液をポリビニル・クロ
ライド・トレイの各々のくぼみ（depression）に分散し
た。くぼみは以下に示すような容積と直径を有する円筒
形状であって。各トレイには100〜180のくぼみがあっ
た。その後、トレイを約−20℃〜約−160℃の温度に維
持された冷凍トンネルを通じて移動させせ、投与形状物
が完全に凍結するのを確実にした。
トレイが冷凍トンネルを出ると、それらは約−20℃で
貯蔵されるかまたは直ちに凍結乾燥器に置かれた。
凍結乾燥器の棚は約−20℃〜約−10℃の温度に維持さ
れている。昇華工程が始まるとすぐに、凍結乾燥器内で
約0.25〜約1.00ミリバールの部分減圧が与えられた。
実施例4:分解試験 上記の実施例に記載されている方法で調製された投与
形状物の試料を、下記の通りにしてその分解時間を測定
した。蒸留水を満たした５個のビーカーを、37℃に調整
した水浴に置いた。５個の投与形状物をそれぞれ0.5±
0.05gのワイヤークリップに結び付ける。秤量した投与
形状物をそれぞれ目盛り付きのバスケットの中の分別管
に置く。バスケットを破壊器の中に定速度で降ろしてい
く、一つずつ破壊器に。上昇および下降の仕組みの開始
から最後の投与形状物が分解するまでの分解時間を測定
する。湿った塊が目盛りを通過するか、残った塊が目盛
りを通して見えるようになる時を分解が完了したものと
する。表１に示すデータのように、試験された投与形状
物は、それぞれ10秒以内に分解した。
実施例5:溶解割合 上記で概述した方法で調製した試料の溶解割合をUSP
機器２（パドル）（U.S.ファーマコピーア,12巻,1578
頁）で測定した。試験は、試験中37±0.5℃に維持され
た900mlの蒸留、脱イオン水を用いて行った。ファモチ
ジンは、270nmで紫外線（UV）測定したCH3COONa（pH8.
0）中の７％CH3CNを移動層としたハイパーシル カラム
を用いた逆層HPLCで測定した。ファモチジンの４つの調
合物の結果は表５に示されている。これらの結果は、H2
−アンタゴニストの均一性と共に投与形状物の急速な排
出可能性を示している。
実施例6:投与形状物の均一性 得られた投与形状物の均一性を表わすために、ファモ
チジンを含む冷凍乾燥したロゼンジの４種の効能につい
て10個のロゼンジを0.01M、pH7の燐酸緩衝中に投与形状
物を溶解し、アセトニトリルとpH6.0で0.1M酢酸ソーダ
緩衝を移動層とし、40℃に保持したハイパーシル
C18、15cmカラムを用いたHPLCで溶解したファモチジン
を定量した。UV測定は、275nmの波長で行った。この測
定結果は、表６に示されている。
これらの結果は、キサンタンガムが均一の固形薬錠剤
を造ることを明示している。
上述の明細書は、特に好適な実施例について本発明の
一外面を記述したものである。しかし、本発明は有用で
あり、ここに記載された以外の応用や具体例の使用に採
用されることに熟慮される。従って、本発明は、次のク
レイムおよびそれらの均等物によってのみ制限されるの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 欧州特許出願公開435684（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開661966（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61J 3/06 A61K 9/20 A61K 31/425 A61K 47/42

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水系媒体と接触して約10秒以内に分解する
    固形状の投与形状物を形成する方法であって、 溶媒と、ゼラチンと、約１から400ミクロンの範囲の粒
    子サイズを有する粒状治療剤と、ゼラチン状の凝集剤と
    して主に作用する0.01〜0.05重量％のキサンタンガムと
    を含む液状混合物を調製する工程と、 前記液状混合物をトレイの１または２以上のくぼみに満
    たす工程と、 溶媒と、担体と、粒状治療剤との固形状混合物を形成す
    るようにトレイ上の前記液状混合物を凍結させる工程
    と、 前記溶媒を除去して担体マトリックスと粒状治療剤の固
    形錠剤を形成する工程と を含む投与形状物形成方法。
  2. 【請求項２】前記キサンタンガムは、前記液状混合物に
    前記粒状治療剤を添加する前に、前記液状混合物に添加
    されることを特徴とする請求項１記載の投与形状物形成
    方法。
  3. 【請求項３】前記液状混合物を調製するために用いられ
    る溶媒は水系溶媒を含むことを特徴とする請求項１記載
    の投与形状物形成方法。
  4. 【請求項４】前記液状混合物を調製するために用いられ
    る溶媒は凍結乾燥により除去されることを特徴とする請
    求項１記載の投与形状物形成方法。
  5. 【請求項５】前記粒状治療剤はファモチジンであること
    を特徴とする請求項１記載の投与形状物形成方法。
  6. 【請求項６】前記混合物のpHは6.0から8.0であることを
    特徴とする請求項１記載の投与形状物形成方法。
  7. 【請求項７】水系媒体と接触して約10秒以内に分解する
    固形状の医薬を形成する方法であって、 溶媒と、ゼラチンと、約１から400ミクロンの範囲の粒
    子サイズを有するファモチジンと、担体マトリックスの
    0.01から0.05重量パーセントの範囲の量のキサンタンガ
    ムとを含む液状混合物を調製する工程と、 前記液状混合物をトレイの１または２以上のくぼみに満
    たす工程と、 溶媒と、担体と、粒状治療剤との固形状混合物を形成す
    るようにトレイ上の前記液状混合物を凍結させる工程
    と、 前記溶媒を除去して担体マトリックスと粒状治療剤の固
    形錠剤を形成する工程と を含む医薬形成方法。
  8. 【請求項８】前記キサンタンガムは、前記液状混合物に
    前記粒状治療剤を添加する前に、前記液状混合物に添加
    されることを特徴とする請求項７記載の改良された医薬
    形成方法。
  9. 【請求項９】前記混合物のpHはおよそ６から８であるこ
    とを特徴とする請求項７記載の改良された医薬形成方
    法。
  10. 【請求項１０】溶媒と、ゼラチンと、約１から400ミク
    ロンの範囲の粒子サイズを有するファモチジンと、担体
    マトリックスの0.01から0.05重量パーセントの範囲の量
    のキサンタンガムとを含むpH6から８の液状混合物を調
    製し、前記液状混合物をトレイの１または２以上のくぼ
    みに満たし、溶媒と、担体と、ファモチジンとの固形状
    混合物を形成するようにトレイ上の前記液状混合物を凍
    結させ、前記溶媒を除去して担体マトリックスとファモ
    チジンの固形錠剤を形成することにより製造された固形
    ファモチジン薬剤。
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