BRPI0711168A2 - composição transmucosal - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO TRANSMUCOSAL.A invenção provê uma composição para distribuir agentes ativos através da administração transmucosal, mais particularmente através da mucosa bucal a composição é um disco transmucosal único (10) que apresenta dois compartimentos (14) e (18); os compartimentos consistem em pelo menos um agente ativo e pelo menos um agente mucoadesivo e ambos os compartimentos são adaptados para estarem em contato com a membrana mucosal. A invenção também provê a administração transmucosal de um agente ativo e método de tratamento de doenças em um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO TRANSMUCOSAL".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção se refere a uma nova composição e a umnovo método para a administração de agentes ativos de forma transmucosal,mais particularmente através da mucosa bucal da cavidade oral.

CONTEXTO DA INVENÇÃO

A administração transmucosal de agentes biologicamente ativosatravés das membranas mucosas absortivas, tais como a bucal, a sublin-gual, ocular, nasal, pulmonar, retal e vaginal apresentam a vantagem de nãoserem invasivas e evitarem o clearance hepato/gastrointestinal contudo, de-pendendo de sua funcionalidade, cada membrana mucosal apresenta umafisiologia celular específica, exibindo permeabilidade limitada na ausênciadas moléculas na ausência de estímulos externos para facilitar a absorção.

As novas composições e métodos precisam ser desenvolvidos para a libera-ção de agentes ativos, especialmente de macromoléculas e agentes com-plexos através dessas membranas.

Dentre as várias rotas transmucosais, a mucosa bucal é facil-mente acessável, apresentando uma ampla área muscular macia e mobili-dade relativamente baixa, tornando possível a administração de composi-ções retentivas. A absorção através da mucosa bucal leva os agentes ativosdiretamente para a circulação sistêmica através da veia jugular interna, as-sim evitando, a metabolização hepática. A mucosa também exibe baixa ativi-dade enzimática, evita degradação nos fluidos gástricos e intestinais, sendopotencialmente mais tolerante a aditivantes da permeação e modificadoresde TH, em comparação com outras membranas delicadas tais como a mu-cosa nasal. A mucosa bucal é adequada para a administração local, assimcomo de administração sistêmica de agentes ativos, tanto de liberação ime-diata quanto de liberação retentiva ou controlada. Portanto, a intenção dosinventores é de formular uma composição transmucosal a qual seja eficaz eexiba entrega satisfatória dos agentes ativos com a utilização da mucosabucal como uma membrana transmucosal modelo.Apesar das vantagens acima mencionadas da mucosa bucal, aspropriedades de barreira das células bucais, o efeito da circulação de salivae a possível ingestão acidental da composição representam grandes limita-ções ao desenvolvimento de novas composições.

Várias formas de dosagens para a administração transmucosalde agentes ativos na mucosa da boca e em outras mucosas são bem co-nhecidas na arte. (Buccal bioadhesive drug delivery-A promising option fororally Iess efficient drugs; Sudhakar e colaboradores, J. Cont. Rei, 114, 15-40, 2006) Estas comumente incluem filmes, adesivos, sprays, pastilhas, go-mas, comprimidos e etc.

Os termos "filme" ou "adesivo bucal" comumente se referem aum filme flexível que adere a mucosa oral e libera o agente ativo. Tais filmespodem tanto ser filmes de dispersão ou rápida dissolução liberando o agenteativo de forma imediata ou podem ser filmes com propriedades mucoadesi-vas propiciando a liberação do agente ativo ao longo de um período de tem-po. Tais adesivos ou filmes são preparados tipicamente através da misturados ingredientes, aquecimento, extrusão, secagem e então corte das folhaspara a entrega das quantidades exatas de medicação. (Polymeric Films AsVehicle For Buceal Delivery: Swelling, Meehanieal, and Bioadhesive Proper-ties; Wong e colaboradores; J Pharm Pharmaeeut Sei, 53-61, 1999) Tais mé-todos requerem preíodos de tempo relativamente prologados para a seca-gerri dos filmes, um controle rígido das condições de sacagem e geralmenteresultam em formas de dosagens finais com conteúdos relativamente altosde umidade. O aquecimento necessário pode evitar a incorporação de agen-tes ativos sensíveis ao calor.

Geralmente, os sprays bucais contêm os agentes ativos em con-junção com solventes, e opcionalmente, propelentes. Estes sprays produ-zem uma névoa fina do agente ativo a qual se deposita sobre a mucosa bu-cal, onde é absorvida. (US Pat. Ne5955098). O uso se solventes e propelen-tes pode ser tóxico, caro e requerer precauções especiais durante a fabrica-ção. É também muito difícil formular composições de liberação prolongadaatravés deste método.Pastilhas e chicletes liberam o agente ativo conforme a forma dedosagem é chupada ou mascada. (L/S Pat. N5 5549906, US Pat. Ng4806356). Em adição à absorção bucal, a maioriâ dos agentes ativos libera-dos seguem com a saliva para a cavidade gástrica. Ainda, a liberação variaconforme a velocidade com que a forma de dosagem é mascada ou chupada.

Os comprimidos bucais são relativamente convenientes para afabricação e formulação. Os comprimidos do tipo matricial são preparadosatravés da dispersão do agente ativo em polímeros bioadesivos adequados,e outros excipientes. Muitos deles entregam o uso de aditivantes da pene-trância para a penetrância ótima do agente ativo através da mucosa. Contu-do, a interação entre o agente ativo e os adesivos modifica o padrão de libe-ração da droga, podendo ainda causa instabilidade do sistema. Uma soluçãopara este problema é a preparação de comprimidos multicamadas, os quaisse gregam os ingredientes a interagir. Entretanto, os comprimidos multica-madas tendem comumente ao problema de separação das camadas. Ainda,uma vez que apenas a camada adesiva está presa a mucosa, o agente ativona camada oposta precisa primeiramente entrar nesta camada, para entãomigrar através dela para se tornar disponível para a absorção. Alternativa-mente, o comprimido pode ser alojado na cavidade bucal entre a mucosados lábios e a gengiva de forma que a camada adesiva se prenda à gengivae a droga seja absorvida através da mucosa dos lábios. Veja, por exemplo, aUS Pat. Ns 5.849.322. Este tipo de forma de dosagem apresenta restriçõesquanto às localidades em que poder ser alocado na boca.

A US Pat. N9 5.639.469 descreve um dispositivo transmucosalpara a liberação de um anticoagulante etacrínico onde a matriz contendo adroga é mantida em contato com a superfície da mucosa por uma porçãomucoadesiva externa alocada de forma periférica na matriz. Tal dispositivofoi preparado através do derretimento de uma folha mucoadesiva, do cortede folhas com o diâmetro específico e a laminação de folhas com uma ca-mada cirúrgica em um dos lados. Uma matriz de gel, formulação em pó oucomprimidos foi alocada nos anéis a fim de formar preservatórios da droga,tal método de preparação é geralmente trabalhoso e nada fácil.

Todas as limitações acima mencionadas nas várias composi-ções bucais resultaram em alguns poucos prodütos disponíveis comercial-mente. Há uma necessidade quanto a uma composição melhorada para aadministração bucal de agentes ativos que seja eficaz em todos os aspectos,ou seja, que ofereça boa estabilidade e eficácia, seja versátil, fácil de fabri-car, de fácil manipulação e permita o controle da dosagem e do efeito dosagentes ativos.

Um dos objetivos da presente invenção é oferecer uma novacomposição e método para a administração de um agente ativo através deforma transmucosal, preferencialmente através da mucosa bucal.

Um dos objetivos da presente invenção é oferecer uma amplacomposição para a administração transmucosal de agentes ativos, a qualseja fácil de se fabricar, exiba boa estabilidade e permita a flexibilidade daformulação.

Um outro objetivo da presente invenção é oferecer uma amplacomposição para a administração transmucosal de agentos ativos, o qualpermita o controle preciso da dose administrada e do efeito obtido.

Outro objetivo da presente invenção é também oferecer umacomposição nova para a administração transmucosal de agentes ativos, aqual seja simples, conveniente para administrar, fácil para manipular e pro-moVa o aumento da aceitabilidade por parte dos pacientes.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Verificou-se que a maioria dos objetivos acima são alcançadoscom a composição e método da presente invenção. A composição se tratade um disco transmucosal único para a administração de agentes ativos oqual contém dois compartimentos; estando presentes nos compartimentospelo menos um agente ativo e pelo menos um agente mucoaderente. O dis-co transmucosal funciona de tal forma que os compartimentos ficam em con-tato com uma membrana mucosal comum na aplicação mucosal.

Preferencialmente o agente ativo e o agente mucoaderente es-tão presentes em compartimentos separados.Em uma de suas apresentações, o disco transmucosal contémdois compartimentos; um compartimento interior contendo o agente ativo, eum compartimento exterior contendo o agente rflucoaderente. O comparti-mento interno é cercado em todas as suas superfícies com excessão deuma, de forma que tal superfície fique exposta e entre em contato com amembrana mucosal liberando o agente ativo, enquanto o compartimento ex-terno enfra em contato com a membrana aderindo a mesma membrana mu-cosal. Isso auxilia na absorção direta do agente ativo a partir deste compar-timento, enquanto o "anel" mucoaderente do compartimento externo mantémo disco no lugar.

O disco transmucosal da presente invenção é preparado pelasimples e comercialmente disponível técnica compressão. O disco é robusto,facilitando o manuseio e a fácil aplicação. O disco também é facilmente re-movível, podendo ser retirado da membrana mucosal quando o efeito dese-jado do agente ativo já tiver sido alcançado.

O agente mucoaderente utilizado na presente invenção pode seruma combinação de goma de feno grego com policarbofila em uma razão de1:5 a em torno de 5:1. Acredita-se que tal combinação demonstre proprieda-des mucoadesivas ótimas, de tal forma a garantir adesão suficientes à com-posição para que esta fique intacta sobre uma membrana mucosal duranteum período específico de tempo, ao mesmo tempo não sendo tão forte aponto de causar a brasão da membrana mucosal durante a retirada. Assim,a invenção também oferece uma composição para a adminitração transmu-cosal de um agente ativo ou a qual contém uma combinação de foma defenugreek com policarbofila em uma razão de em torno de 1:5 a em torno de 5:1.

Em uma apresentação preferencial, o disco transmucosal dapresente invenção é aplicado na mucosa bucal.

A presente invenção também oferece um método para a admi-nistração transmucosal de um agente ativo na qual o disco transmucosal dapresente invenção é aplicado à membrana mucosal, sendo mantido em con-tato com ela por um período de tempo terapeuticamente eficaz. Podendo odisco ser opcionalmente retirado quando tal efeito terapêutico desejado te-nha sido alcançado.

A presente invenção ainda oferece ufn método de tratamento eprofilaxia envolvendo doenças envolvendo a administração de composiçõesda presente invenção a sujeitos e necessidades das mesmas.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A presente invenção será descrita em detalhes e especificidadesadicionais através do uso de desenhos em anexo onde:

A figura 1 descreve um disco transmucosal ilustrativo o qualpossui a configuração geral da presente invenção.

A figura 2 mostra a visão superior de apresentações de diferen-tes formas específicas da presente invenção.

A figura 3 é um gráfico apresentando o perfil de dissolução dacomposição de acetato de desmopressina do Exemplo 3 em solução tampãocom pH de 6,8, aparalho USP tipo II, ao longo de um período de horas.

A figura 4 é um gráfico que mostra o perfil de dissolução nacomposição A de ondansetron do Exemplo 4 em 0,1 N de HCl, aparalhoUSP tipo II. A composição demonstra liberação rápida com dissolução prati-camente completa dentro de uma hora.

A figura 5 é um gráfico que mostra o perfil de dissolução dacomposição A de succinato de sumatriptano do Exemplo 5 em solução tam-pão/com pH de 6,8, aparalho USP tipo II. A composição demonstra uma libe-ração rápida de praticamente 80% do agente ativo liberado em uma hora.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para o propósito da presente invenção, o termo "agento ativo" édefinido como qualquer substância natural ou sintética, que induz um efeitofarmacológico ou biológico em dado sujeito. Espera-se que tais substânciasproduzam atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura,mitigação, tratamento ou prevenção da doença ou que afete a estrutura efunçaõ do organismo.

Conforme revelado na presente invenção, o "anel" mucoaderen-te é a área do compartimento externo que envolve a superfície exposta docompartimento interno e a qual fica em contato com e adere à membranamucosal. (Superfície 22 da figura 1).

Conforme revelado na presente invenção, o "disco transmuco-sal" é a composição da invenção a qual é aplicada à membrana mucosal eutilizada para liberar um agente ativo através de administração transmuco-sal. A composição pode ser de qualquer forma e tamanho desejado.

Não se pretende que a descrição detalhada a seguir limite o es-copo da invenção como reivindicada, sendo esta meramente representativadas apresentações presentemente preferidas da invenção.

Em referência à figura 1, ela mostra o disco transmucosal ilustra-tivo 10 em conformidade com a presente invenção para a liberação de umagente ativo através de administração transmucosal, preferencialmente atra-vés da mucosa bucal. Na figura é mostrado o disco transmucosal 10 de con-figuração geral, possuindo um compartimento externo 14 com um recesso16 em um lado do mesmo. Um compartimento interno 18 se encaixa no re-cesso de forma que uma superfície do compartimento interno fique exposta,e as superfícies restantes sejam envolvidas pelo compartimento externo.Ambos os compartimentos formam em união uma construção única. A su-perfície exposta 20 do compartimento interno é encaixada a superfície 22 doinvólucro do compartimento externo de forma que o disco transmucosal seprenda a membrana mucosal ambos os compartimentos fiquem em contatocorp; a mucosa.

As dimensões de ambos os compartimentos são escolhidas deacordo com o agente ativo a ser administrado e a sua dosagem. A razãoentre os comprimentos de ambos os compartimentos (ou seja, os diâmetrosno caso de um disco circular) é selecionada de forma que a superfície 22 deum compartimento externo possua área suficiente para permitir um nível a-dequado de adesão do disco à membrana mucosal. Portanto, são preferidasrazões entre o comprimento do compartimento externo e o comprimento docompartimento interno de mais de 1,1:1, preferencialmente de mais de 1,2:1.O comprimento do disco varia preferencialmente de 1 mm a 25 mm. A es-pessura do disco é mantida o mais próximo do mínimo possível, a fim degarantir o mínimo possível de sensação de corpo estranho e uma melhoraceitabilidade por parte dos pacientes. Preferencialmente, a espessura é deem torno 0,5 mm a em torno de 5 mm. A razão efitre a largura de ambos oscompartimentos pode ser selecionada dentre quaisquer valores desejados,dependendo da necessidade da formulação específica.

A figura 2 descreve um formato superior de formatos alternativostransmucosais os quais podem ser facilmente fabricados por técnicas decompressão. A melhor forma é a circular, a qual requer o menor número deajustes com relação a orientação de ambos os compartimentos um com ooutro durante a fabricação. Contudo, outras formas tal como a oval, e elip-soidal, capsular são igualmente possíveis conforme mostrado na figura 2,estando inclusos no escopo da invenção. Tais formas não possuem bordasafiladas, estando, portanto, menos propensas a problemas como a instabili-dade mecânica e a distribuição desigual da rpessão durante a compressão.Contudo, deve-se compreender que outras modificações do formato, taiscomo a fabricação de outras formas geométricas ou de compartimentos dediferentes formatos são óbvias para aqueles versados na arte e, portanto,são contempladas como parte da invenção.

O compartimento interno contém o agente ou agentes ativos, assim como excipientes. O agente ativo está presente em uma faixa de emtorno de 0,1 a em torno de 99% do peso total, preferencialmente de em tornode i a em torno de 90% do peso do disco, dependendo de sua dose e defatores ligados a formulação. Os agentes ativos adequados para a incorpo-ração no disco transmucosal são aqueles os quais podem apresentar efeitosbenéficos com a administração mucosal. Tais agentes incluem aqueles querequerem ação imediata, efeitos prolongados, sejam degradados nos sucosgástricos ou intestinais, possuam sabor dsagradável, sejam degradados nasaliva, estejam submetidos ao clearance pré-sistêmico. Em geral, exemplosde categorias de agentes ativos os quais possam ser incorporados comoanti-infectivos, como, antibióticos e agentes antivirais; analgésicos e combi-nações analgésicas; anoréxicos; antihelmíntico; antiartrítico; antiasmático;anticonvulsivante; antidepressivo; antidiabético; antidiarréico; antiestamíni-cos; antiinflamatórios; agentes contra a insônia; antiheméticos; preparaçõescontra a enxaqueca; antinauseantes; antioneoplágicos; drogas antiparkinso-nianas; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos·; antipasmódicos; anticoli-nérgico; simpatomimótico; derivados da xantina; preparações cardiovascula-res incluindo bloqueadores dos canais de potássio e cálcio, β-bioqueadores,α-bloqueadores, e antiarritmicos; antihipertensivos; diuréticos e antidiuréti-cos; vasodilatadores gerais, coronarianos, periféricos e cerebrais; estimulan-tes do sistema nervoso central; vasos construtores; preparações contra tos-se e resfriado, incluindo descongestionantes; hormônios tais como o estra-diol e outros esteróides, incluindo corticosteróides; hipnóticos; imunosupres-sores; relaxantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulántes psicoa-nalépticos; sedativos; e tranqüilizantes; e agentes para o controle da dor docâncer. Podem ser utilizados tanto agentes ativos ionizados quanto não ioni-zados para a liberação através do disco transmucosal da presente invençãouma vez que os agentes ativos podem ter tanto peso molecular alto quanto baixo.

Os agentes ativos que exibem metabolismo primário extensocomo proteínas, peptídeos, polissacarídeos, carboidratos e outros agentessão de especial relevância para a invenção. As proteínas, peptídeos e car-boidratos são geralmente absorvidos em quantidades pequenas no tratogastrointestinal devido a degradação local e ao efeito de primeira passagem.

Desta forma, eles são comumente administrados por rotas parenterais, talcomo de forma intravenosa ou subcutânea. Contudo, estas rotas apresen-tam muitas desvantagens. Portanto, o disco transmucosal da presente in-venção seria particularmente vantajoso para a administração de tais agentesativos. Exemplos de proteínas e peptídeos que podem ser incorporados in-clui, mas não se limitam a, oxitocina, a vasopressina, o hormônio adrenocor-ticotrófico, o fator de crescimento epidérmico, a prolatina, a Iuliberina e ohormônio de liberação de hormônio luteinisante, hormônio de crescimento,fator de liberação do hormônio de crescimento, a insulina, a melatonina, asomatostatina, o glucagon, o interferon, a gastrina, a tetragastrina, a penta-gastrina, a urogastroina, a secretina, a calcetonina, as encefalinas, as endor-finas, as angiotensinas, a renina, a bradiquinina, as bacitracinas, as polimixi-nas, as colistinas, as tirocidinas, as gramicidinas, e os análogos, modifica-ções e os fragmentos farmacologicamente ativos sintéticos dos mesmos,anticorpos monoclonais, antígenos e vacinas como aquelas para o anthrax,influenza e etc.

Os exemplos de outros agentes ativos os quais são submetidosa um extenso metabolismo de primeira passagem, os quais podem ser ad-ministrados através da composição da presente invenção incluem agentescomo o mononitrato de isosorbida, o dinitrato de isosorbida, a nifedipina, anitroglicerina, o propranolol e a lignocaína. O disco transmucosal da presen-te invenção pode também ser utilizado para administrar agentes ativos deefeito local como anestésicos, agentes para o tratamento de úlceras bucais,de dores de dente, dor periodontal, infecções fúngicas e bacterianas e etc.

Alguns exemplos de agentes que podem ser administrados in-cluem, sem se limitarem a, o aciclovir, o acetaminofeno, a amoxicilina, o ari-piprazol, a aspirina, o brupopion, a brupernofina, os análogos da camptoteci-na, o celecoxibe, o cidofovir, o clopidogrel, a darifenacina, o darenavir, adesmopressina, o diclofenaco, a duloxetina, o eletriptano, a emezina, a eno-xiparina, a eszopiclona, o etomidato, a fentanila, o fondaparinux, a gabapen-tina, o granisetron, a heparina, hormônios e contraceptivos orais, o irbesar-tano, suplementos de ferro, o itraconazol, o quetoprofeno, o levetiracetano, a lidoçaína, a loperamida, o ácido ibandrônico, o meloxicamo, o ácido mefe-nâmico, a memantina, a metformina, o metronidazol, o miconazol, o miso-prostol, a metaxolona, a morfina, o nebivilol, a nicotina, a olopatadina, o on-dansetron, a oxcarbazepina, a oxibutinina, a oxicodona, a oximorfona, a pa-liperidona, o paracetamol, o penciclovir, a pilocarpina, a pioglitazona, o poli-docanol, a proclorperazina, a quetiapina, a rosiglitazona, a rivastigmina, asufentanila, o sumatriptano, o tegaserode, a talidomida, a tolterodina, o tra-madol, o valdecoxibe, a zonisanida, a zopiclona e o zolpidem.

O compartimento interno pode também incluir opcionalmente deem torno de 0,1 a em torno de 90%, preferencialmente de em torno de 1 aem torno de 80% do seu peso em agentes promotores da absorção, tambémconhecidos como aditivantes de permeação, os quais aumentam o fluxo depermeantes através da mucosa. A permeabilidade da membrana é um fatorLimitante para muitos agentes ativos no desenvolvimento das composiçõestransmucosais. O eptélio que cobre a mucosa bucal é uma barreira bastanteeficaz conta a absorção dos agentes ativos. Desta forma, os agentes queaumentam sua permeabilidade através da mucosa bucal podem ser utiliza-dos de fôrma vantajosa no disco transmucosal da invenção. São conhecidosvários agentes promotores de absorção. Por exemplo, quelantes tais como oEDTA, o ácido cítrico, o salicilato de sódio; surfactantes tais como Iauril sul- fato de sódio, cloreto de benzalconium, o polioxietileno, o éter de 23 lauril;sais bileares tais como o deoxicolato de sódio, o glicocolato dé sódio, o tal-colato de sódio; ácidos graxos tais como o ácido oléico, o ácido cátrico, oácido laurico; não surfactantes tais como as uréias cítricas, as ciclodextrinas;e outros tais como os polisorbatos a aprotinina, a azona, os glicosídeos dealquila, a quitosana, o mentol, o sulfato de dextran e etc. A seleção de per-meabilizantes é realizada dependendo de fatores tais como as propriedadesfisicoquímicas dos agentes ativos, da natureza dos excipientes, da toxicida-de e eficácie quando em contato com o tecido bucal e etc. A combinação deaditivantes de permeabilidade pode ser efetuada caso exibam efeitos siner-gísticos.

O disco transmucosal da presente invenção pode ser formuladocom'qualquer tipo de perfil de liberação. Isto é realizado através da utilizaçãode polímeros de controle da taxa de liberação. Os polímeros são incorpora-dos ao compartimento interno misturados aos agentes ativos ou revestindoàs partículas. Dependendo dos ingredientes utilizados, os agentes ativos sãoliberados por difusão através ou pela erosão do compartimento interno. Des-ta forma, o agente ativo é liberado para a mucosa ou próximo dela, sendoabsorvido através da membrana mucosal através de uma série de diferentesvias, dependendo das propriedades fisicoquímicas dos agentes ativos e dapresença de aditivantes de permeabilidade.

O compartimento interno pode conter de em torno de 1 a em tor-no de 99% do seu peso em polímeros de controle da taxa de liberação. Osexemplos de polímeros de controle da taxa de liberação adequados que po-dem ser utilizados incluem polímeros de celulose, tais como a hidroxipropilcelulose, a hidroxietil celulose, a hidroxipropil mettl celulose, a metil celulose,a etil celulose, o acetato de celulose, o ftalato acetato de celulose, o trimeli-tato acetato de celulose, o ftalato de hidroxipropilmetii ceiuiose, o fiaiato deéster-éter celulose, o ftalato de hidroxipropil celulose, sais alcalinos de ftalatode acetáfo de celulose, sais alcalinos terrosos de ftalato de acetato de celu-lose, hexahidroftalato de hidroxipropilmetii celulose, hexahidroftalato de ace-tato de celulose, e carboximetilcelulose sódica; polímeros ou copolímeros deácido acrílico, formados preferencialmente a partir de ácidos acrílicos, ácidosmetacrílicos, alquil ésteres de ácido acrílico, alquil ésteres de ácido metacrí-Iico e similares, como por exemplo, os copolímeros de ácido acrílico, ácidometacrílico, metilacrilato, etilacrilato, metil metacrilato e o etil metacrilato comterpolímeros de etil acrilato, metil metacrilato e cloreto de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros com grupamentos carboxila dissociáveis, outros polí-meros particularmente preferidos como; polímeros e copolímeros vinílicostais como a polivinil pirrolidona, o acetato de polivinila, o ftalato de polivinila-cetato, o copolímero de vinilacetato de ácido crotônico, e copolímero de ace-tato de etileno-vinila; homopolímeros de óxido de alquileno tais como o oxidode polipropileno e homopolímeros de óxido de etileno; e shellac, shellac a-monizado, álcool de acetil-shellac e estearato de n-butil shellac.

O compartimento interno também contém opcionalmente outrosexcipientes, como diluentes, volumizadores, ligantes, lubrificantes, glidantes,agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes corantes, estabilizadores,inibidores enzimáticos, lubrificantes e polímeros de controle da taxa de libe-ração.

O compartimento externo cobre todas as superfícies do compar-timento interno com a excessão de uma, assim prevenindo a perda de agen-te ativo para o meio. Ele contém agentes mucoaderentes ou agentes emcombinação com excipientes adequados. O agente mucoàderente está pre-sente em quantidades de em torno de 1 % a em torno de 99% do peso total,preferencialmente de em torno de 5 a em torno de 95% do peso total do dis-co. No amplo e diversificado grupo de materiais são conhecidos pelas suaspropriedades mucoadesivas, abrangendo desde substâncias de origem natu-ral até mesmo copolímeros enxertados biodegradáveis. Tipicamente, estesadesivos são hidrofílicos, por exemplo, solúvel em água ou materiais queinxam em contato com ela, os quais atraem a água das superfícies biológi-cas. Tal transferência aquosa leva a uma maior interação adesiva. Quandohidratados, estes também tendem a formar fluidos viscosos os quais aumen-tam sua retenção sobre as superfícies biológicas. As categorias de molécu-las utilizadas como mucoadesivas incluem polímeros naturais e sintéticos,celuloses, acrilatos, carbômeros, gomas naturais, derivados vinílicos e com-binações dos mesmos. São exemplos de agentes mucoaderentes a hidroxi-propil celulose, a hidroxipropil metilcelulose, a hidroxietilcelulose, a etilcelu-lose, a carboximetil celulose, o dextrano, a goma guar, a polivinil pirrolidona,o acetato de polivinila, as pectinas, os amidos, a gelatina, a caseína, os po-límeros de ácido acrílico, os polímeros de éster de ácido acrílico, os copolí-meros de ácido acrílico, os polímeros vinílicos, os copolímeros vinílicos, ospolímeros de alcóois vinílicos, os polímeros e copolímeros carboxi vinílicos,os ésteres vinílicos, os polímeros de alcoxila, os polímeros de óxido de polie-tileno, poliéteres e misturas dos mesmos. Quaisquer destes agentes mucoa-derentes adequados ou combinações dos mesmos podem ser utilizados nacomposição da presente invenção.

São agentes mucoaderentes preferidos os polímeros hidrofílicose as gomas naturais. São exemplos de polímeros hidrofílicos preferenciaisos polímeros de celulose tais como a hidroxietil celulose, a hidroxipropil celu-lose, a metil celulose, a hidroxipropil metilcelulose, a hidroxietil metilcelulose,a etilhidroxietil celulose, a carboximetil celulose e seus sais, além das mistu-ras de dois ou mais dos mesmos.; polímeros vinílicos tal como o acetato depolivinila, a polivinil pirrolidona; e os polímeros e copolímeros de ácido acríli-co tais como o carbopol, o policarbofil e etc. O disco transmucosal pode con-ter em torno de 5 a em torno de 95% do seu peso em polímeros hidrofílicos.

Uma apresentação contém de em torno de 25 a em torno de75% do seu peso em polímeros de hidroxipropil metilcelulose de alta visco-sidade, preferencialmente de em torno de 30 a em torno de 70% do seu pe-so em agente mucoaderente hidroxipropil metilcelulose (HPMC K4M).

As gomas naturais são polissacarídeos de origem natural. Sãoalguns exemplos de gomas naturais o carrageno, o conjac, o alginato de só-dio, a agarose, a guar, a pectina, o íragacanto, a acácia, a arábica, o dextra-no, o gelano, o xantano, o escleroglucano, o ácido hialurânico, o chitosano, agoma fenugreek e etc. O disco transmucosal pode consistir de em torno de10 a em torno de 80% de tais gomas naturais para propósitos mucoaderen-tes. Também são preferidas as combinações de gomas naturais com políme-ros de ácido acrílico ou vinílico ou de celulose, tal como uma combinação deuma goma natural com um polímero hidrofílico na razão de em torno de 1:10a em torno de 10:1.

Os inventores descobriram que uma combinação de goma natu-ral - e goma de feno grego com o polímero de ácido acrílico "policarbofil"(Noveon AA1®) em uma razão de em torno de 1:5 a em torno de 5:1 de-monstra propriedades mucoadesivas ótimas. Essa combinação propicia àscomposições transmucosais adesão suficiente de forma que ela fique detidaintacta sobre uma membrana mucosal por um período específico de tempo.Simultaneamente a mucoadesão não é tão forte de forma a gerar abrasão àmembrana mucosal quando a composição é retirada. Desta forma, a inven-ção também oferece uma composição para a administração transmucosal deum Jagente ativo a qual contém uma combinação de goma de feno gregocom policarbofil em uma riazão de em torno de 1:5 a em tomo de 5:1.

Em uma apresentação particularmente preferida do disco trans-mucosal da presente invenção, o compartimento externo consiste de umacombinação de policarbofil com goma de feno grego (Noveon AA1®) emuma razão de em torno de 1:5 a em torno de 5:1.

Em um apresentação, de em torno de 5 a em torno de 40% dopeso do disco consiste de goma de feno grego em combinação com de emtorno de 5 a em torno de 40% de policarbofil (Noveon AA1®).

O compartimento externo pode também conter outros excipien-tes adequados para a composição. Por exemplo, ele pode incluir opcional-mente saborizantes para mascarar qualquer gosto dos mucoaderentes, dilu-entes para disfarçar o volume e lubrificantes para auxiliar na compressão.

Os compartimentos interno e externo* podem ser de cores dife-rentes para que se possa distingui-los, facilitando a aplicação do sistemapelos os usuários, garantindo que o compartimento interno seja aplicado emcontato direto com a mucosa bucal.

Verificòu-se que o disco transmucosal da presente invenção ficaretido na cavidade bucal por períodos de mais de 3 horas, mesmo por de 8 a10 horas. O disco é capaz de liberar o agente ativo durante este período demaneira prolongada. A liberação pode ser controlada de forma que seja len-ta o suficiente para pervinir perdas devido a saturação, e ao mesmo temposendo rápida o suficiente para manter a concentração do agente ativo dentroda faixa terapêutica.

O agente ativo é administrado de forma transmucosal através daaplicação do disco à membrana mucosal e da manutenção do mesmo emcontato com a membrana por um período de tempo terapeuticamente eficaz.O disco adere facilmente quando aplicado com uma pequena pressão. De-pendendo do agente ativo administrado, o sujeito pode ser instruído a man-ter o disco por períodos de tempo específicos. O disco pode ser desenhadode forma que após a administração estar completa ele se dissolva ou se de-sintegre, não requerendo mais procedimentos. Opcionalmente, o disco pode-rá sér retirado quando o efeito terapêutico desejado tiver sido alcançado.

Apesar de especialmente útil na administração prolongada, odisco transmucosal da presente invenção pode também ser utilizado para aadministração imediata de agentes ativos. Em tais casos, são utilizados ex-cipientes tais como desintegrantes e facilitadores de dissolução a fim de ga-rantir uma liberação mais rápida. Portanto, o disco pode ser desenhado paraliberação imediata e para liberação modificada incluindo liberação retardada,prolongada, controlada, em pulsos ou qualquer outro tipo de liberação deagente ativo, assim como também para uma combinação de liberação ime-diata e modificada dos agentes ativos. As técnicas para se realizar tal feitosão altamente conhecidas na arte.O disco transmucosal da presente invenção pode facilmente serfabricado em escala industrial e não requer o uso de quaisquer processos ouequipamentos especiais. Ele é fabricado com uma máquina de compressãocapaz de várias etapas de compressão múltipla. Tais prensas estão geral-mente disponíveis em dois tipos: aquelas onde ambos os compartimentossão comprimidos em uma única máquina e aquelas onde o compartimentointerno é comprimido em uma máquina, posteriormente sendo transferidopara outra máquina onde o compartimento externo é comprimido sobre ele.

Na prática, o compartimento interno é comprimido de forma simi-lar a de qualquer comprimido normal. Praticamente qualquer fórmula queproduza um comprimido consistente é satisfatória para as máquinas acimadescritas, a mistura dos agentes ativos e dos excipientes, contendo grânulospré-formados ou excipientes diretamente comprimíveis, é comprimida naprimeira prensa a fim de gerar o compartimento interno. O peso e a durezasão ajustados de forma que a estabilidade mecânica seja suficiente pararesistir à transferência para o próximo estágio de compressão. A transferên-cia pode ser automática através de um braço ou recipiente de transferência.

Alternativamente, em algumas máquinas, os compartimentos internos com-primidos são dispostos em um alimentador vibratório, a partir do qual sãodistribuídos em discos de alimentação ou tubos alimentadores flexíveis edepositados em uma segunda cavidade de compressão. O compartimentointerno comprimido é posicionado no centro da segunda cavidade de com-pressão. A mistura do compartimento externo é envasada na matriz e entãocomprimida em torno dos lados e em torno das superfícies laterais e superiordo compartimento interno.

A composição do compartimento externo requer boa aderência ecoesão com a do compartimento interno a fim de produzir discos fisicamenteestáveis. Ela deve também exibir algum grau de plasticidade para acomodara expansão do compartimento interno após a ejeção da matriz. Os mucoa-desisvos utilizados na presente invenção geralmente satisfazem estes re-querimentos, levando a formação de discos transmucosais robustos e estáveis.As composições com construção geral similar já foram previa-mente discutidas na arte. Veja, por exemplo, Us Pat. N9 3.048.526; Us Pat.N2 6.251.848. Elas foram avaliadas para usos tais como a fabricação de de-tergentes, a administração oral de moléculas com duas taxas de liberaçãoou para a administração de dois agentes. Tais composições se mostrarampropensas a problemas. Os parâmetros de fabricação precisavam ser ajus-tados de forma cuidadosa, para se evitar problemas tais como o desalinha-mento da máquina e a má disposição dos núcleos, a adesão, inadequadadas camadas e disperdício devido a grande quantidade de rejeitos. Com ad-vento do revestimento com filme e o avanço de outras tecnologias para aliberação de drogas, o uso de tais composições foi desfavorecido. O reves-timento com filme e as tecnologias mais modernas de desenvolvimento desistemas de liberação múltipla de drogas são ambos adequados do ponto devista da razão custo/benefício, sendo de fácil fabricação. Como resultado,tais construções são raramente investigada a utilizadas atualmente, se é queo são.

Os inventores da presente invenção desenvolveram composi-ções específicas melhoradas utilizando tais contruções gerais, o que não sóresolve a maioria dos problemas da arte anterior, mas que também são par-ticularmente úteis para o propósito da invenção, ou seja, oferecer uma com-posição nova e eficaz para a administração transmucosal de agentes ativos,assim como um método de aplicação da mesma.

A vantagem do disco transmucosal da presente invenção é queele pode ser inserido em uma cavidade corporal, tal como a cavidade bucal,de forma que a superfície exposta do compartimento interno esteja em con-tato direto com a membrana mucosal. Isto auxilia na absorção direta do a -gente ativo dentro deste compartimento, enquanto o "anel" mucoaderente aoseu redor mantém o disco no lugar. Um sujeito pode remover o disco quandoo efeito desejado tenha sido alcançado. Esta prática é chamada "dose paraefeito", onde o sujeito pode regular a administração da dose até que o efeitoterapêutico desejado tenha sido alcançado. Em condições tais como a dor,enxaqueca, náusea, enjôo e etc, cada sujeito precisa de quantidades dife-rentes de medicação para tratar seus sintomas e ele pode decidir a dose aser administrada. Mais além, já foi bem documentado que a grande variaçãonas características dispositivas das drogas entre *as pessoas de origem de-mográficas e raças diferentes. Desta forma, a quantidade de agente ativonecessária para produzir um desfecho terapêutico também difere. Em taiscasos, as doses podem ser facilmente graduadas de forma individualizada,de maneira que uma vez que a quantidade apropriada de agente ativo tenhasido administrada, o sujeito possa remover o disco, assim interrompendo aabsorção e overdose. Portanto, a composição da presente invenção permiteo controle preciso da dose administrada e do efeito produzido.

Alternativamente, o disco pode também ser desenhado de formaque após a administração estar completa os compartimentos se dissolvamou se desintegrem, tornando desnecessária sua remoção.

A maioria das composições transmucosais retentivas, especial-mente aquelas a serem aplicadas na cavidade bucal, apresentam o proble-ma de perderem a adesão antes de terminada a liberação do agente ativoem função de adesão inadequada, então aderem tão fortemente que cau-sam abrasão da região eptelial na ocasião da remoção da composição dosítio de aplicação. O disco transmucosal da invenção apresentou adesãosuficiente por muitas horas e, ao mesmo tempo, se mostrou facilmente reti-rável. Similarmente, sendo um disco robusto e comprimido, ao contrário deoutròs filmes ou adesivos bucais, os quais geralmente são frágeis, este éconveniente para o manuseio e de fácil administração. Todas as característi-cas promovem uma alta aceitabilidade por parte dos pacientes.

A presença dos agentes ativos no compartimento interno permiteque os mesmos princípios ativos de sabor desagradável sejam administra-dos. Esta é uma grande vantagem considerando que o sabor desagradávelde muitos agentes ativos evitam a sua administração pela rota transmucosaloral. Ainda, outra categoria de agentes ativos a qual pode ser diferenciada eo disco transmucosal da presente invenção é daqueles que são degradadosno fluido salivar. Tais princípios ativos são geralmente instáveis na presençado pH salivar e de enzimas tais como a amilase. A inclusão de tais agentesno compartimento interno garante o contato mínimo com a saliva e, portanto,maior estabilidade.

O disco transmucosal é simples e não requer etapas de com-pressão especializadas, não requerendo quaisquer processos ou equipa-mentos complexos. A robustez do comprimido também torna o embaiamentoe o transporte mais convenientes. A segregação dos agentes ativos e dosagentes mucoaderentes em compartimentos separados minimiza sua intera-ção e aumenta a estabilidade da forma. A presença do agente ativo no com-partimento interno ainda garante que ele seja absorvido direta e unidirecio-nalmente através da membrana mucosal, previnindo que este seja engulidojunto com a saliva.

O disco transmucosal também é flexível de forma que possa serfacilmente adaptado para qualquer tipo de perfil de liberação. Ele pode, porexemplo, ser utilizado para liberação imediata, prolongada, em pulsos, retar-dada e quaisquer outros tipos de liberação controlada.

A cavidade bucal é a parte da boca entre os dentes e a gengiva(ou o sulco alveolar residual), e no outro lado pelas bochechas. Uma vanta-gem do disco transmucosal da presente invenção é que ele pode ser aplica-do praticamente em qualquer lugar da cavidade bucal, tanto no comparti-mento gengival quanto na mucosa da bochecha.

As outras vantagens da presente invenção são a redução, dachance de disperdício da dose, e de efeitos da ruptura desnecessária daforma e falência do sistema, os quais são em outros casos habitualmenteassociados aos sistemas reservatórios matriciais simples.

Experimento de mucoadesão in vivo:

O disco transmucosal ilustativo da presente invenção foi avalia-do pelas suas propriedades mucoadesivas e adequabilidade como composi-ção bucal. Seis volutários saudáveis foram selecionados para a determina-ção in vivo das propriedades como a adesão, o tempo de permanência, acapacidade de entumencimento, sensação bucal e etc. Duas composiçõescodificadas como LeR foram avaliadas em cada voluntário. O método geralde fabricação descritos nos exemplos de 1 a 7 foram utilizados para prepararas composições. A composição L foi preparada utilizando uma combinaçãode policarbofil e goma de feno grego como agente mucoaderente. A compo-sição R conteve uma combinação de policabofil^goma de feno grego e hi-droxipropil metil celulose (HPMC). Os compartimentos internos foram formu-lados como placebos contendo diiuentes como celulose microcristalina, Iac-tose e estearato de magnésio. Após a ingestão das refeições, um discotransmucòsal foi aplicado na bochecha de cada voluntário com o comparti-mento interno voltado para a mucosa da bocheca, aplicando-se então umapressão sobre o dispositivo, desta forma o aderindo a mucosa. O período deestudo foi fechado em 8 horas com a limpeza da boca com água fria e a re-moção do disco. As observações dos voluntários a respeito de várias propri-edades foram recordadas e estão dispostas abaixo:<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>Os resultados indicam características mucoadesivas satisfatóriaspara o disco transmucosal. A adesão foi boa e eficaz por todos o período doestudo, havendo apenas uma pequena sensação tle corpo estranho e sabor.Os discos foram então facilmente desprendidos pelo enxague, mostrando oentumecimento. Constatou-se que ambos os discos também foram compa-rados.

Uma vez descrito na invenção, modificações da mesma se tor-narão aparentes para aqueles versados na arte, estando estas inclusas noescopo da invenção. Por exemplo, é possível formular uma camada imper-meável na superfície inferior (superfície 24 da Figura 1) do disco. Da mesmamaneira, o disco pode ser modificado para incluir o agente ativo no compar-timento externo ou em ambos os compartimentos, no compartimento muco-aderente, no compartimento interno ou em ambos os compartimentos. Odisco pode ainda ser adaptado para a liberação de dois agentes, um em ca-da. compartimento. Ainda, embora o disco transmucosal tenha sido descritocom referência a administração bucal, deve-se compreender que ele podeser adaptado para a utilização em qualquer tipo de administração transmu-cosal.

Os exemplos não Iimitantes a seguir são ilustrativos das apre-sentações da invenção e não devem constituir limitações ao escopo da in-venção.

Exemplo 1

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Os componentes do compartimento interno foram bem mistura-dos e lubrificados com estearato de magnésio em uma batedeira adequada.

A mistura foi comprimida em uma máquina de compressão rotatória utilizan-do (...) para formar o compartimento interno. Os conteúdos do compartimen-to externo foram misturados de forma similar. O compartimento interno foitransferido para o centro de uma segunda matriz de compressão. A misturado compartimento externo foi envasada na matriz e comprimida ao redor docompartimento externo.

Exemplo 2

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Processo de fabricação similar ao descrito no Exemplo 1 acima.

Exemplo 3

<table>table see original document page 25</column></row><table>

O processo de fabricação é o mesmo descrito no Exemplo 1 a-cima. O disco foi sujeito a estudos de dissolução em solução salina com pHde 6,8, utilizando um aparelho USP tipo 2. O perfil de dissolução alcançadogarantiu liberação prolongada por um período de até 8 horas, conforme mos-trado na figura 3.<table>table see original document page 26</column></row><table>

A tabela acima mostra seis diferentes composições da presenteinvenção e ondansetron, o processo de fabricação utilizado foi similar ao doExemplo 1. Uma composição ilustrativa A foi sujeita a estudos de dissoluçãoem 0,1 N de HCI em um aparelho USP tipo 2. A composição apresentou libe-ração rápida com dissolução quase completa em uma hora, conforme de-monstrado na figura 4.

Estudo de impermeabilidade Ex vivo utilizando mucosa bucal desuínos: A fim de investigar a absorção transmucosal de agente ativo dacomposição da presente invenção, o estudo de impermeabilidad foi realizadoem lima célula de difusão Franz utilizando mucosa bucal extraída de suínos.Na célula, a membrana bucal foi equilibrada com solução tampão Krebs (pHde 6,6). A composição A de ondansetron descrita acima foi realizada na câ-mara doadora e aderida à membrana umidecida. Foram retiradas alíquotasda solução tampão da câmara receptora à intervalos regulares, tais alíquotasforam examinadas para mensurar a quantidade de ondansetron que haviaatravessado a membrana. A partir dos resultados, o valor do fluxo foi calcu-lado. O fluxo é a curva de AMT de agente ativo permeado por unidade deárea (Q/A) V/s tempo (t). Esta é uma medida da quantidade do agente ativopermeado através da membrana. O fluxo calculado pela composição A foi de15,783 μg/h/cm2, indicando permeabilidade significativa do ondansetron apartir da composição da presente invenção.

Exemplo 5

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Duas composições exemplares de sumatreptano estão dispostasna Tabela. O processo de fabricação utilizado foi similar ao do exemplo 1. Acomposição A foi sujeitada a estudos de dissolução em solução tampão compH de 6,8 em um aparelho USP tipo II. Conforme mostrado na figura 5, acomposição demonstra rápida liberação com uma liberação de quase 80%em uma hora.

O estudo de permeabilidade Ex vivo utilizando mucosa bucal desuínos. Também foi realizado um estudo de permeabilidade com o suma-treptano. O procedimento utilizado foi similar ao descrito no Exemplo 4. Ovalor de fluxo calculado foi de 22,084 pg/h/cm2 indicando uma permeabilida-de significativa do sumatreptano na composição da invenção.

Exémplo 6

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Foi fabricada uma composição de fentanila em conformidadecom a presente invenção. O processo de fabricação seguido foi similar ao doExemplo 1.

Exemplo 7

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Uma composição de irinotecano foi fabricada em conformidadecom a invenção. O processo de fabricação seguido foi similar ao do Exemplo 1.

A composição da invenção também foi utilizada para liberar acombinação de agentes ativos. Por exemplo, derivados de camptotecinacomo o irinotecano podem ser administrados em combinação com agentescomo a loperamida, anti-eméticos como o ondansetron, a proclorperazina eetc. Em uma apresentação, o compartimento interno contém uma combina-ção de irinotecano com grânulos de liberação imediata de loperamida. Osgrânulos de loperamida se dissolvem criando canais para a liberação do irinotecano.

Claims (22)

1. Disco transmucosal para a administração de um agente ativoo qual contém dois compartimentos, onde os compartimentos contêm pelomenos um agente ativo e pelo menos um agente mucoaderente, o qual oscompartimentos são adaptados para estarem em contato com a membranamucosal comum.

2. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o agente ativo eo agente mucoaderente estão em compartimentos separados.

3. Disco transmucosal da reivindicação 1, contendo um compar-timento interno com pelo menos um agente ativo e um compartimento exter-no com pelo menos um agente mucoaderente, no qual o compartimento ex-terno envolve todas as superfícies do compartimento interno com a exces-são de uma, tal superfície é adaptada para estar em contato com, e liberar oagente ativo a, uma membrana mucosal enquanto o compartimento externoestá em contato com e adere a mesma membrana mucosal.

4. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o disco transmu-cosal é preparado por compressão.

5. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o disco transmu-cosal é adaptado para a fácil aplicação e remoção da membrana mucosal.

6. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde a membranamucosal é a mucosa bucal.

7. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o agente ativo éselecionado dentre o grupo consistindo de anti-infectivos, como, antibióticose agentes antivirais; analgésicos; anoréxicos; antihelmíntico; antiartrítico;antiasmático; anticonvulsivante; antidepressivo; antidiabético; antidiarréico;antiestamínicos; antiinflamatórios; agentes contra a insônia; antiheméticos;preparações contra a enxaqueca; antinauseantes; antioneoplágicos; drogasantiparkinsonianas; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antipasmódi-cos; anticolinérgico; simpatomimótico; derivados da xantina; preparaçõescardiovasculares incluindo bloqueadores dos canais de potássio e cálcio, β-bloqueadores, α-bloqueadores, e antiarritmicos; antihipertensivos; diuréticose antidiuréticos; vasodilatadores gerais, coronarianos, periféricos e cere-brais; estimulantes do sistema nervoso central; vasos construtores; prepara-ções contra tosse e resfriado, incluindo descongestionantes; hormônios taiscomo o estradiol e outros esteróides, incluindo Corticosteróides; hipnóticos;imunosupressores; relaxantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimu-lantes psicoanalépticos; sedativos; e tranqüilizantes; e agentes para o con-trole da dor dó câncer.

8. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o agente ativo éselecionado dentre o grupo de anestésicos, agentes para o tratamento deúlceras bucais, agentes para o tratamento de dor de dente, agentes para otratamento periodontal e agentes para o tratamento de infecções bacterianase fúngicas.

9. Disco transmucosal da reivindicação 1, no qual o agente ativoé selecionado dentre o grupo consistindo de aciclovir, o acetaminofeno, aamoxicilina, o aripiprazol, a aspirina, o brupopion, a brupernofina, os análo-gos da camptotecina, o celecoxibe, o cidofovir, o clopidogrel, a darifenacina,o darenavir, a desmopressinã, o diclofenaco, a duloxetina, o eletriptano, aemezina, a enoxiparina, a eszopiclona, o etomidato, a fentanila, o fondapari-nux, a gabapentina, o granisetron, a heparina, hormônios e contraceptivosorais, o irbesartano, suplementos de ferro, o itraconazol, o quetoprofeno, olevetiracetano, a lidocaína, a loperamida, o ácido ibandrônico. o meloxicamo,o ácido mefenâmico, a memantina, a metformina, o metronidazol, o micona-zol, ο misoprostol, a metaxolona, a morfina, o nebivilol, a nicotina, a olopata-dina, o ondansetron, a oxcarbazepina, a oxibutinina, a oxicodona, a oximor-fona, a paliperidona, o paracetamol, o penciclovir, a pilocarpina, a pioglitazo-na, o polidocanol, a proclorperazina, a quetiapina, a rosiglitazona, a rivastig-mina, a sufentanila, o sumatriptano, o tegaserode, a talidomida, a tolterodina,o tramadol, o valdecoxibe, a zonisanida, a zopiclona e o zolpidem.

10. Disco transmucosal da reivindicação 1, no qual o agente mu-coaderente é um polímero hidrofílico selecionado dentre o grupo consistindode polímeros e copolímeros de celulose, polímeros e copolímeros vinílicos, epolímeros e copolímeros de ácido acrílico.

11. Disco transmucosal da reivindicação 1, no qual o agente mu-coaderente é uma goma natural.

12. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o agente mu-coaderente é uma combinação de uma goma natural e um polímero hidrofíli-co em uma razão de em torno de 1:10 e de em torno de 10:1.

13. Disco transmucosal da reivindicação 12, no qual o agentemucoaderente é uma combinação de goma de fenugreek e policarbofila emuma razão de em torno de 1:5 e de em torno de 5:1.

14. Disco transmucosal da reivindicação 1, no qual o disco ofe-rece a liberação imediata do agente ativo.

15. Disco transmucosal da reivindicação 1, onde o disco oferecea liberação modificada do agente ativo.

16. Composição para a administração transmucosal do agenteativo contendo uma combinação de goma de fenugreek com policarbofila emuma razão de em torno de 1:5 a em torno de 5:1.

17. Método para a administração transmucosal de um agenteativo envolvendo as etapas de: oferecimento de um disco transmucosal comdois compartimentos, cujos compartimentos contêm pelo menos um agenteativo e pelo menos um agente mucoaderente, no qual os compartimentossão adaptados para ficar em contato com uma mesma membrana mucosal;a aplicação do disco transmucosal à membrana mucosal de um sujeito; amanutenção do disco transmucosal em contato com a membrana mucosalpor um período terapeuticamente eficaz de tempo; e a remoção opcional dodisco transmucosal quando um dado efeito terapêutico é alcançado.

18. Método em conformidade com a reivindicação 17, onde oagente ativo e o agente mucoaderente estão presentes em compartimentosseparados.

19. Método em conformidade com a reivindicação 17, onde odisco é preparado por compressão.

20. Método em conformidade com a reivindicação 17, no qual odisco é adaptado para fácil aplicação e remoção da membrana mucosal.

21. Método em conformidade com a reivindicação 17, no qual amembrana mucosal é a mucosa bucal.

22. Método de tratamento de profilaxia de doenças envolvendo aadministração de um disco transmucosal da reivindicação 1 a sujeitos ne-cessitados de tal tratamento.