RU2712267C2 - Способ изготовления таблеток с использованием радиочастотного излучения и частиц с поглощающим покрытием - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новому процессу приготовления таблеток, таких как таблетки для рассасывания в полости рта, с использованием частиц с поглощающим покрытием, причем такое поглощающее покрытие содержит активатор, который используется для спекания в частицы с образованием таблетки. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 18 табл., 15 пр.

Description

Предпосылки создания изобретения

Фармацевтические средства, предназначенные для перорального введения, как правило, имеют форму таблеток. Как правило, таблетки можно глотать целиком, разжевывать или рассасывать в полости рта. Мягкие таблетки, которые разжевываются или растворяются в полости рта, часто применяют при введении фармацевтических средств, при которых проглатывание таблетки целиком является нецелесообразным. В случае жевательных таблеток разжевывание способствует распаду составляющих таблетку частиц в процессе рассасывания таблетки и может увеличить скорость всасывания в пищеварительном тракте. Мягкие таблетки также являются преимущественными в тех случаях, когда необходимо обеспечить доступ к фармацевтически активному агенту при топическом введении в полость рта или горло для обеспечения местного воздействия и/или системного всасывания. Мягкие таблетки также используют для облегчения введения лекарственных средств у детей и пациентов пожилого возраста. Мягкие таблетки для рассасывания в полости рта до проглатывания особенно предпочтительны при назначении детям для улучшения соответствия требованиям к лекарственным средствам.

Мягкие таблетки по существу получают путем прессования смеси порошкообразных ингредиентов, и они, как правило, содержат фармацевтически активный агент, ароматизатор и/или связующие вещества. Порошковую смесь, как правило, подают в полость пресс-формы таблеточного пресса и формируют таблетку путем приложения давления. Твердость полученной таблетки зависит непосредственно от используемого при прессовании давления и совместимости ингредиентов в составе. Более мягкую таблетку, которую легче раскусить, можно получить путем приложения более низкого давления при прессовании. Полученная таблетка является более мягкой, но также более хрупкой и ломкой, и недостатком является то, что ее производство может включать сложные и дорогостоящие технологические этапы. Примеры мягких таблеток для рассасывания в полости рта без разжевывания описаны в патентах США №№ 5,464,632, 5,223,264, 5,178,878, 6,589,554 и 6,224,905.

Существует потребность в приятных с эстетической точки зрения жевательных таблетках и таблетках для рассасывания в полости рта, изготавливаемых с помощью коммерчески эффективных способов производства. Таблетки для рассасывания в полости рта могут быть изготовлены посредством прессования (см., например, патенты США №№ 5223264 и 5178878), но такие таблетки отличаются высокой плотностью, и, следовательно, для их полного рассасывания в полости рта может потребоваться от 20 до 30 секунд. Лиофилизированные таблетки для рассасывания в полости рта (см., например, патенты США №№ 6509040, 5976577, 5738875 и 5631023) обычно являются менее плотными и, следовательно, быстрее рассасываются. Однако на изготовление такой таблетки уходит больше времени, и в результате процесса лиофилизации состава таблетки непосредственно в блистерной упаковке единицы дозы получается дозированная форма, которая имеет нужный профиль поверхности только с одной стороны. Количество лекарственного средства, загружаемого в ходе такого процесса лиофилизации, также ограничено.

Настоящее изобретение относится к новому процессу приготовления таблеток, таких как таблетки для рассасывания в полости рта (ODT), с использованием частиц с поглощающим покрытием, причем такое поглощающее покрытие содержит активатор, который используется для спекания в частицы с образованием таблетки. Поскольку такой способ приводит к концентрации активатора на поверхности частицы, можно снизить количество активатора, добавляемого к частице, и улучшить спекание частиц, что обеспечивает такие свойства таблетки, как улучшенные характеристики хрупкости, более приятные вкусовые ощущения, более быстрое рассасывание, более высокая загрузка фармацевтически активного агента и/или меньшие временные затраты на изготовление по сравнению с таблетками, приготовленными с помощью других аналогичных способов, например, в заявках на патент США №№ 2009/0060983, 2011/0071184 и 2013/0295175, как это описано в настоящем документе.

Изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, содержащему этап, на котором на порошковую смесь воздействуют энергией радиочастотного излучения для спекания указанной порошковой смеси в указанную таблетку, при этом указанная порошковая смесь содержит частицы с поглощающим покрытием и указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который, по меньшей мере, частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим, по меньшей мере, один активатор, при этом указанный субстрат имеет значение Q более 100, а указанный активатор имеет значение Q менее 75.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, содержащему этап, на котором на порошковую смесь воздействуют энергией радиочастотного излучения для спекания указанной порошковой смеси в указанную таблетку, при этом указанная порошковая смесь содержит частицы с поглощающим покрытием и указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который, по меньшей мере, частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим, по меньшей мере, один активатор, при этом значение Q активатора составляет меньше половины значения Q субстрата.

В другом аспекте описана спекшаяся таблетка, содержащая частицы с поглощающим покрытием и, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который, по меньшей мере, частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим, по меньшей мере, один активатор, при этом указанный субстрат имеет значение Q более 100, а указанный активатор имеет значение Q менее 75.

В другом аспекте описана спекшаяся таблетка, содержащая частицы с поглощающим покрытием и, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который, по меньшей мере, частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим, по меньшей мере, один активатор, при этом значение Q активатора составляет меньше половины значения Q субстрата.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Представленные ниже специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящего изобретения.

Если не определено иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения приведены по массе, если не указано иное.

Как описано выше, в одном аспекте к настоящему изобретению относятся следующие ингредиенты.

Порошковая смесь

В одном варианте осуществления таблетку получают воздействием энергии радиочастотного излучения на порошковую смесь, содержащую, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент (как описано в настоящем документе), частицы с поглощающим покрытием (как описано в настоящем документе) и необязательно другие приемлемые эксципиенты. В одном варианте осуществления указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент содержится в отдельных частицах в порошковой смеси. В одном варианте осуществления указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент содержится внутри частиц с поглощающим покрытием.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит, по меньшей мере, 20% масс. указанных частиц с поглощающим покрытием, например, по меньшей мере, 50% масс., например, по меньшей мере, 70% масс.

Примеры приемлемых эксципиентов включают в себя, без ограничений, наполнители, влагоудалители, скользящие вещества, подсластители, вкусоароматические вещества, антиоксиданты, консерванты, улучшители текстуры, красители и их смеси. В одной частице порошковой смеси могут присутствовать один или более из описанных выше ингредиентов.

Примеры наполнителей включают в себя, без ограничений, крахмалы, сахароспирты, сыпучие подсластители, полиолы, полимеры и пластификаторы.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит влагоудалитель, например крахмал и/или диоксид кремния. Преимущество присутствия влагоудалителя в порошковой смеси заключается в том, что он может удерживать влагу внутри порошковой смеси с последующим воздействием энергии радиочастотного излучения. Примеры крахмалов включают в себя, без ограничений, растительные крахмалы, например крахмалы из гороха и кукурузы, и модифицированные крахмалы (например прежелатинизированные, модифицированные кислоты или декстринизированые крахмалы) или дериватизированные крахмалы (например поперечносшитые, ацетилированные и гидроксиалкилированные крахмалы). Примеры диоксидов кремния включают в себя пирогенные диоксиды кремния, например диоксиды кремния Syloid® FP, выпускаемые Grace (г. Колумбия, штат Мэриленд, США), глины, например бентонит, вигум и неусилин. В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит около 0,1-10% масс. указанного влагоудалителя, например около 0,1-2% масс.

Примеры скользящих веществ включают в себя, без ограничений, коллоидный диоксид кремния.

Примеры подсластителей настоящего изобретения включают в себя, без ограничений, высокоинтенсивные подсластители, такие как синтетические или природные сахара; искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам, ацесульфам, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалькон, алитам, миракулин, монеллин и стевиозид.

Примеры вкусоароматических добавок включают в себя, без ограничений, эфирные масла, включая дистиллированные, экстрагированные растворителями или холодным прессованием измельченные цветы, листья, очищенные или превращенные в волокнистую массу целые фрукты, содержащие смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных для имитации естественных запахов фруктов (например клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков, например коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина, табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; побеги мяты, перечную мяту, винтергрен, корицу, какао, ваниль, лакрицу, ментол, эвкалипт, анисовое семя, орехи, например арахис, кокос, лесной орех, каштан, грецкий орех и орех колы, миндаль, изюм; пудру, муку или части растительных материалов, включая части растения табака, например, рода Nicotiana, в количествах, незначительно повышающих уровень никотина, а также имбирь.

Примеры антиоксидантов включают в себя, без ограничений, токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, а также их смеси.

Примеры консервантов включают в себя, без ограничений, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту и их смеси.

Примеры загустителей включают в себя, без ограничений, пектин, полиэтиленоксид и каррагинан, а также их смеси. В одном варианте осуществления уровни загустителей составляют от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% масс.

В одном варианте осуществления изобретения средний размер частиц порошковой смеси составляет менее 500 мкм, например от приблизительно 50 мкм до приблизительно 500 мкм, например от приблизительно 50 мкм до 300 мкм.

В настоящем документе «по существу не содержит» означает содержание менее 5%, например менее 1%, например менее 0,1%, например полное отсутствие (например 0%).

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка по существу не содержит суперразрыхлителей. Суперразрыхлители включают в себя кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия и поперечносшитый повидон. Композиция, по существу не содержащая суперразрыхлителей, имеет преимущество в отношении усиления вкусовых ощущений и стабильности таблетки из-за снижения гигроскопичности.

В одном варианте осуществления порошковая смесь по существу не содержит смазывающих веществ, например стеарата магния или стеариновой кислоты. Отсутствие смазывающих веществ в таблетке является преимуществом, поскольку известно, что такие материалы замедляют растворение и оказывают неблагоприятное воздействие на вкус, например придают горькое послевкусие.

Частицы с поглощающим покрытием

Настоящее изобретение относится к порошковой смеси/таблетке, содержащей частицы с поглощающим покрытием, которые содержат субстрат, имеющий, по меньшей мере, частичное поглощающее покрытие, содержащее, по меньшей мере, один активатор. Такие частицы обеспечивают регулируемый нагрев порошковой смеси для приготовления спекшейся таблетки.

Способы изготовления таких частиц с поглощающим покрытием включают, без ограничений, распыление сверху, гранулирование с распылением сверху, наслаивание по методу Вюрстера, ротационное покрытие, гранулирование с высоким уровнем сдвига, распылительную сушку, распылительное отверждение, экструзию горячего расплава, микроинкапсулирование, покрытие с центробежным диском и экструзию/сферонизацию. В одном варианте осуществления материал покрытия растворяется в растворе и напыляется на субстрат. В другом варианте осуществления покрытие смешивается с субстратом, и к смеси добавляется вода с последующим использованием таких способов, как, например, гранулирование с высоким уровнем сдвига или распылительная сушка. В одном варианте осуществления раствор покрытия представляет собой водный раствор, необязательно содержащий другие растворители.

В одном варианте осуществления активатор представляет собой целлюлозный полимер. Приемлемые целлюлозные полимеры включают в себя, без ограничений, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гипромеллозу и их смеси. Другие приемлемые активаторы включают в себя полисахариды и белки, например крахмалы, модифицированные крахмалы, желирующие крахмалы и гидроколлоиды, включая, без ограничений, гуаровую камедь, каррагинан, мальтодекстрин, инулин и поливинилпирролидон. Другие приемлемые активаторы включают в себя акриловые полимеры, такие как, без ограничений, метакрилаты, например полиметилметакрилаты; поливиниловые производные, например поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны, поливиниловые капролактамы и поливинилацетаты; а также их сополимеры, например сополимеры этилакрилата и метилметакрилатов, а также поликапролактонов. В одном варианте осуществления средневесовая молекулярная масса активатора составляет менее 360 000 Дальтон, например менее 180 000 Дальтон.

В одном варианте осуществления субстрат (например, в форме частицы) состоит из материалов, которые выбирают из крахмалов, сахаров, сахароспиртов, дикальцийфосфата и микрокристаллической целлюлозы. Приемлемые сахара включают в себя, без ограничений, сахарозу, маннозу, мальтозу, лактозу, фруктозу, декстрозу и моногидрат декстрозы. Приемлемые сахароспирты включают в себя, без ограничений, эритрит, сорбит, ксилит, маннит и мальтит. В одном варианте осуществления субстрат содержит фармацевтически активный агент. В одном варианте осуществления на субстрат наносят первое покрытие перед добавлением поглощающего покрытия.

В одном варианте осуществления средний размер частиц с поглощающим покрытием составляет от приблизительно 50 до приблизительно 500 мкм, например от приблизительно 50 до приблизительно 400 мкм, например от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкм.

Частица с поглощающим покрытием имеет, по меньшей мере, частичное покрытие. По меньшей мере, частичное покрытие подразумевает, что, по меньшей мере, 25% общей площади поверхности занято покрытием, например, по меньшей мере, 50%, например, по меньшей мере, 75%, например 100%. В одном варианте осуществления количество активатора (-ов) в частицах с поглощающим покрытием составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,25% масс. частиц с поглощающим покрытием, например, по меньшей мере, приблизительно 0,4% масс. В одном варианте осуществления количество активатора (-ов) в частицах с поглощающим покрытием составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% масс. частиц с поглощающим покрытием, например от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% масс. частиц с поглощающим покрытием, например от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% масс. частиц с поглощающим покрытием.

В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием содержит воду. В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием содержит, по меньшей мере, 0,1% масс. воды, например, по меньшей мере, 0,3% масс. воды, например, по меньшей мере, 0,5% масс. воды при измерении по результатам потерь при сушке при 105 °C до постоянного веса частиц с поглощающим покрытием. В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием сохраняет воду по результатам измерения потерь при сушке до спекания, например, с содержанием влаги, по меньшей мере, 0,1% масс., например от приблизительно 0,1 до приблизительно 3%, например от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% масс.

В одном варианте осуществления покрытие содержит более одного активатора, например два активатора. В одном варианте осуществления покрытие содержит два полимера.

В одном варианте осуществления покрытие содержит пластификатор. Приемлемые пластификаторы включают в себя, без ограничений, полиэтиленгликоль; пропиленгликоль; глицерин; сорбит; триэтилцитрат; трибутилцитрат; дибутилсебацинат; растительные масла, такие как касторовое, рапсовое, оливковое и кунжутное масла; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, лаурилсульфаты натрия, диоктилсульфосукцинаты натрия; моноацетат глицерина; диацетат глицерина; триацетат глицерина; природные камеди, триацетин; ацетилтрибутилцитрат; диэтилоксалат, диэтилмалеат; диэтилфумарат, диэтилмалонат; диоктилфталат; дибутилсукцинат; трибутират глицерина; гидрогенизированное касторовое масло; жирные кислоты; замещенные триглицериды и глицериды. В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 3% масс. пластификатора (-ов).

В одном варианте осуществления покрытие содержит ионный проводник, такой как соль. Примеры солей включают в себя, без ограничений, соли металлов, например соли натрия, кальция, магния и калия, такие как хлорид натрия и цитрат натрия. В одном варианте осуществления частица с покрытием содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 3% масс. ионного (-ых) проводника (-ов).

Значение Q

Свойство проницаемости является мерой сопротивления к образованию электрического поля. Для целей сопоставления материалов на воздухе часто удобно описывать проницаемость материала на воздухе, где проницаемость более точно называют «относительной проницаемостью» или €_r. Это комплексная величина, представленная следующим уравнением:

€_r=e' - jeʺ

где e' (действительная часть комплексного числа) отражает диэлектрическую проницаемость (сохранение энергии), а eʺ (мнимая часть комплексного числа) отражает диэлектрические потери или коэффициент рассеяния (энергия рассеивается в виде тепла). Отношение диэлектрических потерь (eʺ) к диэлектрической проницаемости (e') называют тангенсом угла диэлектрических потерь (tan δ) или коэффициентом мощности. Поскольку значения тангенса угла диэлектрических потерь, которые используются в пищевой/фармацевтической промышленности, при 27 МГц очень малы, удобно использовать обратную величину тангенса диэлектрических потерь или «значение Q», т. е.

значение Q=e'/eʺ

Для целей настоящего изобретения значение Q рассчитывается для частоты, используемой при обработке материала (например, 27 МГц). На значение Q влияют физические и химические свойства, например плотность (пористость/размер частиц), влага (проводимость), температура и молекулярная поляризуемость. Измерения с использованием данного метода могут избавить от необходимости измерять и оценивать такие свойства по отдельности.

По мере уменьшения значения Q материал будет нагреваться более эффективно при наложении внешнего электромагнитного поля.

Для целей описания компонентов настоящего изобретения материал с высоким значением Q (например, в меньшей степени реагирующий на внешнее поле) называют «пассиватором». Пассиваторы могут служить для изоляции или блокирования потока энергии. Напротив, материалы с более низкими значениями Q (например, с более высоким потоком) называют «активаторами», поскольку поток энергии может с легкостью проходить через материал и совершать большую работу. Для целей описания настоящего изобретения пассиваторы отличаются значениями Q более приблизительно 100 (например более 200, но менее 300), тогда как значения Q у активаторов составляют менее 75 (например менее 50).

Значения Q для различных материалов приводятся ниже в таблице 1. Значения Q получали с использованием щелевой измерительной линии HP 805C в качестве держателя образца (со снятой кареткой), подключенной к Agilent N523°C PNA-L через порты A и B (режим пропускания). Держатель образца и коаксиальные кабели с разъемами N-типа калибруются при комнатной температуре с помощью 8592-60008 E-cal, чтобы исключить ошибку при измерении поглощения, возникающую на коаксиальных линиях/в самом держателе образца. Такой процесс называется «методом щелевой линии». Если не указано иначе, метод щелевой линии использовался в настоящем документе для расчетов e', e'' и значения Q в заданном диапазоне частот 26-28 МГц (с разрешением 31 точка), причем значения e' и eʺ регистрировались в точке 27 МГц.

Таблица 1

Материал	Функция	e'	eʺ	Тангенс угла диэлектрических потерь	Значение Q
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol L250), LOD=4,1%	активатор	2,0937	0,1574	0,0752	13
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF), LOD=2,3%	активатор	1,7225	0,0972	0,0564	18
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel ELF), LOD=1,6%	активатор	1,6404	0,0769	0,0469	21
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), LOD=1,8%	активатор	1,5964	0,0723	0,0453	22
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel JF), LOD=1,8%	активатор	1,6248	0,0739	0,0455	22
Гидроксипропилцеллюлоза (SSL-SFP)	активатор	1,4174	0,0520	0,0367	27
Сахароза (гранулированный столовый сахар)	субстрат	1,9314	0,0096	0,0050	201
Ацетаминофен с покрытием этилцеллюлозы*	субстрат	1,8625	0,0050	0,0027	373
Мальтит (SweetPearl DC300)	субстрат	1,6214	0,0035	0,0022	463

*Примечание. Частица для маскирования вкуса имеет покрытие, но такое покрытие не содержит активатора (т. е. значение Q этилцеллюлозы по результатам измерения составило 98).

В одном варианте осуществления e' частиц с поглощающим покрытием (до смешивания) при измерении при 27 МГц составляет, по меньшей мере, 1,4, например, по меньшей мере, 1,6, например, по меньшей мере, 1,7. В одном варианте осуществления eʺ частиц с поглощающим покрытием (до смешивания) при измерении при 27 МГц составляет, по меньшей мере, 0,009, например, по меньшей мере, 0,015, например, по меньшей мере, 0,0300.

Другой метод измерения значения Q предполагает использование анализатора импеданса Agilent 4294A с применением диэлектрического держателя образца специальной конструкции. Порошком заполняют пустую кювету, осторожно и равномерно насыпая порошок. Излишек порошка выравнивают, чтобы получить плоскую и ровную верхнюю поверхность. Первое измерение проводят с использованием тонкой крышки (1 мм) на поверхности порошка/кюветы. При последующих измерениях крышку снимают и заменяют следующей более толстой крышкой. При каждой замене крышки толщина крышки увеличивается на 1 мм, и при этом происходит дальнейшее уплотнение порошка. После окончательного уплотнения порошка крышка не будет выравниваться на кювете, и измерения прекращают. Затем полностью уплотненный порошок взвешивают вместе с кюветой (без крышки). После этого порошок удаляют из кюветы и тщательно очищают кювету, чтобы исключить взаимное загрязнение, и проводят повторное взвешивание без порошка, чтобы получить контрольный вес до и после измерений каждого очередного порошка. Это позволяет проводить измерения при различной плотности порошков, и такие измерения могут проводиться при различных температурах, влажности и в разное время. Такой способ называется «методом параллельных пластин». Значения Q для различных материалов приводятся ниже в таблице 2.

Таблица 2

Материал	Функция	e'	eʺ	Тангенс угла диэлектрических потерь	Значение Q
Поливиниловый спирт1	активатор	2,4277	0,1399	0,0576	17
Привитый сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (Kollicoat IR)2	активатор	1,9337	0,1116	0,0577	17
Сополимер этилакрилата и метилметакрилата (Eudragit RL30D)3	активатор	1,7496	0,0405	0,0231	43
Повидон (Plasdone® K12)4	активатор	1,7144	0,0239	0,0139	72

1. Поставляется EMD Millipore Corporation под маркой Emprove®

2. Поставляется BASF Corporation под маркой Kollicoat IR®

3. Поставляется Evonik Corporation под маркой Eudragit® RL30D

4. Поставляется Ashland Corporation под маркой Plasdone® K12

Было обнаружено, что покрытие субстрата, содержащее один или более пассиваторов, с покрытием, содержащим один или более активаторов, приводившее к образованию частиц, оказалось неожиданно эффективным для процесса спекания с образованием весьма стабильных дозированных форм с быстрым рассасыванием. Без стремления к ограничению теорией можно отметить, что синергетический эффект, возникающий в результате предварительного связывания активатора (-ов) с пассиватором (субстратом), обеспечивает более высокую эффективность связывания в процессе спекания, которая выходит за рамки простых аддитивных эффектов.

Значение Q субстрата составляет больше 100, например больше 150, например больше 200, например больше 400. Значение Q активатора составляет меньше 75, например меньше 50, например меньше 30. В одном варианте осуществления значение Q частицы с поглощающим покрытием составляет больше 50, например больше 150, например больше 200. В одном варианте осуществления значение Q порошковой смеси составляет больше 50, например больше 150, например больше 200.

Фармацевтически активный агент

Порошковая смесь/таблетка настоящего изобретения включает в себя, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество, содержащие частицы. Под «фармацевтически активным агентом» подразумевают агент (например, соединение), который разрешен или одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейским агентством по лекарственным средствам или любым из их правопреемников в качестве средства для перорального лечения при патологическом состоянии или заболевании. Приемлемые фармацевтически активные агенты включают в себя, без ограничений, анальгетики, противовоспалительные средства, жаропонижающие и антигистаминные средства, антибиотики (например антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства), антидепрессанты, противодиабетические средства, спазмолитические средства, средства для подавления аппетита, бронходилататоры, сердечнососудистые лекарственные средства (например статины), средства для лечения центральной нервной системы, противокашлевые и противозастойные средства, диуретики, отхаркивающие средства, средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимулирующие средства, никотинсодержащие средства и седативные средства.

Примеры приемлемых агентов, применяемых для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, включают в себя, без ограничений, антациды, такие как алюминийсодержащие фармацевтически активные агенты (например карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие фармацевтически активные агенты, висмутсодержащие фармацевтически активные агенты (например алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие фармацевтически активные агенты (например карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие фармацевтически активные агенты (например магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния и трисиликат магния), фосфатсодержащие фармацевтически активные агенты (например фосфат алюминия или фосфат кальция), калийсодержащие фармацевтически активные агенты (например бикарбонат калия), натрийсодержащие фармацевтически активные агенты (например бикарбонат натрия) и силикаты; слабительные препараты, такие как размягчающие стул слабительные средства (например докузат) и слабительные стимулирующего действия (например бисакодил); антагонисты H2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, декслансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукральфат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как субсалицилат висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат, обезболивающие средства, такие как мезаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включающие, без ограничений, молочнокислые бактерии; лактазу, рацекадотрил и ветрогонные препараты, такие как полидиметилсилоксаны (например диметикон и симетикон, включая описанные в патентах США №№ 4,906,478, 5,275,822 и 6,103,260); их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства (например эфиры).

Примеры приемлемых обезболивающих средств, противовоспалительных и жаропонижающих средств включают в себя, без ограничений, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС), такие как производные пропионовой кислоты (например ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен), и ингибиторы циклооксигеназы (COX), такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловую кислоту; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота и флуфенаминовая кислота; производные дифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры антигистаминных и противозастойных средств включают в себя, без ограничений, бромфенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгекседрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатомид, ксилометазолин, лоратадин, дезлоратидин и цетиризин, их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Примеры противокашлевых средств и отхаркивающих средств включают в себя, без ограничений, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин, их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры мышечных релаксантов включают в себя, без ограничений, циклобензаприн, хлорзоксазон, метаксалон, орфенадрин и метокарбамол, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры стимуляторов включают в себя, без ограничений, кофеин.

Примеры седативных средств включают в себя, без ограничений, снотворные средства, такие как антигистаминные средства (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры средств для подавления аппетита включают в себя, без ограничений, фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры анестезирующих средств (например, для лечения боли в горле) включают в себя, без ограничений, диклонин, бензокаин и пектин, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры приемлемых статинов включают в себя, без ограничений, аторвастин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент, входящий в состав таблетки, выбирают из фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфедрина, ацетаминофена, цетиризина, аспирина, никотина, ранитидина, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона, хлорфенирамина, метокарбамола, хлорфедианола, аскорбиновой кислоты, пектина, диклонина, бензокаина и ментола, а также их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.

Как описано выше, фармацевтически активные агенты настоящего изобретения могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают в себя, без ограничений, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают в себя, без ограничений, соли алюминия, бензатин, соли кальция, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, магний, меглумин, калий, прокаин, натрий и цинк.

Как описано выше, фармацевтически активные агенты настоящего изобретения также могут присутствовать в форме пролекарств фармацевтически активных агентов. В целом такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные фармацевтически активного агента, которые легко преобразуются in vivo в необходимый фармацевтически активный агент. Стандартные процедуры отбора и получения приемлемых производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Помимо солей настоящее изобретение предусматривает использование эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.

Если фармацевтически активные агенты в соответствии с настоящим изобретением имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров. Если фармацевтически активные агенты обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Более того, подразумевается, что некоторые кристаллические формы фармацевтически активных агентов могут существовать в виде полиморфов, которые входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые фармацевтически активные агенты могут приводить к образованию сольватов с водой (например гидратов) или обычных органических растворителей, и подразумевается, что такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент или агенты присутствуют в таблетке в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество, которое способствует появлению необходимого терапевтического эффекта при пероральном введении и может быть легко определено специалистом в данной области. Как известно специалистам в данной области, при определении таких количеств необходимо принимать во внимание конкретный вводимый фармацевтически активный агент, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также другие факторы.

Фармацевтически активный агент может присутствовать в различных формах. Например, фармацевтически активный агент может быть диспергирован на молекулярном уровне, например расплавлен внутри таблетки, или может присутствовать в форме частиц, которые в свою очередь могут иметь или не иметь покрытие. Если фармацевтически активный агент присутствует в форме частиц (с покрытием или без него), то средний размер частиц, как правило, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкм. В одном варианте осуществления такие частицы представляют собой кристаллы со средним размером частиц от приблизительно 1 до приблизительно 300 мкм.

Перед нанесением покрытия для маскирования вкуса фармацевтически активный агент может присутствовать в чисто кристаллической или гранулированной форме. Технология гранулирования может использоваться с целью улучшения характеристик сыпучести или размера частиц фармацевтически активных агентов для облегчения последующего нанесения покрытия. Приемлемые связывающие вещества для использования в технологии гранулирования включают в себя, без ограничений, крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Частицы, включающие фармацевтически активный (-ые) агент (-ы), можно получить при помощи когрануляции фармацевтически активного (-ых) агента (-ов) с приемлемыми частицами субстрата посредством любых известных в данной области способов гранулирования. Примеры такого способа гранулирования включают, без ограничений, влажное гранулирование с большими сдвиговыми усилиями и гранулирование в псевдоожиженном слое, такое как ротационное гранулирование в псевдоожиженном слое.

Если фармацевтически активный агент имеет неприятный вкус, то к нему можно добавить покрытие для маскирования вкуса, известное в данной области. Примеры приемлемых покрытий для маскирования вкуса описаны в патенте США № 4,851,226, в патенте США № 5,075,114 и патенте США № 5,489,436. Также можно использовать доступные в продаже фармацевтически активные агенты с замаскированным вкусом. Например, в рамках настоящего изобретения можно использовать частицы ацетаминофена, инкапсулированные в покрытие из этилцеллюлозы или других полимеров путем коацервации. Инкапсулированный путем коацервации ацетаминофен можно приобрести у компании Eurand America, Inc. (г. Вандалия, штат Огайо).

В одном варианте осуществления таблетка содержит частицы с покрытием, обеспечивающие модифицированное высвобождение (например частицы, содержащие, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, который обеспечивает модифицированное высвобождение такого вещества). В настоящем документе термин «модифицированное высвобождение» применяется по отношению к измененному высвобождению или растворению активного агента в растворяющей среде, такой как жидкости желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают в себя, без ограничений, замедленное или отсроченное высвобождение. В целом таблетки с модифицированным высвобождением создают для того, чтобы сделать активный (-ые) агент (-ы) доступным (-ми) в течение продолжительного периода времени после их приема, что позволяет снизить частоту приема в сравнении с приемом того же активного (-ых) агента (-ов) в стандартной таблетке. Таблетки с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активных агентов, в которых продолжительность действия одного фармацевтически активного агента может отличаться от продолжительности действия другого фармацевтически активного агента. В одном варианте осуществления таблетка содержит один фармацевтически активный агент, который быстро высвобождается, а также дополнительный активный агент или вторую часть того же активного агента с модифицированным высвобождением.

Примеры разбухающих, размываемых гидрофильных материалов для применения в качестве эксципиента, модифицирующего высвобождение, для использования в модифицирующем высвобождение покрытии включают в себя водонабухающие производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины и желирующие крахмалы. Примеры водонабухающих производных целлюлозы включают в себя натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поперечносшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Примеры полиалкиленгликолей включают в себя полиэтиленгликоль. Примеры приемлемых термопластичных полиалкиленоксидов включают в себя полиэтиленоксид. Примеры акриловых полимеров включают в себя сополимер калия и метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, а также гомополимеры и сополимеры с высокой молекулярной массой поперечносшитой акриловой кислоты.

Приемлемые pH-зависимые полимеры для использования в качестве модифицирующих высвобождение эксципиентов в модифицирующей высвобождение оболочке включают в себя кишечнорастворимые производные целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы; натуральные смолы, такие как шеллак и зеин; кишечнорастворимые ацетатпроизводные, такие как поливинилацетат-фталат, ацетат-фталат целлюлозы и ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы; кишечнорастворимые акрилатпроизводные, например полимеры на основе полиметакрилата, такие как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1: 2 (от компании Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT S) и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1: 1 (от компании Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT L).

В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент покрывают комбинацией нерастворимого в воде пленкообразующего полимера (такого как, без ограничений, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как, без ограничений, повидон, полиметакриловые сополимеры, доступные в продаже под торговым названием Eudragit E-100, производства компании Rohm America, и гидроксипропилцеллюлоза). В данном варианте осуществления соотношение нерастворимого в воде пленкообразующего полимера и растворимого в воде полимера составляет от приблизительно 50 до приблизительно 95 процентов от количества нерастворимого в воде полимера и от приблизительно 5 до приблизительно 50 процентов от растворимого в воде полимера, причем весовое соотношение частиц с покрытием для маскирования вкуса составляет от приблизительно 5 процентов до приблизительно 40 процентов.

В одном варианте осуществления один или более фармацевтически активных агентов или часть фармацевтически активного агента могут быть связаны с ионообменной смолой для маскирования вкуса фармацевтически активного агента или доставки активного агента путем модифицированного высвобождения.

В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент способен растворяться при взаимодействии с текучей средой, такой как вода, желудочная кислота, интестинальная жидкость или т. п. В одном варианте осуществления растворение таблетки, содержащей фармацевтически активный агент, соответствует спецификациям Фармакопеи США (USP) для немедленного высвобождения. Например, для таблеток ацетаминофена в Фармакопее США (USP 24) уточняется, что в фосфатно-буферном растворе с pH 5,8 с использованием устройства 2 USP (с лопастями) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержащегося в таблетке, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в Фармакопее США USP 24 уточняется, что в фосфатно-буферном растворе с pH 7,2 с использованием устройства 2 USP (с лопастями) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержащегося в таблетке, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента модифицированы, например контролируются, поддерживаются, расширяются, замедляются, пролонгируются, задерживаются и т. п.

В одном варианте осуществления фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) содержится (содержатся) внутри частиц с полимерным покрытием (например частиц с покрытием для маскирования вкуса и/или с замедленным высвобождением). В одном варианте осуществления активный ингредиент сначала покрывают маскирующим вкус покрытием, а затем покрывают вторым слоем диэлектрического покрытия. В одном варианте осуществления фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) входит (входят) в состав субстрата и/или слоя покрытия частицы с поглощающим покрытием.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит от приблизительно 10% до приблизительно 40% масс. фармацевтически активного (-ых) агента (-ов), например от 15% до приблизительно 35% масс. таблетки/порошковой смеси, например от 20% до приблизительно 30% масс. таблетки/порошковой смеси.

Как описано выше, в одном варианте осуществления фармацевтически активный агент является или входит в состав субстрата частиц с поглощающим покрытием. В одном варианте осуществления количество таких частиц с покрытием, содержащих фармацевтически активный (-ые) агент (-ы), может присутствовать в концентрации от приблизительно 10% до приблизительно 95% масс. таблетки/порошковой смеси, например от 15% до приблизительно 70% масс. таблетки/порошковой смеси, например от 20% до приблизительно 50% масс. таблетки/порошковой смеси.

В одном варианте осуществления фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) содержатся внутри частиц с поглощающим покрытием. В одном варианте осуществления активный ингредиент сначала покрывают маскирующим вкус покрытием в отсутствие активатора, а затем покрывают вторым слоем, содержащим активатор. В одном варианте осуществления активный ингредиент добавляют к слою внешнего покрытия, содержащему активатор.

Формирование таблетки

В одном варианте осуществления для достижения необходимых свойств таблетки для рассасывания в полости рта таблетка может быть выполнена высокопористой и/или с низкой плотностью (например, чтобы таблетка могла разрушаться в полости рта). В предпочтительном варианте осуществления желательно применять трамбовку минимально или не применять ее, чтобы добиться рассасывания таблетки в полости рта.

В одном варианте осуществления на этапе трамбовки (который проводится до воздействия энергией радиочастотного излучения) сила воздействует на полости формы с материалом, чтобы удалить воздух из пустот между частицами и обеспечить формирование материала. В одном варианте осуществления сила составляет менее чем приблизительно 310 ньютонов на квадратный сантиметр (приблизительно 450 фунтов на квадратный дюйм) (т. е. менее чем приблизительно 207 ньютонов на квадратный сантиметр (приблизительно 300 фунтов на квадратный дюйм), например менее 138 ньютонов на квадратный сантиметр (200 фунтов на квадратный дюйм), например менее 34 ньютонов на квадратный сантиметр (50 фунтов на квадратный дюйм)), которая ограничивается рамой (или механическим «стопором»), препятствующим дальнейшей деформации материала, и формирования таблетки не происходит без воздействия энергии РЧ-излучения. В одном варианте осуществления воздействие энергии осуществляется, когда порошковая смесь находится под указанной нагрузкой без использования механического стопора.

В одном варианте осуществления этап трамбовки происходит упорядоченно при одновременной обработке одного набора таблеток, после чего происходит поворот к другому блоку делительного стола. В одном варианте осуществления этап трамбовки происходит на одном блоке делительного стола, а приложение излучения происходит на отдельном блоке делительного стола. В другом варианте осуществления присутствует третий блок делительного стола, в котором происходит выталкивание одной или множества таблеток, причем нижнее формовочное устройство поднимается через пресс-форму к поверхности. В другом варианте осуществления для этапа трамбовки в верхнюю часть верхних формовочных устройств добавляют пневматический или гидравлический цилиндр. В одном варианте осуществления множество таблеток выталкивают одновременно и по отдельности с поверхности блока делительного стола и удаляют отталкивающей планкой.

В другом варианте осуществления таблетированная форма может быть получена при использовании способов и устройств, описанных в публикации заявки на патент США № 20040156902. В частности, для изготовления таблетированной формы используют ротационный прессующий модуль, включающий в себя зону наполнения, зону поставки, зону прессования, зону выталкивания и зону очистки в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм. Затем пресс-формы прессующего модуля могут наполняться при помощи вакуума, при этом рядом с каждой пресс-формой или внутри нее установлены фильтры. Зона очистки прессующего модуля включает в себя необязательную систему для регенерации порошковой смеси для извлечения избыточной порошковой смеси из фильтров и возвращения ее в пресс-формы.

В одном варианте осуществления таблетированную форму получают с применением способов и устройств, описанных в опубликованном патенте США № 6,767,200. В частности, для получения таблетированной формы используют ротационный прессующий модуль, имеющий зону наполнения, прессования и зону выталкивания в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм, как показано на ФИГ. 6 в настоящем документе. Пресс-формы прессующего модуля предпочтительно наполняются при помощи вакуума, при этом рядом с каждой пресс-формой установлены фильтры.

Таблетированная форма может иметь одну из множества разных форм. Например, таблетированная форма может быть выполнена в виде многогранника, такого как куб, пирамида, призма и т. п., или может иметь геометрию трехмерной фигуры с неплоскими поверхностями, такой как конус, усеченный конус, треугольник, цилиндр, сфера, тор или т. п. В определенных вариантах осуществления таблетированная форма имеет одну или более больших сторон. Например, поверхность таблетированной формы, как правило, имеет противоположные верхнюю и нижнюю стороны, образованные в результате взаимодействия с верхней и нижней сторонами формовочного устройства (например пуансонами пресс-формы). В таких вариантах осуществления поверхность таблетированной формы, как правило, дополнительно включает «пояс», размещенный между верхней и нижней сторонами и образованный в результате взаимодействия со стенками пресс-формы. Таблетированная форма/таблетка также может быть многослойной. Заявители обнаружили, что острые края устройства, используемого для изготовления таблеток, могут способствовать образованию дуг, и, таким образом, предпочтительными могут являться более закругленные края.

В одном варианте осуществления используют этап вибрационного воздействия (например, после введения порошковой смеси, но до этапа нагревания или плавления для удаления воздуха из порошковой смеси). В одном варианте осуществления используется вибрация с частотой от приблизительно 1 Гц до приблизительно 50 кГц с амплитудой от 1 мкм до двойной амплитуды 5 мм, что способствует стабилизации сыпучей порошковой смеси в полости плиты пресс-формы («формовочной полости»).

Приложение радиочастотной энергии к порошковой смеси

Способ включает этап приложения радиочастотной энергии к порошковой смеси в течение периода времени, достаточного для формирования такой таблетки. Без стремления к ограничению конкретной теорией можно предположить, что предварительное связывание активатора на поверхности пассиватора (субстрата) может создавать более прямой канал воздействия энергии из-за более высокой проводимости на поверхности. Такой нагрев может представлять собой диэлектрический нагрев (т. е. с использованием поглощающего полимера, содержащего винильные, эфирные, амидные и/или уретановые функциональные группы) или ионный нагрев. В случае ионного нагрева по мере воздействия поля на смесь на поверхности частиц с поглощающим покрытием удерживаемая вода в порошковой смеси может обеспечивать источник сохранения энергии (например, при 27 МГц чистая вода отличается высокой диэлектрической проницаемостью) для поглощающего покрытия. Полимер/активатор с более высоким уровнем поглощения может эффективно использовать энергию, сохраненную во влаге, чтобы размягчить и придать текучесть полимерным цепочкам с образованием физических связей за счет переплетения полимерных цепочек. Синергизм, который обеспечивается конфигурацией частиц с поглощающим покрытием, может также придавать достаточную прочность связям, так чтобы материал, в котором не формируется электропроводная дорожка (или содержащий поглощающий материал), можно было добавлять в частицу с поглощающим покрытием, причем материал изобретения служит в качестве наполнителя.

Радиочастотное нагревание, как правило, относится к нагреванию электромагнитным полем с частотой от приблизительно 1 МГц до приблизительно 100 МГц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения РЧ-излучение имеет частоту в диапазоне от приблизительно 1 МГц до приблизительно 100 МГц (например от приблизительно 5 МГц до 50 МГц, например от приблизительно 10 МГц до приблизительно 30 МГц). В одном варианте осуществления энергия РЧ-излучения используется для нагревания первого материала. Генераторы энергии РЧ-излучения хорошо известны специалистам в данной области. Примеры приемлемых РЧ-генераторов включают в себя, без ограничений, генераторы свободных колебаний, например COSMOS Model C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк) или РЧ-генератор 50 Ом. В одном варианте осуществления энергию РЧ-излучения сочетают со вторым источником тепла, включая, без ограничений, инфракрасное, индукционное или конвекционное нагревание.

В варианте осуществления электроды встроены в камеру, в которую помещают порошковую смесь (например, в цилиндр, лист пленки или другую камеру). В одном варианте осуществления камера изготовлена из электропроводного металла. В одном варианте осуществления камера имеет части, изготовленные из неэлектропроводного изоляционного материала. В одном варианте осуществления камера имеет неэлектропроводную вставку, причем корпус камеры является электропроводным. В одном варианте осуществления площадь поверхности вставки меньше площади поверхности камеры. Электропроводный материал может состоять из любого электропроводного материала, включая, без ограничений, алюминий, медь, железо, цинк, никель, а также их смеси и сплавы. Неэлектропроводный материал может состоять из неэлектропроводного твердого материала, включая, без ограничений, керамику, полистирол и политетрафторэтилен. В одном варианте осуществления камера может включать в себя, по меньшей мере, один электрод, введенный в стенки цилиндра или лист стенки. Электрод может быть окружен неэлектропроводным материалом, причем электрод представляет собой единственную электропроводную часть стенки, с которой соприкасается порошковая смесь. В одном варианте осуществления порошковую смесь уплотняют перед добавлением РЧ-излучения.

В одном варианте осуществления порошковую смесь помещают в одну камеру, которую помещают в отдельную камеру (например печь) для добавления излучения. В другом варианте осуществления в камеру, содержащую порошковую смесь, встроены дополнительные нагревательные элементы.

После приложения излучения порошковую смесь можно необязательно охладить (например охладить активно или пассивно) перед получением таблетки из предварительно заданного количества порошковой смеси, обработанной излучением.

Примеры устройств, применимых для таких энергетических воздействий, приводятся в заявках на патент США №№ 20110068511 и 20130295211.

Многослойная таблетка

В некоторых вариантах осуществления таблетка включает, по меньшей мере, два слоя, например с разными типами и/или концентрациями первого или второго материала и/или других ингредиентов или разными концентрациями фармацевтически активных агентов. В одном варианте осуществления таблетка включает два слоя, причем один слой рассасывается в полости рта, а другой слой выполнен с возможностью жевания или проглатывания. В одном варианте осуществления один слой подвергается трамбовке при более высоком давлении, чем другой слой. В одном варианте осуществления оба слоя содержат разное количество фармацевтически активных агентов и/или других эксципиентов. В одном варианте осуществления все свойства двух слоев идентичны, но они имеют разный цвет. В одном варианте осуществления не все слои содержат частицы с покрытием (например только один из двух слоев). В одном варианте осуществления два слоя дозированной формы содержат частицы с покрытием, но композиции таких частиц с покрытием (например, материалы и/или относительные количества материалов, входящих в состав частицы с покрытием) будут различаться.

Шипучая пара

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка дополнительно содержит одну или более шипучих пар. В одном варианте осуществления шипучая пара содержит одно вещество из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и одно вещество, которое выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты.

В одном варианте осуществления общее содержание шипучей (-их) пары (пар) в порошковой смеси/таблетке составляет от приблизительно 2 до приблизительно 20% масс., например от приблизительно 2 до приблизительно 10% масс. от общего веса порошковой смеси/таблетки.

Таблетка для рассасывания в полости рта

В одном варианте осуществления таблетка выполнена с возможностью рассасывания в полости рта после ее помещения на язык в течение менее чем приблизительно 60 секунд, например менее чем приблизительно 45 секунд, например менее чем приблизительно 30 секунд, например менее чем приблизительно 15 секунд.

В одном варианте осуществления таблетка соответствует требованиям, предъявляемым к таблеткам для рассасывания в полости рта (ODT), как определено в проекте руководства Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, опубликованном в апреле 2007 г. В одном варианте осуществления таблетка соответствует двойному определению таблеток для рассасывания в полости рта, включая следующие критерии: 1) твердая таблетка - это таблетка, которая содержит медицинские вещества и которая быстро, как правило, в течение нескольких секунд, рассасывается при помещении на язык; а также 2) может рассматриваться как твердая композиция для перорального применения, которая быстро рассасывается в полости рта, и время ее рассасывания in vitro составляет приблизительно 30 секунд или менее на основе результатов теста на рассасывание, указанного в Фармакопее США (USP 24 NF 29) для конкретного медицинского вещества или веществ.

Покрытия таблеток

В одном варианте осуществления таблетка включает дополнительное внешнее покрытие (например светопроницаемое покрытие, такое как прозрачное покрытие), чтобы придать дополнительные свойства дозированной форме. Приемлемые материалы для таких покрытий включают в себя, без ограничений, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, смеси и сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, а также их смеси. Таблетки настоящего изобретения могут включать покрытие, составляющее от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% или от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% масс. от общего веса таблетки.

Твердость, хрупкость и плотность таблетки

В одном варианте осуществления таблетку получают таким образом, что она является относительно мягкой (например способной рассасываться в полости рта или разжевываться). Испытание прочности (прочности на раздавливание) основано на прочности дозированной формы, измеренной в направлении, перпендикулярном поперечному сечению по поясу, с помощью модифицированного измерителя твердости компании Pharmatron модели 6d, оснащенного датчиком нагрузки на 0,5 ньютона (соответствует перегрузке 50 г) (для испытания изобретения требуются меньшие перегрузки). Если не указано иное, по итогам испытания, проведенного на двух уложенных друг на друга таблетках, указанное в отчете значение прочности соответствует 50% от измеренной величины. В одном варианте осуществления прочность таблетки составляет менее 10 ньютонов (1 килофунт), например менее 5 ньютонов (0,5 килофунта).

В одном варианте осуществления плотность таблетки составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,6 г/см³. В одном варианте осуществления плотность таблетки составляет менее чем приблизительно 1,5 г/см³. В одном варианте осуществления объемная плотность частиц с поглощающим покрытием находится в диапазоне от приблизительно 0,5 г/см³ до приблизительно 1 г/см³.

В одном варианте осуществления хрупкость таблеток составляет менее 10 процентов, например менее 5 процентов, например менее 3 процентов. В настоящем документе «хрупкость» измеряют в соответствии с разделом «Хрупкость таблетки» Фармакопеи США (USP 24 NF 29, раздел 1216) с модификациями, предполагающими использование 3 таблеток в течение 15 вращений или 3 таблеток в течение 100 вращений (если не указано иное) вместо 10 таблеток в течение 100 вращений.

Применение таблетки

Для введения фармацевтически активного агента можно использовать жевательные таблетки, таблетки для проглатывания или таблетки для рассасывания в полости рта.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, включающему пероральное введение описанной выше таблетки, которая включает количество фармацевтически активного агента, эффективное для лечения заболевания. Примеры таких заболеваний включают в себя, без ограничений, боль (такую как головные боли, мигрени, боли в горле, спазмы, боли в спине и миалгии), лихорадочные состояния, воспаление, патологические состояния верхних дыхательных путей (такие как кашель и заложенность носоглотки), инфекции (такие как бактериальные и вирусные инфекции), депрессию, сахарный диабет, ожирение, патологии сердечно-сосудистой системы (такие состояния, как повышение уровня холестерина, триглицеридов и артериального давления), расстройства желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота, диарея, синдром раздраженного кишечника и повышенное газообразование), нарушения сна, остеопороз, а также никотиновую зависимость.

В одном варианте осуществления описан способ лечения патологического расстройства верхних дыхательных путей, в котором фармацевтически активный агент выбирают из группы, состоящей из фенилэфрина, цетиризина, лоратадина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, хлофедианола и псевдоэфедрина.

В данном варианте осуществления «единица дозы», как правило, сопровождается указаниями в отношении дозировки, в которых пациенту даются инструкции по приему фармацевтически активного агента в количестве, составляющем множество единиц доз, например, в зависимости от возраста или веса пациента. Как правило, в объем единицы дозы фармацевтически активный агент входит в количестве, достаточном для терапевтического эффекта по отношению к пациенту, соответствующему указанным минимальным параметрам. Например, приемлемые объемы единицы дозы могут включать одну таблетку.

Примеры

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы представленными ниже примерами. Настоящее изобретение не ограничено конкретными ограничениями, установленными в данных примерах.

Пример 1. Получение частиц маннита с покрытием гидроксипропилцеллюлозой (HPC) и полученная таблетка

Часть A. Получение частиц с поглощающим покрытием. Партию 14 кг частиц маннита с покрытием НРС получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в части В для получения таблеток для рассасывания в полости рта.

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. Гидроксипропилцеллюлозу (в дальнейшем HPC, поставляемую Ashland Specialty Ingredients под маркой Klucel® EF) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании в концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата (в качестве пассиватора) раствором поглощающего покрытия

1. 14 000 г маннита в качестве субстрата добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху Aeromatic S2 (GEA Group).

2. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со скоростью напыления 50 г/минуту до концентрации 0,6% масс./масс. и до уровня влажности 10,4% на основании потерь при сушке.

3. Частицы с покрытием подвергались дополнительной сушке до уровня влажности приблизительно 0,38% на основании потерь при сушке.

Часть B. Получение таблетки с использованием частиц с покрытием НРС. Частицы с поглощающим покрытием из части А засыпали в круглые пресс-формы 12,5 мм и спекали под действием радиочастотного излучения приблизительно 27 МГц в течение 0,8 секунды («время спекания» 0,8 секунды), чтобы получить таблетку для рассасывания в полости рта с использованием устройства, описанного в патенте США № 20130295211. Расстояние между электродами и переменный конденсатор настраивали таким образом, чтобы удалять воздух из пустот, одновременно оптимизируя настройку колебательного контура, чтобы обеспечить достаточное прохождение мощности через материал с образованием таблетки без дугового разряда или вспышки. Данные полученных таблеток приводятся в таблицах 4-7.

Сравнительный пример 2. Получение таблеток с активатором и пассиватором, получаемых в виде сухой смеси отдельных частиц

Таблетки получали, чтобы продемонстрировать различия между таблетками, полученными с частицами маннита, покрытыми НРС (как в примере 1), и частицами, полученными с использованием сухой смеси НРС (активатор) и частиц мальтита (пассиватор). Смесь НРС и частиц мальтита смешивали в жестком герметичном полистирольном контейнере, установленном в смесителе Turbula® (Impandex, Inc., г. Мейвуд, штат Нью-Джерси), в течение пяти минут. Результаты представлены в таблице 2B.

Таблица 2B

Пример	% масс./масс. частиц НРС	% масс./масс. мальтита	Пероральное DT*	DT 1 Фармакопеи США	Значение Q	Результат (хрупкость, %, при 15 каплях)
Пример 2A	1,0	99,0	н/п	н/п	569	Слишком хрупкая для обработки
Пример 2B	2,0	98,0	н/п	н/п	402	Слишком хрупкая для обработки
Пример 2C	5,0	95,0	н/п	н/п	197	Слишком хрупкая для обработки
Пример 2D	10,0	90,0	н/п	н/п	79	Слишком хрупкая для обработки
Пример 2E	15,0	85,0	н/п	н/п	66	11
Пример 2F	20,0	80,0	н/п	н/п	57	4,2
Пример 2G	22,0	78,0	38	42	47	3,1

*DT - время разрушения

1. Время разрушения, которое определялось по разрушению таблетки в соответствии с Фармакопеей США USP 24

н/п - не применимо

Для сухих смесей с результатом НРС ниже 10% масс./масс. полученные таблетки были слишком хрупкими для обработки. Для смесей, полученных с результатом НРС 15-20%, полученные таблетки можно было спекать с использованием энергии радиочастотного излучения и формировать их, но полученные таблетки по-прежнему были очень хрупкими. Для таблеток с результатом НРС 22% полученные таблетки отличались приемлемой хрупкостью 3,1%, но значения времени разрушения превышали 30 секунд, что нежелательно для таблеток для рассасывания в полости рта и не соответствует требованиям USP. Изменение условий приготовления по времени, трамбовка и настройка не позволили изменить полученных больших значений времени разрушения, что подтвердило неожиданные полезные свойства покрытия частиц пассиватора активатором вместо их простого смешивания в виде отдельных частиц.

Пример 3. Получение частиц маннита с покрытием гидроксиэтилцеллюлозой (HEC)

Часть A. Получение частиц с поглощающим покрытием. Партию 14 кг частиц маннита с покрытием НЕС получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в части В примера 3 для получения таблеток для рассасывания в полости рта.

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. Гидроксиэтилцеллюлозу (поставляемую Ashland Specialty Ingredients под маркой Natrosol 250) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании в концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором поглощающего покрытия

3. 14 000 г маннита в качестве субстрата добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со скоростью напыления 50 г/минуту до концентрации 0,5% масс./масс. до уровня влажности 2,7% на основании потерь при сушке.

5. Гранулы подвергали дополнительной сушке до уровня влажности приблизительно 0,18% на основании потерь при сушке.

Часть B. Получение таблетки с использованием частиц с ацетаминофеном с покрытием гидроксиэтилцеллюлозы. Таблетки с весом 566 мг получали в соответствии с формулой в таблице 3. Смесь засыпали в круглые пресс-формы 12,5 мм и спекали под действием радиочастотного излучения 27 МГц в течение приблизительно 0,8 секунды, чтобы получить таблетку для рассасывания в полости рта с использованием способа, описанного в примере 1. Время разрушения, измеряемое по Фармакопее США (USP 24), составляло менее 30 секунд, а хрупкость таблеток составляла менее 3 процентов (15 падений 3 таблеток).

Таблица 3

Гранулированная смесь	% масс./масс.	мг/таблетка
Частицы маннита с покрытием - пример 3, часть А	84,0	472,7
Ацетаминофен с покрытием1 (90% активности)	16,0	93,3
ИТОГО	100,0	566,0

1. Поставляется Aptalis Corporation в виде Acetaminophen Microcaps®

Пример 4. Варьирование количеств поглощающего покрытия и видов субстратов

Получали множество партий частиц с поглощающим покрытием, а таблетки получали как с добавлением фармацевтически активных агентов, так и без них. Данные для таких партий описаны ниже в таблицах 4-7. Время разрушения приводилось как для перорального теста вкуса (in vitro), а также с использованием испытаний на разрушение таблетки в соответствии с Фармакопеей США (USP 24). В случае таблиц 4-7: (i) декстрозу добавляли в форме моногидрата декстрозы; (ii) PE означает «гидрохлорид фенилэфрина»; (iii) DPH означает «дифенгидрамин»; APAP означает «ацетаминофен», а N/A означает «не применимо». Метод расчета среднегеометрического диаметра использовался в рамках ситового анализа с помощью грохота ATM Sonic, поставляемого компанией Sepor Corporation. Для анализа с помощью грохота ATM Sonic использовали приблизительно 10 г материала. В альтернативном варианте осуществления для более крупных размеров образца использовали механический встряхиватель FMC Sieve Shaker, который поставляется FMC Corporation. Для анализа с помощью встряхивателя FMC Sieve Shaker использовали приблизительно 100 г материала.

Пример 4A. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1 с помощью 0,5% масс./масс. гидроксипропилцеллюлозы (Klucel® EF). Фенилэфрин добавляли в раствор покрытия для получения маннита с покрытием до уровня дозы 12,1 мг в конечной форме. Таблетки получали с весом таблетки 169 мг и спекали в течение 1,5 секунды.

Пример 4B. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли эритрит. Уровень гидроксипропилцеллюлозы (активатор) увеличивали до 0,7% масс./масс. Таблетки получали с весом таблетки 486 мг и спекали в течение 0,8 секунды.

Пример 4C. Частицы эритрита с покрытием из примера 4В смешивали с гидрохлоридом дифенгидрамина с покрытием в дозе 40,5 мг на таблетку. Таблетки получали с весом таблетки 482 мг и спекали в течение 1,5 секунды.

Пример 4D. Частицы маннита с покрытием из примера 1 получали с добавлением дополнительных 0,17% масс./масс. хлорида натрия к раствору покрытия при концентрации гидроксипропилцеллюлозы 0,5% масс./масс. Таблетки получали с весом таблетки 383 мг и спекали в течение 1,0 секунды.

Пример 4E. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли моногидрат декстрозы. Гидроксипропилцеллюлозу добавляли до уровня 0,5% масс./масс. Таблетки получали с весом 532 мг и спекали в течение 1,0 секунды.

Пример 4F. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, увеличивая уровень гидроксипропилцеллюлозы до 0,8% масс. маннита с покрытием. Таблетки получали без активного ингредиента в смеси с весом таблетки 397 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4G. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, увеличивая уровень гидроксипропилцеллюлозы до 0,9% масс. маннита с покрытием. Таблетки получали без активного ингредиента в смеси с весом таблетки 397 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4H. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, увеличивая уровень гидроксипропилцеллюлозы до 0,9% масс. маннита с покрытием. Маннит с покрытием смешивали с 10% масс./масс. порошка эритрита. Таблетки получали без активного ингредиента в смеси с весом таблетки 407 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4I. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, увеличивая уровень гидроксипропилцеллюлозы до 0,9% масс. маннита с покрытием. Маннит с покрытием смешивали с инкапсулированным ацетаминофеном в дозе 37 мг. Таблетки получали без активного ингредиента в смеси с весом таблетки 416 мг и спекали в течение 1,0 секунды.

Пример 4J. Частицы с покрытием получали с использованием процедуры из примера 4I с применением фракции гидроксипропилцеллюлозы с меньшей молекулярной массой (приблизительно 40 000 Дальтон, под торговой маркой Nisso® SSL, поставляемой Nippon Soda Co.) в количестве 0,9% масс. маннита с покрытием. Таблетки получали без активного ингредиента в смеси с весом таблетки 389 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4K. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли мальтит. Мальтит применяли как пример гигроскопичного сахара. Уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 0,9% масс. мальтита с покрытием. Таблетки получали с весом 661 мг и спекали в течение 1,0 секунды.

Пример 4L. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли мальтит, а уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 0,9% масс. мальтита с покрытием. Глицерилмоностеарат (GMS) добавляли в качестве вспомогательного вещества к мальтиту с покрытием в раствор покрытия на уровне 0,18% масс. мальтита с покрытием. Таблетки получали без активного ингредиента в смеси с весом таблетки 578 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4M. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли мальтит. Уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 0,9% масс. мальтита с покрытием. Таблетки получали с весом 631 мг и спекали в течение 1,5 секунды.

Пример 4N. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли мальтит. Уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 0,9% масс. мальтита с покрытием. Инкапсулированный ацетаминофен добавляли в дозе 155 мг. Таблетки получали с весом 609 мг и спекали в течение 1,5 секунды.

Пример 4O. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли мальтит. Уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 0,9% масс. мальтита с покрытием. Инкапсулированный ацетаминофен добавляли в дозе 160 мг. Таблетки получали с весом 625 мг и спекали в течение 1,5 секунды.

Пример 4P. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем в качестве субстрата вместо маннита применяли мальтит. Гидроксипропилцеллюлозу добавляли до уровня 1,2% масс. маннита с покрытием. Таблетки получали с весом 546 мг и спекали в течение 1,5 секунды.

Пример 4Q. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 1,2% масс. маннита с покрытием. Инкапсулированный ацетаминофен добавляли в дозе 160 мг. Таблетки получали с весом 694 мг и спекали в течение 1,5 секунды. Время рассасывания таких таблеток в полости рта составляло 32 секунды.

Пример 4R. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, причем уровень гидроксипропилцеллюлозы составлял 1,0% масс. маннита с покрытием. Инкапсулированный ацетаминофен добавляли в дозе 325 мг. Таблетки получали с весом 807 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4S. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, снижая уровень гидроксипропилцеллюлозы до 0,4% масс. маннита с покрытием. Инкапсулированный ацетаминофен добавляли в дозе 137 мг. Таблетки получали с весом 509 мг и спекали в течение 0,5 секунды.

Пример 4T. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 1, снижая уровень гидроксипропилцеллюлозы до 0,4% масс. маннита с покрытием. Инкапсулированный ацетаминофен добавляли в дозе 128 мг. Таблетки получали с весом 475 мг и спекали в течение 0,5 секунды. Хрупкость таких таблеток составляла более 2,0 процента (3,9 процента) при 15 падениях.

Таблица 4

Материал/результат	Пример 1	Пример 4A	Пример 4B	Пример 4C	Пример 4D	Пример 4E
Субстрат	Маннит	Маннит	Эритрит	Эритрит	Маннит	Декстроза
Среднегеометрический диаметр субстрата (мкм)	112	112	289	289	112	130
Активатор	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)+NaCl	HPC (Klucel EF)
Концентрация активатора (% масс./масс.)	0,6	0,5	0,7	0,7	0,5	0,5
Фармацевтически активный агент	Нет	PE	Нет	DPH	Нет	Нет
Активная доза на таблетку	Н/П	12,1	Н/П	40,5	н/п	н/п
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	100,0	100,0	90,0	100,0	100,0
% влаги по завершении распыления	10,4	2,7	2,2	2,2	13,4	13,0
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,38	0,8	0,93	н/п	0,14	9,05
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	154	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п
Диаметр таблетки (мм)	12,5	9,5	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	393	169	486	482	383	532
Толщина таблетки (мм)	4,34	3,21	4,80	4,82	4,24	4,96
Объем таблетки (см3)	0,53	0,23	0,59	0,59	0,52	0,61
Плотность таблетки (г/см3)	0,74	0,74	0,83	0,81	0,74	0,87
Время спекания (с)	0,5	1,5	0,8	1,5	1,0	1,0
Время рассасывания в полости рта (с)	22	4	6	6	н/п	8
Время разрушения, Фармакопея США (с)	9	н/п	н/п	н/п	7	9
Прочность при раздавливании (кПа)	0,46	0,25	н/п	н/п	н/п	н/п
Хрупкость, % (10 падений)	н/п	1,7	0,2	1,4	н/п	н/п
Хрупкость, % (15 падений)	0,1	2,4	0,4	1,4	0,4	1,4
Хрупкость, % (100 падений)	0,2	н/п	3,1	13,0	0,6	н/п

Таблица 5

Материал/результат	Пример 4F	Пример 4G	Пример 4H	Пример 4I	Пример 4J	Пример 4K
Субстрат	Маннит	Маннит	Маннит	Маннит	Маннит	Мальтит
Среднегеометрический диаметр субстрата (мкм)	112	112	112	112	112	218
Активатор	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Nisso SSL)	HPC (Klucel EF)
Концентрация активатора (% масс./масс.)	0,8	0,9	0,9	0,9	0,9	0,9
Фармацевтически активный агент	Нет	Нет	Нет	APAP	Нет	Нет
Активная доза на таблетку	Н/П	Н/П	Н/П	37,0	н/п	н/п
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	100,0	100,0	90,0	90,0	100,0	100,0
% влаги по завершении распыления	9,0	10,5	10,5	10,5	10,9	1,7
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,5	0,5	0,37	0,31	0,14	0,43
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	135	151	н/п	н/п	н/п	н/п
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	397	397	407	416	389	661
Толщина таблетки (мм)	4,50	4,24	4,27	4,24	4,31	5,37
Объем таблетки (см3)	0,55	0,52	0,52	0,52	0,53	0,66
Плотность таблетки (г/см3)	0,72	0,76	0,78	0,80	0,74	1,00
Время спекания (с)	0,5	0,5	0,5	1,0	0,5	1,0
Время рассасывания в полости рта (с)	16	15	11	14	8	10
Время разрушения, Фармакопея США (с)	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п
Прочность при раздавливании (кПа)	0,44	0,50	0,37	0,38	0,32	0,43
Хрупкость, % (10 падений)	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п
Хрупкость, % (15 падений)	0,2	0,1	0,0	0,2	0,2	0,3
Хрупкость, % (100 падений)	0,58	0,8	4,0	2,2	н/п	0,8

Таблица 6

Материал/результат	Пример 4L	Пример 4M	Пример 4N	Пример 4O	Пример 4P	Пример 4Q
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Маннит
Среднегеометрический диаметр субстрата (мкм)	218	218	218	218	218	132
Активатор	HPC (Klucel EF)+GMS	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF	HPC (Klucel EF)
Концентрация активатора (% масс./масс.)	0,9	0,9	0,9	0,9	1,2	1,2
Фармацевтически активный агент	Нет	Нет	APAP	APAP	Нет	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	Н/П	155	160	н/п	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	100,0	100,0	72,0	72,0	100,0	56,0
% влаги по завершении распыления	3,7	3,8	3,8	3,8	2,1	16,5
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	н/п	1,0	0,37	0,44	0,65	0,68
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	н/п	281	н/п	н/п	н/п	156
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	578	631	609	625	546	694
Толщина таблетки (мм)	4,39	4,74	5,08	4,86	4,00	5,93
Объем таблетки (см3)	0,54	0,58	0,62	0,60	0,49	0,73
Плотность таблетки (г/см3)	1,07	1,08	0,98	1,05	1,11	0,95
Время спекания (с)	0,5	1,5	1,0	1,5	1,5	1,5
Время рассасывания в полости рта (с)	9	7	10	6	6	32
Время разрушения, Фармакопея США (с)	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п
Прочность при раздавливании (кПа)	0,63	0,35	н/п	н/п	0,27	0,54
Хрупкость, % (10 падений)	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п
Хрупкость, % (15 падений)	0,4	0,2	2,3	0,4	0,2	1,4
Хрупкость, % (100 падений)	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п	н/п

Таблица 7

Материал/результат	Пример 4R	Пример 4S	Пример 4T
Субстрат	Маннит	Маннит	Маннит
Среднегеометрический диаметр субстрата (мкм)	132	132	132
Активатор	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)	HPC (Klucel EF)
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	0,4	0,4
Фармацевтически активный агент	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	325	137	128
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	41	70	70
% влаги по завершении распыления	10,3	4,8	4,8
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,22	0,71	0,71
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	152	н/п	152
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	807	509	475
Толщина таблетки (мм)	7,56	4,40	4,83
Объем таблетки (см3)	0,93	0,54	0,59
Плотность таблетки (г/см3)	0,87	0,94	0,80
Время спекания (с)	0,5	0,5	0,50
Время рассасывания в полости рта (с)	27	8	9
Время разрушения, Фармакопея США (с)	н/п	6	5
Прочность при раздавливании (кПа)	0,36	0,30	0,28
Хрупкость, % (10 падений)	н/п	н/п	н/п
Хрупкость, % (15 падений)	2,5	1,9	3,9
Хрупкость, % (100 падений)	н/п	н/п	н/п

Пример 5. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 80 000 Дальтон

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 8А. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 5А-G для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 8А и 8В).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 60 г гидроксипропилцеллюлозы (поставляемой Ashland Specialty Ingredients под маркой Klucel® EF) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксипропилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со средней скоростью напыления 115 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1,0% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, как указано в таблице 8А, измеряемого по потерям при сушке.

5. Частицы с поглощающим покрытием затем высушивали до определенного уровня влажности, приведенного в таблице 8А.

Примеры 5A-G. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 80 000 Дальтон в качестве активатора

Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 5 с использованием 1,0% масс. добавки гидроксипропилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицы 8A и 8B).

Таблица 8A

Материал/результат	Пример 5	Пример 5A	Пример 5B	Пример 5C
Комментарий	Только эксципиент для РЧ-излучения	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	80	80	80	80
Фармацевтически активный агент	Нет	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	80	80	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	20	30	30
% влаги по завершении распыления	1,4	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,4	0,79	0,79	0,79
e'	1,7256	1,6830	1,6957	1,6957
eʺ	0,0132	0,0115	0,0100	0,0100
Значение Q	131	146	170	170
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	302	Н/П	Н/П	Н/П
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	Н/П	444	296	593
Толщина таблетки (мм)	Н/П	3,88	2,66	4,94
Плотность таблетки (г/см3)	Н/П	0,9	0,9	0,9
Время спекания (с)	Н/П	0,5	0,5	0,5
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/П	9	4	15
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	0,4	0,2	0,6
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	разрушенные	1,3	2,0

Таблица 8B

Материал/результат	Пример 5D	Пример 5E	Пример 5F	Пример 5G
Комментарий	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	80	80	80	80
Фармацевтически активный агент	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	160	325	160	325
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	40	40	50	50
% влаги по завершении распыления	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,58	0,60	0,41	0,41
e'	1,6970	1,6970	1,7037	1,7037
eʺ	0,0094	0,0094	0,0081	0,0081
Значение Q	181	181	210	210
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	444	1000	356	722
Толщина таблетки (мм)	3,71	7,80	3,45	6,37
Плотность таблетки (г/см3)	0,9	1,1	0,8	0,9
Время спекания (с)	1,0	1,5	1,5	1,5
Время рассасывания в полости рта (с)	8	20	Н/П	Н/П
Хрупкость, % (15 падений)	0,4	1,2	Разрушенные	разрушенные
Хрупкость, % (100 падений)	1,3	разрушенные	Н/П	Н/П

Пример 6. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 40 000 Дальтон

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 8А. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 6А-G для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 9А и 9В).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 60 г гидроксипропилцеллюлозы (поставляемой Ashland Specialty Ingredients под маркой Klucel® ELF) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксипропилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со средней скоростью напыления 103 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1,0% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 9А, измеряемого по потерям при сушке.

5. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблице 9А.

Примеры 6A-G. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 40 000 Дальтон в качестве активатора

Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 6 с помощью 1,0% масс. добавки гидроксипропилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицы 9A и 9B).

Таблица 9A

Материал/результат	Пример 6	Пример 6A	Пример 6B	Пример 6C
Комментарий	Только частицы с поглощающим покрытием	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	40	40	40	40
Фармацевтически активный агент	Н/П	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	80	80	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	20	30	30
% влаги по завершении распыления	2,4	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,6	1,1	0,87	0,87
e'	1,8016	1,7847	1,7619	1,7619
eʺ	0,0157	0,0140	0,0121	0,0121
Значение Q	115	127	146	146
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	305	Н/П	Н/П	Н/П
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	Н/П	444	296	593
Толщина таблетки (мм)	Н/П	3,58	2,58	4,74
Плотность таблетки (г/см3)	Н/П	1,0	0,9	1,0
Время спекания (с)	Н/П	1,0	0,5	1,0
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/П	11	9	13
Твердость	Н/П	0,33	Н/П	Н/П
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	0,5	0,3	0,5
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	1,0	0,9	Н/П

Таблица 9B

Материал/результат	Пример 6D	Пример 6E	Пример 6F	Пример 6G
Комментарий	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	40	40	40	40
Фармацевтически активный агент	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	160	325	160	325
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	40	40	50	50
% влаги по завершении распыления	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,73	0,73	0,58	0,58
e'	1,7551	1,7551	1,7471	1,7471
eʺ	0,0107	0,0107	0,0099	0,0099
Значение Q	164	164	176	176
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	444	1000	356	722
Толщина таблетки (мм)	3,71	7,74	3,26	5,91
Плотность таблетки (г/см3)	0,9	1,0	0,9	1,0
Время спекания (с)	1,0	1,5	1,5	1,5
Время рассасывания в полости рта (с)	6	Н/П	9	Н/П
Твердость	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Хрупкость, % (15 падений)	0,9	Разрушенные	1,5	разрушенные
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П

Пример 7. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 140 000 Дальтон

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 10А. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 7А-G для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 10А и 10В).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 60 г гидроксипропилцеллюлозы (поставляемой Ashland Specialty Ingredients под маркой Klucel® JF) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксипропилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со средней скоростью напыления 111 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1,0% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 10А, измеряемого по потерям при сушке.

5. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблице 10А.

Примеры 7A-G. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 140 000 Дальтон в качестве активатора

Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 7 с помощью 1,0% масс. добавки гидроксипропилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицы 10A и 10B).

Таблица 10A

Материал/результат	Пример 7	Пример 7A	Пример 7B	Пример 7C
Комментарий	Только частицы с поглощающим покрытием	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	140	140	140	140
Фармацевтически активный агент	Нет	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	80	80	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	20	30	30
% влаги по завершении распыления	3,1	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,0	0,7	0,7	0,8
e'	1,8073	1,7533	1,7504	1,7504
eʺ	0,0149	0,0122	0,0108	0,0108
Значение Q	121	144	162	162
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	338	Н/П	Н/П	Н/П
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	Н/П	444	296	593
Толщина таблетки (мм)	Н/П	3,94	2,60	4,95
Плотность таблетки (г/см3)	Н/П	0,9	0,9	0,9
Время спекания (с)	Н/П	0,5	0,5	1,0
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/П	8	9	12
Твердость	Н/П	Н/П	0,53	0,33
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	0,5	0,5	0,8
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	2,5	Разрушенные	7,1

Таблица 10B

Материал/результат	Пример 7D	Пример 7E	Пример 7F	Пример 7G
Комментарий	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	140	140	140	140
Фармацевтически активный агент	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	160	325	160	325
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	40	40	50	50
% влаги по завершении распыления	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,5	0,5	0,5	0,3
e'	1,7397	1,7397	1,7368	1,7368
eʺ	0,0087	0,0087	0,0085	0,0085
Значение Q	200	200	204	204
Среднегеометрический диаметр частиц с поглощающим покрытием (мкм)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	444	1000	356	722
Толщина таблетки (мм)	3,97	7,97	3,28	5,97
Плотность таблетки (г/см3)	0,9	1,0	0,9	1,0
Время спекания (с)	1,0	1,5	1,5	1,5
Время рассасывания в полости рта (с)	8	16	9	Н/П
Твердость	0,85	0,65	0,31	0,41
Хрупкость, % (15 падений)	0,8	0,8	2,9	разрушенные
Хрупкость, % (100 падений)	Разрушенные	Н/П	Н/П	Н/П

Пример 8. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 0,5% гидроксиэтилцеллюлозы в качестве активатора

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 11. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 8А-D для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 11).

Раствор полимерного покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 60 г гидроксиэтилцеллюлозы (поставляемой Ashland Specialty Ingredients под маркой Natrosol 250L) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 2% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксиэтилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор полимерного покрытия напыляли на маннит со средней скоростью напыления 111 г/минуту, чтобы добиться концентрации 0,5% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 11, измеряемого по потерям при сушке.

5. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблице 11.

Примеры 8A-D. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 8 с помощью 1,0% масс. добавки гидроксиэтилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицу 11).

Таблица 11

Материал/результат	Пример 8	Пример 8A	Пример 8B	Пример 8C	Пример 8D
Комментарий	Только частицы с поглощающим покрытием	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HEC	HEC	HEC	HEC	HEC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	75	75	75	75	75
Фармацевтически активный агент	Нет	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	80	80	160	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	20	30	30	40
% влаги по завершении распыления	2,7	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,3	0,8	0,6	0,6	0,4
e'	1,8065	1,7854	1,7741	1,7741	1,7743
eʺ	0,0275	0,0197	0,0159	0,0159	0,0130
Значение Q	66	91	112	112	136
Диаметр таблетки (мм)	Н/П	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	Н/П	444	296	593	444
Толщина таблетки (мм)	Н/П	4,07	2,86	4,74	4,05
Плотность таблетки (г/см3)	Н/П	0,9	0,8	0,9	0,9
Время спекания (с)	Н/П	0,5	0,5	0,5	1,5
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/П	9	5	8	9
Твердость	Н/П	0,36	0,61	0,30	0,85
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	0,51	1,2	0,9	2,9
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П

Пример 9. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 1% гидроксиэтилцеллюлозы в качестве активатора

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 12. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 9А-D для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 12).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 120 г гидроксиэтилцеллюлозы (поставляемой Ashland Specialty Ingredients под маркой Natrosol 250L) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксиэтилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со средней скоростью напыления 111 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1,0% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 12.

5. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблице 12.

Примеры 9A-D. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 9 с помощью 0,5% масс. добавки гидроксиэтилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицу 12).

Таблица 12

Материал/результат	Пример 9	Пример 9A	Пример 9B	Пример 9C	Пример 9D
Комментарий	Только частицы с поглощающим покрытием	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HEC	HEC	HEC	HEC	HEC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	75	75	75	75	75
Фармацевтически активный агент	Нет	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	80	80	160	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	20	30	30	40
% влаги по завершении распыления	2,2	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,3	0,7	0,6	0,6	0,5
e'	1,7532	1,7411	1,7444	1,7444	1,7495
eʺ	0,0378	0,0277	0,0250	0,0250	0,0202
Значение Q	46	63	70	70	87
Диаметр таблетки (мм)	Н/П	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	Н/П	444	296	593	444
Толщина таблетки (мм)	Н/П	4,13	2,68	5,23	4,13
Плотность таблетки (г/см3)	Н/П	0,8	0,9	0,9	0,8
Время спекания (с)	Н/П	0,5	0,5	0,5	1,0
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/П	19	8	19	8
Твердость	Н/П	0,43	0,67	0,52	0,60
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	2,3	0,9	2,5	2,7
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П

Пример 10. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 2% гидроксипропилцеллюлозы в качестве активатора

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 13. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 10А-D для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 13).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 120 г гидроксипропилцеллюлозы (поставляемой Ashland Specialty Ingredients под маркой Klucel® EF) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 4% твердого вещества в растворе.

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксиэтилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на маннит со средней скоростью напыления 110 г/минуту, чтобы добиться концентрации 2% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 13, измеряемого по потерям при сушке.

5. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблице 13.

Примеры 10A-F. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 10 с помощью 1,0% масс. добавки гидроксиэтилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицу 13).

Таблица 13

Материал/результат	Пример 10	Пример 10A	Пример 10B	Пример 10C	Пример 10D	Пример 10E	Пример 10F
Комментарий	Только частицы с поглощающим покрытием	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP	В смеси с частицами APAP
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HPC	HPC	HPC	HPC	HPC	HPC	HPC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	80	80	80	80	80	80	80
Фармацевтически активный агент	Нет	APAP	APAP	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	Н/П	80	80	160	160	325	160
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	Н/П	20	30	30	40	40	50
% влаги по завершении распыления	3,4	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,5	1,1	0,9	0,7	0,7	0,7	0,6
e'	1,8140	1,7847	1,7792	1,7792	1,7554	1,7554	1,7601
eʺ	0,0214	0,0129	0,0099	0,0099	0,0084	0,0084	0,0066
Значение Q	85	138	180	180	209	209	267
Диаметр таблетки (мм)	Н/П	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	Н/П	444	296	593	444	1000	356
Толщина таблетки (мм)	Н/П	3,49	2,67	4,74	3,77	8,17	3,25
Плотность таблетки (г/см3)	Н/П	1,0	0,87	0,99	0,93	0,97	0,86
Время спекания (с)	Н/П	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/П	10	8	11	14	18	8
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	0,50	0,60	0,60	0,53	2,24	1,21
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	1,1	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П

Пример 11. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием 0-1% гидроксиэтилцеллюлозы в качестве активатора в сочетании с цитратом натрия и/или глицерином в качестве вспомогательных веществ

Партию 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 14. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 11А-Е для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 14А-14В). В примерах 11F и 11G получили смеси для сравнения с мальтитом без покрытия, чтобы продемонстрировать характеристики образцов таблеток без частиц с покрытием. Такие сравнительные смеси не спекались с образованием таблеток.

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 120 г гидроксиэтилцеллюлозы (поставляемой под маркой Natrosol® 250L) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 2,5-4% твердого вещества в растворе (приблизительно 25 кг).

Покрытие частиц субстрата раствором гидроксиэтилцеллюлозы

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на мальтит со средней скоростью напыления 110 г/минуту, чтобы добиться концентрации 2% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 14А-14В, измеряемого по потерям при сушке.

5. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблицах 14А-14В.

Примеры 11, 11A-E. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 11 с помощью 1,0% масс. добавки гидроксиэтилцеллюлозы. Частицы с поглощающим покрытием смешивали с покрытым APAP (90% активности) до концентрации 20%, 30%, 40% или 50%, чтобы получить таблетки с дозой ацетаминофена 80, 160 или 325 мг (см. таблицы 14A и 14B).

Таблица 14A

Материал/результат	Пример 11	Пример 11A	Пример 11B	Пример 11C
Комментарий	1% HEC на мальтите	1% HEC с 1% глицерина на мальтите	1% HEC с 1% глицерина и 1% цитрата натрия на мальтите	1% HEC с 2% глицерина и 0,5% цитрата натрия на мальтите
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HEC	HEC	HEC	HEC
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	80	80	80	80
Фармацевтически активный агент	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	160 мг	160 мг	160 мг	160 мг
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	71,45	71,45	71,45	71,45
% влаги по завершении распыления	3,00	1,89	1,78	1,79
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,88	0,78	1,14	0,77
e'	0,8093	1,8385	1,7756	--
eʺ	0,0408	0,0312	0,0756	--
Значение Q	44	59	23	--
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	600	600	600	600
Толщина таблетки (мм)	5,25	5,25	5,44	5,44
Плотность таблетки (г/см3)	0,644	0,644	0,668	0,668
Время спекания (с)	1	1	1	1
Время рассасывания в полости рта (с)	11	14,7	10,7	11,5
Хрупкость, % (15 падений)	Н/П	0,50	0,60	0,60
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П

HEC: гидроксиэтилцеллюлоза

Таблица 14B

Материал/результат	Пример 11D	Пример 11E	Пример 11F	Пример 11G
Комментарий	1% HEC с 3% глицерина на мальтите	1% HEC с 3% глицерина и 1% цитрата натрия на мальтите	0% HEC с 1% глицерина на мальтите	0% HEC с 3% глицерина на мальтите
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	HEC	HEC	Нет	Нет
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	0,0	0,0
Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон)	80	80	Н/П	Н/П
Фармацевтически активный агент	APAP	APAP	APAP	APAP
Активная доза на таблетку	160 мг	160 мг	160 мг	160 мг
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	71,45	71,45	71,45a	71,45a
% влаги по завершении распыления	1,75	2,03	1,54	1,87
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,78	1,12	0,53	0,81
e'	1,8463	1,8320	--	--
eʺ	0,0333	0,0914	--	--
Значение Q	55	20	--	--
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	600	600	600	600
Толщина таблетки (мм)	5,25	5,25	5,25	5,25
Плотность таблетки (г/см3)	0,644	0,644	0,644	0,644
Время спекания (с)	1	1	1	1
Время рассасывания в полости рта (с)	18,5	9,3	н/пb	н/пb
Хрупкость, % (15 падений)	0,53	2,24	Неудачаb	Неудачаb
Хрупкость, % (100 падений)	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П

HEC: гидроксиэтилцеллюлоза

a. частицы без HEC

b. тестирование невозможно, поскольку такие смеси не спекаются с образованием таблетки

e' и eʺ измерялись на частицах с покрытием

Пример 12. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием различных полимеров в качестве активаторов

Партии по 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблицах 15А и 15В. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 12 и 12А-12Н для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблицы 15А и 15В).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 120 г полимера (как показано ниже в таблице 15) в качестве активатора добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 2-5% твердого вещества в растворе в зависимости от исследуемого полимера (приблизительно 25 кг).

Нанесение раствора полимерного покрытия на частицы субстрата

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на мальтит со средней скоростью напыления приблизительно 100-110 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблицах 15А и 15В, измеряемого по потерям при сушке.

5. Затем гранулы высушивали.

Примеры 12, 12A-H. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 12 с помощью 1,0% масс. добавки полимера.

Таблица 15A

Материал/ результат	Пример 12	Пример 12A	Пример 12B	Пример 12C	Пример 12D
Комментарий	1% поливиниловый спирт1 на мальтите	1% привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля IR2 на мальтите	1% привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля3 на мальтите	1% привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля3 на мальтите	1% поливинилацетат4 на мальтите
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	Поливиниловый спирт	Kollicoat® IR	Kollicoat ® Protect	Kollicoat ® Protect	Kollicoat ®SR30
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Фармацевтически активный агент	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Активная доза на таблетку	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,76	1,33	1,03	1,03	1,46
e'	1,7203	1,8520	1,7746	1,7746	1,8796
eʺ	0,1071	0,0189	0,0414	0,0414	0,0938
Значение Q	16	98	43	43	20
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	600	600	600	600	600
Время спекания (с)	1	1	1	1	1
Время рассасывания в полости рта (с)	4-5	5-9	3-5	н/п	9-13
Хрупкость, % (15 падений)	0,83-2,73	0,28-2,78	2,0-3,9	Слишком мягкие для тестирования	0,51-1,91

e' и eʺ измерялись на частицах с покрытием

1. Поставляется EMD Millipore Corporation под маркой Emprove®

2. Поставляется BASF Corporation под маркой Kollicoat IR®

3. Поставляется BASF Corporation под маркой Kollicoat Protect®

4. Поставляется BASF Corporation под маркой Kollicoat SR30®

Таблица 15B

Материал/результат	Пример 12E	Пример 12F	Пример 12G	Пример 12H
Комментарий	1% сополимер этилакрилата, метилметакрилата5 на мальтите	1% Повидон6 (Plasdone) на мальтите	1% привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля7 на мальтите	1% сополимер N-винил-2-пирролидона и винилацетата8 на мальтите
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	Eudragit®RS30D	Plasdone ®K12	SoluPlus®	Plasdone ® S630
Концентрация активатора (% масс./масс.)	1,0	1,0	1,0	1,0
Фармацевтически активный агент	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Активная доза на таблетку	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	100,0	100,0	100,0	100,0
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	1,14	1,13	1,27	1,36
e'	1,6016	--	1,7686	1,8605
eʺ	0,1133	--	0,0731	0,0332
Значение Q	14	--	24	56
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	600	600	600	600
Время спекания (с)	1	1	1	1
Время рассасывания в полости рта (с)	13-22	4-5	5-11	2-3
Хрупкость, % (15 падений)	0,71-2,00	3,7	0,7-4,7	1,5-3,7

e' и eʺ измерялись на частицах с покрытием

5. Поставляется Evonik Corporation под маркой Eudragit® RS30D

6. Поставляется Ashland Corporation под маркой Plasdone® K12

7. Поставляется BASF Corporation под маркой Soluplus®

8. Поставляется Ashland Corporation под маркой Plasdone® S630

Пример 13. Получение частиц с покрытием Eudragit RD30D в смеси с инкапсулированным ацетаминофеном

Партию из примера 12D выше также смешивали с 29% ацетаминофена с покрытием и спекали под действием энергии высокочастотного излучения, чтобы получить таблетки в соответствии с описанием в примере 12. Различные параметры для таких частиц представлены ниже.

Таблица 16

Образец	LOD 1	e'	eʺ	Q	Хрупкость (%) 15 падений	Рассасывание в полости рта (с)
Частицы с покрытием Eudragit RS30D с инкапсулированным APAP	0,726	1,6219	0,1243	13	0,39-0,77	5-10

1. Потеря при сушке (% масс. воды)

Пример 14. Получение частиц с поглощающим покрытием с использованием различных полимеров в качестве активаторов и с пластификаторами

Партии по 6,1 кг частиц мальтита с поглощающим покрытием получали в соответствии с описанной ниже процедурой. Измерение диэлектрических параметров частиц с поглощающим покрытием производили по методу щелевой линии, и полученные результаты представлены в таблице 17А. Такие частицы с поглощающим покрытием затем использовали в примерах 14А-H для получения таблеток для рассасывания в полости рта (таблица 17А-17В).

Раствор поглощающего покрытия

1. Очищенную воду по Фармакопее США добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.

2. 120 г полимера (как показано в таблице ниже) в качестве активатора и 47 г пластификатора (соотношение активатора: пластификатора - 72: 24) добавляли при осторожном перемешивании до концентрации 2-5% твердого вещества в растворе в зависимости от исследуемого полимера.

Нанесение раствора полимерного покрытия на частицы субстрата

3. 6 000 г мальтита добавляли к псевдоожиженному слою в гранулятор с распылением сверху.

4. Раствор поглощающего покрытия напыляли на мальтит со средней скоростью напыления приблизительно 100-110 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1-2% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного уровня влажности при распылении, приведенного в таблицах 17А-17В, измеряемого по потерям при сушке.

5. Затем гранулы высушивали.

Примеры 14, 14A-H. Частицы с поглощающим покрытием получали с использованием процедуры из примера 14 с помощью 1,0% масс. добавки полимера (в зависимости от типа в таблицах 17А-17В).

Таблица 17A

Материал/ результат	Пример 14	Пример 14A	Пример 14B	Пример 14C	Пример 14D
Комментарий	2% Eudragit RL30D1 с DBSa на мальтите	1% Eudragit RL30D с DBSa на мальтите	2% Eudragit RS30D2 с DBSa на мальтите	2% Eudragit RS30D2 с DBSa на мальтите	1% Eudragit RS30D2 с DBSa на мальтите
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	Eudragit ®RL30D	Eudragit ®RL30D	Eudragit ®RS30D	Eudragit ®RS30D	Eudragit ®RS30D
Концентрация активатора (% масс./масс.)	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Фармацевтически активный агент	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Активная доза на таблетку	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,089	0,119	0,026	0,026	0,019
e'	1,6623	1,7003	1,6604	1,6604	1,6467
eʺ	0,0256	0,0665	0,0179	0,0179	0,0437
Значение Q	65	н/п	93	93	38
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	600	600	600	600	600
Время спекания (с)	1	1	1	1	1
Время рассасывания в полости рта (с)	Н/З	Н/З	Н/З	Н/З	Н/З
Хрупкость, % (15 падений)	5,2	Невозможно изготовить таблетки	Разрушилась после 7 падений	4,1-4,5	Невозможно изготовить таблетки

e' и eʺ измерялись на частицах с покрытием

a. DBS: дибутилсебацинат (пластификатор)

b. PG: пропиленгликоль (пластификатор)

Н/З - не записаны

1. Eudragit® RL30D, выпускаемый Evonik Corporation, представляет собой сополимер этилакрилата, метилметакрилата и небольших количеств эфира метакриловой кислоты с четвертичными аммониевыми группами

2. Eudragit® RS30D, выпускаемый Evonik Corporation, представляет собой сополимер этилакрилата, метилметакрилата и небольших количеств эфира метакриловой кислоты с четвертичными аммониевыми группами

Таблица 17B

Материал/ результат	Пример 14E	Пример 14F	Пример 14G	Пример 14H
Комментарий	2% привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля3 и PGb на мальтите	1% привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля3 и PGb на мальтите	2% привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля IR4 и PGb на мальтите	2% Eudragit RL30D1 с PGb на мальтите
Субстрат	Мальтит	Мальтит	Мальтит	Мальтит
Активатор	Kollicoat ® Protect	Kollicoat ® Protect	Kollicoat® IR	Eudragit ®RL30D
Концентрация активатора (% масс./масс.)	2,0	1,0	2,0	2,0
Фармацевтически активный агент	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
Активная доза на таблетку	Н/П	Н/П	Н/П	Н/П
% частиц с поглощающим покрытием в порошковой смеси	100,0	100,0	100,0	100,0
% влаги в частицах с поглощающим покрытием перед спеканием	0,825	0,610	0,819	0,866
e'	1,6708	1,6301	1,6225	1,6786
eʺ	0,0217	0,0623	0,0703	0,0731
Значение Q	77	26	56	23
Диаметр таблетки (мм)	12,5	12,5	12,5	12,5
Вес таблетки (мг)	600	600	600	600
Время спекания (с)	1	1	1	1
Время рассасывания в полости рта (с)	7-10	Н/З	10	> 30
Хрупкость, % (15 падений)	1,9-2,8	3,9-5,8	2,6-6,9	2,9-3,8

e' и eʺ измерялись на частицах с покрытием

a. DBS: Дибутилсебацинат (пластификатор)

b. PG: Пропиленгликоль (пластификатор)

Н/З - не записаны

3. Поставляется BASF Corporation под маркой Kollicoat Protect®

4. Поставляется BASF Corporation под маркой Kollicoat IR®

Пример 15. Оценка эксципиентов таблетки, препятствующих прилипанию к оборудованию в процессе спекания, включая добавление кукурузного крахмала и мезопористого диоксида кремния

Добавление кукурузного крахмала и мезопористого диоксида кремния обеспечивает противодействие прилипанию и контроль влаги в спекшейся смеси таблетки ODT, препятствуя прилипанию таблетки к оборудованию в процессе спекания под действием энергии радиочастотного излучения.

Часть A. Получение таблетки с использованием частиц с инкапсулированным ацетаминофеном с покрытием гидроксиэтилцеллюлозы

Таблетки с весом 600 мг получали в соответствии с формулой в таблице 18. Мальтит с покрытием покрывали в установке псевдоожиженного слоя с использованием водного раствора гидроксиэтилцеллюлозы (пример 11B) с 1% гидроксиэтилцеллюлозы, 1% глицерина и 1% цитрата натрия.

Затем получали смесь по формуле из таблицы 18. Инкапсулированный ацетаминофен, сукралозу и отдушки вручную смешивали в полимерном пакете с сукралозой и виноградной отдушкой до однородного состояния. Смесь переносили в смеситель Turbula и перемешивали с кукурузным крахмалом, Syloid и мальтитом с покрытием в течение 5 минут.

Для получения таблеток смесь засыпали в круглые пресс-формы 12,5 мм и спекали под действием радиочастотного излучения 27 МГц в течение приблизительно 0,8 секунды, чтобы получить таблетку для рассасывания в полости рта. Оптимальные уровни кукурузного крахмала и Syloid определяли с помощью экспериментальной модели с использованием диапазонов концентраций, меняющихся в различных количествах, - от 0,625% до 2,5% кукурузного крахмала и от 0,25% до 1,0% Syloid. Время разрушения, измеряемое по Фармакопее США (USP 24), составляло менее 30 секунд, а хрупкость таблеток составляла 1,68, что было меньше целевого показателя, составляющего 3 процента (15 падений 3 таблеток).

Таблица 18

Гранулированная смесь	% масс./масс.	мг/таблетка
Частицы мальтита с покрытием	70,08	420,48
Инкапсулированный ацетаминофен1 (90% активности)	27,90	167,40
Виноградная вкусоароматическая добавка	0,50	3,00
Сукралоза	0,15	0,90
Кукурузный крахмал B8302	0,625	3,75
Syloid® 63FP	0,75	4,50
ИТОГО	100,0	600,0

1. Поставляется Aptalis Corporation в виде Acetaminophen Microcaps®

2. Поставляется Grain Processing Corporation

3. Поставляется в виде мезопористого диоксида кремния, W.R. Grace Corporation

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы представленными ниже примерами. Настоящее изобретение не ограничено конкретными ограничениями, установленными в данных примерах.

Подразумевается, что хотя настоящее изобретение описано подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в формулу изобретения.

Claims (40)

1. Способ изготовления таблетки, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный агент,

содержащий этап нанесения на субстрат поглощающего покрытия в псевдоожиженном слое до воздействия энергией радиочастотного излучения,

содержащий этап, на котором на порошковую смесь воздействуют энергией радиочастотного излучения для спекания указанной порошковой смеси в указанную таблетку,

при этом указанная порошковая смесь содержит частицы с поглощающим покрытием и указанный по меньшей мере один фармацевтически активный агент,

причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который по меньшей мере частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим по меньшей мере один активатор, при этом указанный субстрат имеет значение Q более 100, а указанный активатор имеет значение Q менее 75,

где поверхность указанных частиц с поглощающим покрытием содержит указанный активатор, и

где значение Q вычисляют по формуле

значение Q=e'/eʺ,

где e' отражает диэлектрическую проницаемость субстрата или активатора, а eʺ отражает диэлектрические потери или коэффициент рассеяния субстрата или активатора.

2. Способ по п. 1, в котором указанный активатор имеет значение Q менее 50.

3. Способ по п. 1, в котором указанный субстрат имеет значение Q более 200.

4. Способ по п. 2, в котором указанный субстрат имеет значение Q более 200.

5. Способ по п. 1, в котором указанные частицы с поглощающим покрытием имеют значение Q более 100.

6. Способ по п. 1, в котором указанная порошковая смесь имеет значение Q более 100.

7. Способ по п. 1, в котором указанная порошковая смесь содержит по меньшей мере 20 мас.% указанных частиц с поглощающим покрытием.

8. Способ по п. 1, в котором указанные частицы с поглощающим покрытием содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.% указанного по меньшей мере одного активатора.

9. Способ по п. 1, в котором указанные частицы с поглощающим покрытием содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% воды.

10. Способ по п. 1, в котором рассасывание указанной таблетки во рту при помещении на язык занимает менее чем приблизительно 30 с.

11. Способ по п. 1, в котором указанная энергия радиочастотного излучения имеет частоту от приблизительно 13 МГц до приблизительно 40 МГц.

12. Способ по п. 1, в котором указанные таблетки формируют в таблеточной пресс-форме.

13. Способ по п. 1, в котором указанный активатор представляет собой полимер, который выбирают из группы, состоящей из целлюлоз, гидроколлоидов, полиметакрилатов, поливинилов, белков, полисахаридов и их сополимеров.

14. Способ по п. 1, в котором указанный активатор представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу.

15. Способ по п. 1, в котором указанный субстрат содержит крахмал, сахароспирт или сахар.

16. Способ по п. 1, в котором указанный субстрат содержит мальтит и маннит.

17. Способ по п. 1, в котором указанный субстрат содержит указанный фармацевтически активный агент.

18. Способ по п. 1, в котором хрупкость таблетки составляет менее чем приблизительно 5%.

19. Способ по п. 1, в котором указанная таблетка дополнительно содержит влагоудалитель.

20. Способ по п. 1, в котором указанная таблетка дополнительно содержит пластификатор.

21. Способ по п.1, где указанный по меньшей мере один фармацевтически активный агент содержится внутри отдельных частиц, отличных от частиц с поглощающим покрытием.

22. Способ по п.21, где указанные отдельные частицы, содержащие фармацевтически активный агент, включают покрытие для маскирования вкуса.

23. Способ изготовления таблетки, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный агент,

содержащий этап нанесения на субстрат поглощающего покрытия в псевдоожиженном слое до воздействия энергией радиочастотного излучения,

содержащий этап, на котором на порошковую смесь воздействуют энергией радиочастотного излучения для спекания указанной порошковой смеси в указанную таблетку,

при этом указанная порошковая смесь содержит частицы с поглощающим покрытием и указанный по меньшей мере один фармацевтически активный агент, причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который по меньшей мере частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим по меньшей мере один активатор, при этом значение Q активатора составляет менее половины значения Q субстрата, где значение Q вычисляют по формуле

значение Q=e'/eʺ,

где e' отражает диэлектрическую проницаемость субстрата или активатора, а eʺ отражает диэлектрические потери или коэффициент рассеяния субстрата или активатора.

24. Способ по п.23, где указанный субстрат содержит сахароспирт или сахар, и где указанный активатор включает полимер, выбранный из группы, состоящей из целлюлоз, поливинилов, полисахаридов и их сополимеров.

25. Спекшаяся таблетка для доставки фармацевтически активного агента, полученная способом по любому из пп.1-24, содержащая частицы с поглощающим покрытием и по меньшей мере один фармацевтически активный агент, причем указанные частицы с поглощающим покрытием содержат субстрат, который по меньшей мере частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим по меньшей мере один активатор, при этом указанный субстрат имеет значение Q более 100, а указанный активатор имеет значение Q менее 75, где значение Q вычисляют по формуле

значение Q=e'/eʺ,

где e' отражает диэлектрическую проницаемость субстрата или активатора, а eʺ отражает диэлектрические потери или коэффициент рассеяния субстрата или активатора.