KR20090029710A - 경점막 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경점막(Transmucosal) 투여, 특히 구강의 협점막(Buccal mucosa)을 통해 활성제를 전달하기 위한 조성물에 관한 것이다. 조성물은 두 개의 구역을 갖는 특정의 경점막 판 조성물이다. 구역들은 적어도 하나의 활성제와 적어도 하나의 점막점착제로 구성되며, 양 구역은 점막과 접촉하도록 적용된다. 본 발명에서는 활성제를 경점막 투역하는 방법 및 그러한 치료가 필요하는 부분에 병을 치료하는 방법이 제공된다.

경점막, 협점막

Description

경점막 조성물{TRANSMUCOSAL COMPOSITION}

본 발명은 경점막(Transmucosal) 투여, 특히 구강의 협점막(Buccal mucosa)을 통해 활성제를 전달하기 위한 새로운 조성물 및 방법에 관한 것이다.

입, 혀 밑, 눈, 코, 폐, 직장 및 질막과 같은 흡수점막을 통해 활성제를 생물학적으로 경점막 투여를 하면 비침습적이고 간/위장청소를 우회할 수 있다는 이점이 있다. 그러나, 기능성에 의존하는 이들 점막들의 경우 특정한 세포생리학을 가지고 있으며, 흡수를 촉진시키는 외부 자극의 부재로 인해 대부분의 분자에 제한된 투과성을 나타내는 것으로 발견되었다. 따라서, 활성제, 특히 거대분자와 복합제를 이들 점막을 통해 전달할 수 있는 새로운 조성물과 방법을 개발해야 할 필요성이 여전히 존재한다.

다양한 경점막 경로중에, 협점막이 수월하게 접근가능하며 이것은 광범위한 평활근을 구비하고 있고 상대적으로 덜 이동하기 때문에 유지적 조성물 투여시 적절하게 사용가능하다. 협점막을 통해 흡수시키면 활성제가 내경정맥을 통해 대순환 속으로 직접 전달되기 때문에 간초회통과(Hepatic first pass) 대사작용을 우회시킬 수 있다. 또한, 상기 점막은 코점막과 같은 다른 미세막들에 비해 낮은 효소활동을 나타내고, 위액과 장액을 피하면서 침투율 향상제와 pH 변형제에 잠재적으로 보다 많은 내성을 보여준다. 협점막은 즉각적인 전달체계와 제어 또는 유지적 전달체계로써 활성제의 조직전달 뿐만 아니라 국소적으로도 적당하게 사용된다. 따라서, 발명자의 목적은 협점막을 모범적인 경점막으로 사용함으로써 효과적이며 만족스러운 활성제 전달을 보여주는 경점막 조성물을 형성하는데 있다.

상기에 언급한 협점막의 장점에도 불구하고, 새로운 조성물 개발시 주된 한계점에는 구강세포의 장벽특성과 타액순환, 그리고 조성물을 우연히 삼키는 것 등이 있다.

활성제의 구강 및 그 밖의 다른 경점막 투여에 대한 다양한 제형이 당업자에게 잘 알려져 있다(Buccal bioadhesive drug delivery-A promising option for orally less efficient drugs; Sudhakar et al, J. Cont. Rel, 114, 15-40, 2006). 여기에는 일반적으로 필름, 패치, 스프레이, 마름모꼴 정제, 검(Gum), 정제(Tablet) 등이 포함된다.

일반적으로, "구강패치" 또는 "필름" 이라는 용어는 구강점막에 고착되어 활성제를 전달해 주는 유연한 막을 의미한다. 이들 막은 활성제를 즉시 방출시키는 신속한 용해성 또는 분산성 필름이 될 수도 있고, 일정 기간 후에 활성제를 방출시키는 점막점착성(Mucoadhesive) 특성을 구비하는 필름이 될 수도 있다. 이들 패치나 필름은 대체로 성분을 혼합시키고, 시트를 가열, 압출성형, 건조 및 사이징(Sizing) 하여 정확한 양의 약물을 전달하도록 조제된다(Polymeric Films As Vehicle For Buccal Delivery: Swelling, Mechanical, and Bioadhesive Properties; Wong et al; J Pharm Pharmaceut Sci, 53-61, 1999). 상기 방법의 경 우, 필름을 건조시키는데 비교적 장시간이 소요되고 건조하는 내내 빈틈없이 지속적으로 통제해야 하며, 완성된 제형은 일반적으로 비교적 높은 수분함량을 포함하게 된다. 또한, 필요한 가열과정은 감열 활성제의 합병을 방해할 수 있다.

일반적으로, 구강 스프레이는 용매 및, 선택적으로 추진제와 함께 활성제를 함유하고 있다. 이들 스프레이는 미세한 활성제 분무형태를 만들어 내는데, 이것은 흡수된 장소로부터 구강점막 상에 안착한다(US Pat. No. 5,955,098). 용매나 추진제를 사용하면 독성이 있을 수 있고, 값이 비싸며 조제시 특별한 주의가 필요하다. 또한, 이 방법을 사용하여 확장된 방출조성물을 형성하는 것은 수월하지 않다.

마름모꼴 정제 및 검은 제형을 빨거나 씹을 때 활성제를 방출한다(US Pat. No. 5,549,906, US Pat. No. 4,806,356). 구강흡수 이외에도, 대부분의 활성제는 위강(Gastric cavity) 속으로 타액과 함께 액체를 방출시켰다. 또한, 얼마나 빨리 씹고 빠는지 여부에 따라 방출시 변화가 나타난다.

구강정제는 비교적 수월하게 조제 및 형성된다. 활성제를 적절한 생접착성 중합체에 분산시키고 그 밖의 다른 첨가제를 사용하여 매트릭스 형태의 정제를 조제한다. 많은 정제들이 점막을 통해 활성제를 최상으로 침투시키기 위한 침투 강화제를 사용한다. 그러나, 활성제와 점착제 간의 상호작용으로 인해 약물의 방출패턴이 변형될 수 있고, 게다가 조직의 불안정을 초래할 수 있다. 이 문제에 대한 한 가지 해결책은 다층으로 구성된 정제를 조제하는 것으로써, 이것은 상호작용하는 성분을 격리시킨다. 그러나, 다층의 상기 정제는 종종 층분리라는 문제점을 야기하기 쉽다. 또한, 점착층만이 점막에 고착되기 때문에, 반대층에 있는 활성제는 상기 층에 우선적으로 진입하여 흡수시 사용가능하도록 이를 통해 이동해야 한다. 양자택일로, 상기 점착층이 잇몸에 고착되고 약물이 입술 점막을 통해 흡수될 수 있도록 상기 정제는 입술과 잇몸 사이의 치은 와동(Gingival cavity)내에 위치해야 한다(미국특허 No. 5,849,322를 참조). 이러한 유형의 제형은 위치해야 하는 입 속 장소를 한정시키는 문제점을 노출시킨다.

미국 특허 No. 5,639,469는 헤파린 항응고제를 전달하기 위한 경점막 기구에 관해 기술하고 있으며, 여기에서 약물함유 매트릭스 저장기는 매트릭스 주변에 분산되어 있는 외부 점막점착성 부분에 의해 점막표면과 접촉하여 유지된다. 상기 기구는 시트를 점막점착하게 만들고, 특정한 지름의 시트링 속으로 다이커팅하고, 일면에서 외과 드레싱 시트를 라미네이팅하는 용매에 의해 조제되었다. 겔(Gel) 매트릭스 및 분말형태나 정제는 약물 저장기를 형성하기 위해 상기 링 속에 위치한다. 상기와 같은 정교한 조제방법은 일반적으로 많은 노동력을 요하며 확장시키기가 어렵다.

다양한 구강조성물내 존재하는 상기에 언급된 모든 제약들로 인해 상업적으로 실행시킬 수 있는 생성물질은 극소수에 불과하다. 따라서, 모든 분야에 효과적인 특징, 예를 들어, 양호한 안정성과 효과를 제공하며, 다목적으로 쓰이고, 조제하기 쉽고, 사용하기 수월하며, 활성제의 효과 및 투여량을 제어할 수 있는 활성제의 구강투여를 위한 개선된 조성물이 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 경점막 투여, 바람직하게는 구강점막을 통해 활성 제를 전달하기 위한 새로운 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 조제가 수월하고, 양호한 안정성을 나타내며, 유연하게 형성될 수 있는 활성제의 경점막 투여를 위한 새로운 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 투여한 복용량과 획득한 효과를 정확하게 제어할 수 있는 활성제의 경점막 투여를 위한 새로운 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 간단하고, 투여하기 편리하며, 다루기 쉽고 높은 환자의 수용성 및 순응상태를 촉진시킬 수 있는 활성제의 경점막 투여를 위한 새로운 조성물을 제공하는 것이다.

대부분의 상기 목적이 본 발명에 따른 조성물 및 방법에 의해 구현된다는 사실이 밝혀졌다. 상기 조성물은 활성제 투여를 위한 독특한 형태의 경점막판(Transmucosal disk)이며, 상기 활성제는 두 개의 구역을 포함하고 적어도 하나의 활성제와 적어도 하나의 점막점착제가 상기 구역내에 존재한다. 점막적용시, 경점막판의 경우 상기 구역이 하나의 공통 점막에 접촉한다.

바람직하게, 상기 활성제 및 점막점착제는 개별적인 구역내에 존재한다.

일실시예에서, 상기 경점막판은 두 개의 구역으로 구성되고 이들 중 내부구역이 활성제(들)를 포함하며 외부구역은 점막점착제(들)를 포함한다. 내부구역은 일면을 제외한 모든 표면 주변에서 외부구역에 의해 둘러싸여 있어 점막적용시 이렇게 노출된 표면이 점막과 접촉하여 활성제를 전달하고, 외부구역은 동일한 점막과 접촉되고 여기에 고착된다. 이를 통해, 상기 구역으로부터 활성제의 직접적인 흡수가 가능해지고, 외부구역의 둘러싸는 점막점착 "링"이 상기 판을 제자리에 부착시킨다.

본 발명에 따른 경점막판은 간단하면서도 상업적으로 실행가능한 압축기법에 의해 조제된다. 상기 판은 견고하기 때문에 다루기가 수월하고 쉽게 적용된다. 또한, 상기 판은 쉽게 제거되고 원하는 활성제 효과 달성시 점막으로부터 벗겨낼 수 있다.

본 발명에 사용된 점막점착제는 약 1:5 내지 약 5:1의 비율을 지니는 폴리카르보필과 페누그릭 검(Fenugreek gum)의 결합체이다. 상기 결합체는 최적의 점막점착 특성을 증명하도록 구성되기 때문에 조성물이 원하는 기간동안 점막상에 그대로 보유되기 위한 충분한 부착성을 구비하되, 벗겨지는 동안 점막에 자극을 가할 정도로 그렇게 단단하지는 않다. 또한, 본 발명은 약 1:5 내지 약 5:1의 비율을 지니는 폴리카르보필과 호로파 검 결합체를 포함하는 활성제의 경점막 투여를 위한 조성물을 제공한다.

바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 경점막판은 구강의 협점막에 적용된다.

또한, 본 발명은 활성제의 경점막 투여를 위한 방법을 제공하는데, 이때 본 발명의 경점막판은 점막에 적용되고 효과적인 치료기간 동안 점막과 계속 접촉한다. 원하는 치료효과가 달성되면, 상기 판을 선택적으로 벗겨낼 수 있다.

본 발명은 치료가 필요한 대상에게 투여하는 과정으로 구성되는 병의 치료 및 예방방법과, 본 발명에 따른 조성물을 더욱 제공한다.

본 발명은 첨부한 도면을 참조하여 상세한 설명을 기술한다.

도 1은 본 발명의 일반적인 구성을 구비하는 예시적인 경점막판을 도시한다.

도 2는 본 발명의 다르게 형성된 특정한 실시예에 대한 평면도를 도시한다.

도 3은 8시간 동안 USP Type II 기구 pH6.8 버퍼 내 예 3의 데스모프레신 아세테이트 조성물의 용해표를 나타내는 그래프이다.

도 4는 USP Type II 기구 0.1N HCl 내 예 4의 온단세트론 A의 용해표를 나타내는 그래프이다. 상기 조성물은 1시간 내에 거의 완벽한 용해를 보여주는 신속한 방출효과를 입증한다.

도 5는 USP Type II 기구 pH6.8 버퍼 내 예 5의 호박산수마트립탄 조성물 A의 용해표를 나타내는 그래프이다. 상기 조성물은 1시간 내에 거의 80%의 활성제 방출을 보여주는 신속한 방출효과를 입증한다.

본 발명의 목적을 위해, '활성제'라는 용어는 하나의 대상에서 약리적 또는 생물학적 효과를 이끌어내는 천연 또는 합성 물질 중 어떤 것도 될 수 있다. 상기 물질들은 진단, 치료, 완화, 또는 병의 예방시 약리적 활동이나 그 밖의 다른 직접 적인 효과를 제공하거나, 신체구조 및 기능에 영향을 끼치도록 구성된다.

본 발명에 기술되어 있듯이, 점막점착 '링'은 내부구역의 노출된 표면을 둘러싸고 점막과 접촉하여 여기에 부착되는 외부구역의 영역을 일컫는다(도 1의 표면 22).

본 발명에 기술되어 있듯이, '경점막판(Transmucosal disk)'은 점막에 적용되고 경점막 투여를 통해 활성제를 전달하는데 사용되는 본 발명의 조성물을 일컫는다. 상기 조성물은 원하는 모양 및 사이즈로 구성시킬 수 있다.

하기에 나와있는 상세한 설명은 청구된 대로 본 발명의 영역을 한정하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 바람직한 실시예를 대표적으로 나타낼 뿐이다.

도 1을 참조하면, 도 1은 경점막 투여, 바람직하게는 구강의 협점막을 통해 활성제를 전달하기 위한 본 발명에 따른 예시적인 경점막판(10)을 도시한다. 도면에서, 일면에 리세스(16)를 구비하는 외부구역(14)을 포함하는 전체적인 구성의 경점막판(10)이 나타나 있다. 내부구역(18)은 상기 리세스에 끼워져서 내부구역의 일면이 노출되고, 나머지 표면은 외부구역에 의해 둘러싸여진다. 양 구역은 함께 하나의 구조물을 형성한다. 내부구역의 상기 노출된 면(20)은 외부구역의 둘러싸는 표면(22)과 동일평면 상에 놓이기 때문에, 경점막판이 점막에 부착될 시 양 구역은 점막과 접촉하게 된다.

양 구역의 치수는 투여될 활성제와 이의 투여량에 따라 선택된다. 양 구역의 길이비율(예, 원판인 경우의 지름)의 경우, 외부구역의 표면(22)은 판을 점막에 적절하게 부착시키기에 충분한 영역을 가지도록 선택된다. 따라서, 1.1:1 이상의 내 부구역의 길이와 외부구역의 길이 간의 비율, 바람직하게는 1.2:1 이상의 비율이 선호된다. 판의 길이는 바람직하게는 1mm 내지 25mm 사이에서 변화한다. 판의 두께는 최소한으로 유지시켜 최소한의 이물질만 허용하고 보다 나은 환자의 순응상태 및 입속 촉감을 보장하도록 한다. 바람직하게, 두께는 약 0.5mm 내지 약 5mm가 된다. 양 구역의 깊이비율은 특정한 형성물이 필요한 만큼 어떤 값으로도 선택가능하다.

도 2는 압축기법에 의해 수월하게 제조될 수 있는 경점막판의 대안적인 모양을 보여주는 평면도를 도시한다. 대부분의 바람직한 모양은 제조시 서로 양 구역 방향에 관하여 최소한의 수정만이 요구되는 원형으로 구성된다. 그러나, 도 2에 나타나 있듯이 타원형, 타원체, 캡슐형과 같은 그 밖의 다른 모양도 역시 가능하며 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 모양은 예리한 가장자리가 없기 때문에 물리적인 불안정과 압축시 균등하지 못한 압력분배 등과 같은 문제점에 덜 노출된다. 그러나, 다양한 기하학상의 모양이나 양 구역을 서로 다른 모양으로 만드는 것과 같은 모양상의 수정이 당업자에게 당연하게 알려져 있고 본 발명의 일부분으로써 간주된다는 사실을 이해해야 한다.

내부구역은 활성제 또는 제제 및 첨가제를 함유한다. 상기 활성제는 투여량 및 형성요소에 따라, 약 0.1 내지 약 99%의 w/w 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 90% w/w의 판상에 존재한다. 경점막판에 합병하기에 적당한 상기 활성제는 점막투여시 이로운 효과를 나타낸다. 이러한 활성제는 신속한 행동과 효과연장을 요구하고, 위액 또는 장액에서 분해되며, 맛이 좋지 않고, 타액에서 분해되며, 선 조직 청소 등을 겪는 제제를 포함한다. 일반적으로, 합병될 수 있는 활성제의 종류에는 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 결합물질; 식욕부진제; 항기생충제(antihelminthics); 관절염 치료제; 항천식제; 경련방지제; 항우울제; 항당뇨제; 설사억제제; 항히스타민제; 항염증제; 불면증 억제제; 구토 방지제; 항편두통 조제약; 멀미약; 항종양약; 항파킨소니즘 약제; 가려움 완화제; 항정신병약; 해열제; 진경제; 항콜린제; 교감신경 흥분제; 크산틴 추출물; 칼륨 및 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 알파-차단제 및 항부정맥제를 포함하는 심장혈관 조제약; 항고혈압제; 이뇨제 및 항이뇨제; 일반관상동맥, 말초, 대뇌부를 포함하는 혈관확장제; 중앙신경계 자극제; 혈관수축제; 소염제를 포함하는 기침 및 감기약; 에스트라디올 및 코르티코스테로이드를 포함하는 그 밖의 다른 스테로이드와 같은 호르몬제; 최면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감 신경억제제; 각성제 및 정신자극제; 진정제; 정신 안정제; 및 암으로 인한 고통을 치료하기 위한 제제 등이 있다. 본 발명에 따른 경점막판에 의해, 이온화 및 비이온화 활성제 모두가 높거나 낮은 분자량의 활성제로써 전달될 수 있다.

본 발명과 관련된 특징으로, 활성제는 단백질, 펩티드, 다당류, 탄수화물 및 확장형 초회통과대사(First pass metabolism)를 보여주는 그 밖의 다른 제제들이다. 일반적으로, 단백질, 펩티드, 탄수화물 등은 국소적인 분해 및 초회통과효과로 인해 위장관으로부터 매우 작은 정도까지 흡수된다. 따라서, 이들은 종종 정맥주사 또는 피하주사와 같은 비경구적인 경로에 의해 제공된다. 그러나, 이들 경로는 많은 단점을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 경점막판은 상기와 같은 활성제에 특히 이롭게 작용한다. 합병가능한 단백질과 펩티드의 예로써, 옥시토신, 바소프레신, 부신피질자극 호르몬, 상피세포성장인자(EGF), 프로락틴, 룰리베린 또는 황체형성호르몬 방출 호르몬, 성장호르몬, 성장호르몬 방출요소, 인술린, 멜라토닌, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터페론, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트로인(Urogastroine), 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔도르핀, 앤지오텐신, 레닌, 브래디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 합성 아날로그, 이의 수정 및 약리학적 활성파편, 단일클론항체, 탄저균용 백신등의 백신 및 항원, 인플루엔자 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

확장형 초회통과대사를 경험하고 본 발명의 조성물에 의해 투여될 수 있는 그 밖의 다른 활성제의 예로써, 이소소비드 모노니트레이트, 이소소비드 디니트레이트, 니페디핀, 니트로글리세린, 프로프라놀롤 및 리그노카인 등과 같은 제제가 포함된다. 또한, 본 발명의 경점막판은 마취제와 같은 국소적인 효과를 구비하는 활성제, 구강궤양용 제제, 치통, 치주병, 박테리아 및 진균감염 등의 치료를 위한 제제를 투여하는데 사용될 수 있다.

투여가능한 제제의 일부 예로써, 제한없이, 아시클로버, 아세트아미노펜, 아목시실린, 아리피프라졸, 아스피린, 부프로피온, 부프로노르핀, 캠토테신 유사물, 셀레콕시브, 씨도포비르, 클로피도그렐, 다리페나신, 다루나비어, 데스모프레신, 디클로페낙, 듀록세틴, 일레트립탄, 에메진, 에녹사파린, 에스조피클론, 에토미데이트, 펜타닐, 폰다파리눅스, 가바펜틴, 그라니세트론, 헤파린, 호르몬 및 경구 피임약, 이베사탄, 철분 보충제, 이트라코나졸, 케토프로펜, 레베티라세탐, 리도카 인, 로페라미드, 아이반드론산, 멜록시캄, 메페남산, 메만틴, 메트포민, 메트로니다졸, 미코나졸, 미소프로스톨, 메탁솔론, 모르핀, 네비볼롤, 니코틴, 올로파타딘, 온단세트론, 옥스카바제핀, 옥시부티닌, 옥시코돈, 옥시모르폰, 팔리페리돈, 파라세타몰, 펜실클로비르, 필로카르핀, 피오글리타존, 폴리도칸올, 프로클로르페라진, 에티아핀, 로지글리타존, 리바스티그민, 수펜타닐, 수마트립탄, 테가세로드, 탈리도마이드, 톨터로딘, 트라마돌, 발데콕시브, 조니사나이드, 조피클론 및 조피뎀 등이 포함된다.

또한, 내부구역은 점막을 통해 침투물질의 흐름을 증가시키는 침투 강화제로 도 알려져 있는 약 0.1 내지 약 90% w/w, 바람직하게는 약 1 내지 약 80% w/w의 흡수촉진 제제를 선택적으로 포함한다. 막 침투성은 경점막 조성물 개발시 많은 활성제용 제한요소로 작용한다. 구강의 협점막을 나누는 상피(Epithelium)는 활성제 흡수시 매우 효과적인 장벽이 된다. 따라서, 구강의 협점막을 통해 침투력을 촉진하는 제제는 본 발명의 경점막판에 유리하게 사용될 수 있다. 다양한 형태의 흡수촉진 제제가 알려져 있다. 예를 들어, EDTA, 시트르산, 살리실산나트륨과 같은 킬레이트제; SLS(Sodium Lauryl Sulphate), 벤잘코니엄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌, 23-라우릴 에테르와 같은 계면활성제; 디옥시콜레이트 나트륨, 글리코콜레이트 나트륨, 타우로콜레이트 나트륨과 같은 담즙산염; 올레산, 카프르산, 라우르산과 같은 지방산; 환상요소, 시클로덱스트린과 같은 비계면활성제; 및 폴리소르베이트, 아프로티닌, 아존(azone), 알킬 글리코사이드, 키토산, 멘톨, 덱스트란 황산염 등과 같은 그 밖의 다른 제제가 사용될 수 있다. 침투 강화제는 활성제의 물리화학적 특성, 첨가제의 특성, 구강조직에서의 효능 및 독성여부와 같은 요소에 따라 선택된다. 또한, 시너지 효과를 나타낸다면 침투 강화제의 결합체 역시 사용가능하다.

본 발명의 경점막판은 어떠한 유형의 방출표용으로도 형성될 수 있다. 이는 비율제어형 중합체를 사용하여 달성할 수 있다. 상기 중합체는 활성제(들)를 혼합하거나 이들의 입자를 코팅함으로써 내부구역내에 통합된다. 사용되는 성분에 따라, 상기 활성제(들)는 내부구역의 침식이나 확산이 진행되는 동안 방출된다. 따라서, 점막 또는 이의 부근으로 방출된 상기 활성제는 활성제의 물리화학적인 특성 및 침투 강화제의 존재여부에 따라 서로 다른 경로로부터 점막을 통해 흡수된다.

내부구역은 약 1 내지 약 99% w/w의 비율제어형 중합체를 구성할 수 있다. 사용가능한 적절한 비율제어 중합체의 예로써, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르-에테르 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 토류염, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 아크릴산으로부터 바람직하게 형성된 공중합체 및 아크릴산 중합체, 메타크릴산, 아크릴산 알킬 에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르, 및 예를 들어, 아클리산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴 레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트 등의 공중합체, 그리고 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 등의 3량체, 분리가능한 카르복실기를 구비하는 중합체, 및 그 밖의 다른 특히 바람직한 중합체 등; 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 공중합체 및 비닐 중합체; 산화 폴리프로필렌 및 산화 에틸렌 단일 중합체(homopolymers)와 같은 산화 알켈렌 단일 중합체; 및 셀락, 암모니아화 셀락, 셀락-아세틸 알코올, 및 셀락 n-부틸 스테아레이트 등이 있다.

또한, 상기 내부구역은 희석제, 주입제, 결합제, 윤활제, 활제, 착향제, 감미제, 착색제, 안정제, 효소 억제제 및 비율제어형 중합체와 같은 그 밖의 다른 첨가제를 선택적으로 포함한다.

상기 외부구역은 일면을 제외한 모든 면에서 상기 내부구역을 감싸고 있으며, 둘러싼 부분에서 활성제가 없어지는 것을 방지한다. 이것은 적절한 첨가제와 결합하여 점막점착성 제제나 다른 제제를 함유하고 있다. 점막점착성 제제는 약 1% 내지 약 99% w/w, 바람직하게는 약 5 내지 약 95% w/w의 원판 범위에서 존재한다. 서로 다른 거대한 물질그룹의 경우 천연적인 것에서부터 생물분해성 혼합폴리머에 이르는 물질까지 포함하여 점막점착제로써 알려져 있다. 일반적으로, 이들 점착제들은 친수성, 예를 들어 수용성 또는 팽창성 물질들로써, 생물학적 표면으로부터 물을 끌어들인다. 이러한 물의 전이현상을 통해 강력한 점착성 상호작용이 발생한다. 또한, 수화시 이들은 생물학적 표면상에서 유지력을 증가시키는 점막성 액체를 형성하는 경향이 있다. 점막점착제로써 사용되는 분자범위에는 천연 및 합성 중합체, 셀룰로오스, 아크릴레이트, 카르보머, 천연 검, 비닐 추출물 및 이들의 결합체가 포함된다. 점막점착제로써, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 구아검(Guar gum), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 펙틴, 전분, 젤라틴, 카세인, 아크릴산 중합체, 아크릴산 에스테르 중합체, 아크릴산 공중합체, 비닐 중합체, 비닐 공중합체, 비닐 알코올 중합체, 카르복시 비닐 중합체 및 공중합체, 비닐 에스테르, 알콕시 중합체, 폴리에틸 옥사이드 중합체, 폴리에테르, 및 이들의 혼합물이 있다. 이들 모든 적절한 점막점착제나 이들의 결합체는 본 발명의 조성물내에 사용가능하다.

바람직한 점막점착제는 친수성 중합체 및 천연검이다. 바람직한 친수성 중합체의 예로써, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 염, 그리고 두 개 또는 그 이상의 혼합물과 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈과 같은 비닐 중합체; 및 카보폴, 폴리카보필 등과 같은 아크릴산 중합체 및 공중합체 등이 있다. 경점막판은 약 5 내지 약 95% w/w의 친수성 중합체를 포함할 수 있다.

일실시예에서, 약 25 내지 약 75% w/w의 고점착성 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 바람직하게는 약 30 내지 70% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로오 스(HPMC K4M)를 점막점착제로써 함유한다.

천연 검은 천연적인 다당류를 일컫는다. 일부 천연 검의 예로써, 카라기난, 콘작, 알긴산 나트륨, 아가로오스, 구아, 펙틴, 트래거캔스, 아카시아, 아라빅, 덱스트란, 겔란, 산탄, 스클레로글루칸, 히알루론산, 키토산, 페누그릭 검, 로커스트콩검 등이 있다. 경점막판은 점막점착성을 목적으로 약 10 내지 약 80% w/w의 상기와 같은 천연 검을 함유할 수 있다. 또한, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 10:1의 비율로 친수성 중합체와 함께 천연 검을 결합하는 것과 같이 셀룰로오스, 비닐 또는 아크릴산 중합체와 함께 천연 검을 결합시킨다.

약 1:5 내지 약 5:1의 비율로 아클리산 중합체 '폴리카르보필'(Noveon AA1®)과 함께 천연 검(페누그릭 검)을 결합시킴으로써 최적의 점막점착 특성이 나타난다는 사실을 발명가들은 알아냈다. 이러한 결합을 통해 경점막 조성물이 충분히 점착됨으로써 원하는 기간 동안 점막상에서 그대로 유지될 수 있는 것이다. 동시에, 상기 점막점착성은 조성물이 벗겨질 때 점막내 마모가 생길 정도로 그렇게 강하지는 않다. 따라서, 본 발명은 약 1:5 내지 약 5:1의 비율로 폴리카보필과 함께 페누그릭 검을 결합시킨 활성제의 경점막 투여 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 경점막판의 특히 바람직한 실시예에서, 상기 외부구역은 약 1:5 내지 약 5:1의 비율로 결합된 폴라카보필(Noveon AA1®)과 페누그릭 검을 포함한다.

일실시예에서, 상기 판은 약 5 내지 약 40% w/w의 폴리카보필(Noveon AA1®)과의 결합을 통해 약 5 내지 약 40% w/w의 페누그릭 검을 함유한다.

또한, 상기 외부구역은 본 조성물에 적당한 그 밖의 다른 첨가제를 포함하고 있다. 예를 들면, 점막점착성의 모든 맛을 못 느끼도록 해 주는 향미제와, 압착촉진을 위해 윤활제와 팽화제를 구성하기 위한 희석제를 선택적으로 포함할 수 있다.

상기 내부 및 외부구역은 구역을 식별하고 사용자가 조직내에 적절하게 적용할 수 있도록 서로 다른 색으로 구성되며, 이때 상기 내부구역은 협점막과 접촉하여 직접적으로 위치한다.

본 발명의 경점막판은 3 시간 이상, 심지어 8 내지 10 시간이나 오래 구강에 머무르는 것으로 나타났다. 상기 판은 일관된 방법으로 상기 기간 동안 활성제를 방출할 수 있다. 상기 방출은 포화로 인한 상실을 방지할 수 있을 만큼 충분히 느리게 제어될 수 있으며, 치료시 활성제의 농도를 유지하기 위해 충분히 빠른 속도로 진행시킬 수도 있다.

상기 활성제는 상기 판을 점막으로 적용시켜 치료학상의 효과적인 기간 동안 판이 막과 지속적으로 접촉하도록 하여 경점막을 통해 투여한다. 상기 판은 약간의 압력을 사용하여 수월하게 부착된다. 투여된 활성제에 따라, 특정 대상에게 일정한 기간 동안 상기 판을 계속 보유하도록 지시한다. 투여 후 상기 판이 완료되면, 이것은 용해되거나 분해되기 때문에 별도의 처리가 필요하지 않다. 선택적으로, 원하는 치료효과가 달성되었을 시 상기 판을 벗겨낼 수 있다.

연장 투여시 특히 유용하지만, 본 발명의 상기 경점막판은 활성제의 즉각적인 투여시 유용하게 사용된다. 이 경우, 붕괴제 및 분해 보조제와 같은 첨가제를 사용하여 신속하게 전달되도록 보장한다. 따라서, 상기 판은 즉각적인 방출 및 변 형방출에 사용되며, 지연형, 유지형, 제어형, 확장형, 맥동형(Pulse) 또는 그 밖의 다른 유형의 방출을 포함하고, 활성제(들)의 즉각적인 방출 및 변형방출을 결합한 형태로도 사용가능하다. 이렇게 하기 위한 기술이 당업자에게 잘 알려져 있다.

본 발명의 경점막판은 산업적인 규모 상 수월하게 제조될 수 있으며, 특별한 과정이나 장비를 사용할 필요가 없다. 이것은 다중 압착과정을 수행할 수 있는 압착기계 어셈블리 수단을 사용하여 제조된다. 상기 기계 어셈블리는 일반적으로 다음과 같은 두 가지 유형, 즉 양 구역이 단일 기계상에서 압착되는 것과, 내부구역이 하나의 기계상에서 압착된 후 또 다른 기계로 전달되며 외부구역은 이 위에서 압착되는 유형 등이 있다.

실질적으로, 내부구역은 일반적인 정제와 비슷한 방식으로 압착된다. 견고한 정제를 생산하는 거의 모든 유형이 여기에 기술된 기계에 충분히 적용될 수 있다. 미리 형성된 미립자나 직접적으로 압축가능한 첨가제로 구성되는 활성제와 첨가제의 혼합물은 첫 번째 프레스상에서 압축되어 내부구역을 생성한다. 중량 및 경도를 조절하여 다음 압착단계로의 전이과정을 견딜 수 있는 충분한 안정성을 제공한다. 상기 전이과정은 전이 암(Arm) 및 컵을 통해 자동으로 수행시킬 수 있다. 양자택일로, 일부 기계에서는 상기 압축된 내부구역이 진동형 피더(Feeder)나 호퍼(Hopper)로 주입되고, 여기에서 내부구역은 피딩 판이나 유연한 피더 튜브에 공급되어 두 번째 압착 다이 캐비티(Cavity)에 안착한다. 이렇게 압착된 내부구역은 상기 두 번째 압착 다이 캐비티의 중심에 위치한다. 그리고, 외부구역 혼합물은 다이(die)상으로 공급된 후 내부구역의 상면과 측면 부근에서 압착된다.

판의 물리적인 안정성을 위해, 상기 외부구역 조성물은 내부구역에 양호한 점착성 및 응집력을 요구한다. 또한, 상기 조성물은 다이로부터 사출된 후 확장된 내부구역을 수용하기 위한 어느 정도의 가소성(Plasticity)을 나타낸다. 본 발명에 사용된 점막점착제는 일반적으로 이러한 조건을 만족시키며 안정되고 견고한 형태의 경점막판을 형성한다.

비슷한 구성의 조성물이 종래 기술에서 초기에 다루어진 적이 있다. 이에 대한 예로써, 미국특허 No. 3,048,526 및 미국특허 No. 6,251,848이 있다. 이들은 세정제를 만들고, 두 개의 전달속도를 구비한 분자의 경구투여, 또는 두 가지 제제의 투여를 위해 평가되었다. 그러나, 이들 조성물들은 문제점을 노출시켰다. 제조 파라미터를 신중하게 설정해야 했으며, 그렇지 않았을 때 기울기 및 코어의 중심이탈, 층의 비적절한 부착 및 많은 문제점으로 인한 소모 등과 같은 단점들이 흔하게 드러났다. 막코팅(Film coating) 기술과 그 밖의 다른 개선된 형태의 약품전달 기술이 구현되면서, 이들 조성물들은 더 이상 관심을 끌지 못했다. 막코팅 기술 및 다중 약품전달체계에 대한 향상된 기술 모두가 비용면에서 효과적이고 제조가 간단한 특징이 있다. 결과적으로, 이들 구성물들은 현재 드물게 조사 및 사용되고 있다.

본 발명의 발명자들은 일반적인 구성물을 사용한 개선된 형태의 특별한 조성물을 개발하였는데, 이는 종래 기술이 지닌 대부분의 문제점을 해결할 뿐만 아니라 본 발명의 목적, 예를 들어, 활성제의 경점막 투여를 위한 새로운 형태의 효과적인 조성물 및 방법을 제공하는데 있어 특히 유용하다.

본 발명의 경점막판이 지닌 장점은 이것이 구강과 같은 체강(Body cavity) 내에 위치할 수 있기 때문에 내부구역의 노출된 표면이 점막과 직접적으로 접촉할 수 있다. 이를 통해, 자체적인 구역으로부터 활성제가 직접적으로 흡수할 수 있고, 외부구역의 에워싸는 형태의 점막점착성 "링"이 판을 제자리에 부착시킨다. 또한, 원하는 효과가 달성되면 상기 판을 대상으로부터 벗겨낼 수 있다. 이러한 실습을 '복용량 대 효과(Dose-to-effect)' 라고 부르며, 이때 원하는 치료효과가 달성될 때까지 실험대상은 복용량을 조절할 수 있다. 고통이나 편두통, 메스꺼움, 멀미 등과 같은 상황이 발생하면, 각 실험대상은 증상을 치료하기 위한 약물량을 다르게 책정할 필요가 있으며 투여되는 복용량을 결정할 수 있다. 더욱이, 서로 다른 인구학적 태생이나 인종 간에 약품특성에서 광범위한 변화를 보인다는 자료가 있다. 따라서, 치료가 끝나는데 필요한 활성제의 양 또한 다양하다. 이 경우, 개별적으로 복용량을 쉽게 적정(Titrate)할 수 있기 때문에 적절한 양의 활성제가 투여되면 실험대상은 판을 제거함으로써 더 이상의 흡수나 과잉투여를 멈출 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 투여된 복용량과 효과를 정확하게 통제할 수 있다.

양자택일로, 상기 판은 투여후 완성되도록 설계되기 때문에 상기 구역들이 용해 또는 분해되어 별도의 처리가 필요하지 않다.

대부분의 유지적 경점막 조성물, 특히 구강내에 위치하는 조성물들은 적절치 못한 부착으로 인해 활성제가 전달되기도 전에 부착영역으로부터 떨어지거나, 너무 세게 부착됨으로써 조성물을 제거하려고 하는 동안 상피세포가 마모되거나 벗겨지는 문제점에 봉착한다. 본 발명의 상기 경점막판은 수 시간 동안 충분한 부착력을 보여주었으며, 동시에 쉽게 제거된다. 비슷하게, 일반적으로 쉽게 깨지는 다른 구강필름이나 패치와는 다르게, 압축된 형태의 견고한 판을 사용함으로써 다루기가 편리하고 투여하기가 수월하다. 이 모든 특성으로 인해 환자의 높은 수용성 및 수용상태를 증진시킬 수 있다.

내부구역내에 활성제가 존재함으로써 맛이 불쾌한 제제까지도 투여가능하다. 이것은 많은 활성제가 가진 불쾌한 맛으로 인해 구강의 경점막 경로에 의한 투여가 어렵다는 점을 고려해 볼 때 커다란 이점으로 작용한다. 또한, 본 발명의 경점막판에 의해 유리하게 투여시킬 수 있는 활성제의 또 다른 범주로는 타액내에서 분해되는 활성제가 있다. 이들 활성제는 아밀라아제와 같은 타액 pH 및 효소가 존재하면 대개 불안정한 특성을 보인다. 내부구역내 이러한 활성제를 포함시킴으로써 타액과 최소로 접촉하도록 보장하기 때문에 안정성이 향상된다.

경점막판은 단순하며 특별한 압축과정이 필요없고 복잡한 과정이나 장비를 구비하지 않는다. 압축된 형태의 정제가 지닌 견고함으로 인해 포장 및 운송 또한 편리하게 진행된다. 개별적인 구역내 점막점착제와 활성제를 분리시킴으로써 이들 간의 상호작용을 최소화하고 안정성을 향상시킨다. 또한, 내부구역내에 활성제를 위치시킴으로써 이것이 점막을 통해 직접적으로 단방향으로 흡수되기 때문에, 타액과 함께 삼켜지는 것을 방지한다.

또한, 경점막판은 유연하기 때문에 어떠한 종류의 전달체계에도 쉽게 적용시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 경점막판은 즉각적인 방출, 유지형 방출, 맥동성 방출, 지연된 방출 및 그 밖의 다른 유형의 제어형 방출에도 사용가능하다.

구강은 치아와 잇몸(또는 나머지 치조제(Alveolar ridges))에 의해 일면상에 결합되고 볼에 의해 다른 면에 결합된 입의 일부분을 일컫는다. 본 발명의 경점막판이 지닌 한 가지 장점은 구강내 사실상 거의 모든 위치, 예를 들어 잇몸부위나 볼점막에도 장착가능하다는 점이다.

본 발명의 또 다른 특징은 대개 단순한 매트릭스나 저장체계와 관련된 복용량 덤핑(Dose dumping), 불필요한 파열효과 및 조직실패의 기회가 줄어든다는 점이다.

생체내(In vivo) 점막점착성 실험:

구강 조성물로써 본 발명의 예시적인 경점막판을 이의 점막점착특성 및 적합성 여부를 테스트하기 위해 평가하였다. 부착성, 체류시간, 돌출형 캐비티, 입속 느낌 등과 같은 생체내 결정을 위해 6명의 건강한 지원자들을 선출했다. 각 지원자마다 L 및 R 로 부호화된 두 가지 조성물을 평가하였다. 조성물 조제를 위해 예 1 내지 7에 기술된 일반적인 조제방법을 사용하였다. 조성물 L은 점막점착제로써 폴리카보필과 페누그릭 검과의 결합체를 사용하여 조제되었다. 조성물 R은 폴리카보필, 페누그릭 검 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC) 간의 결합체를 함유하였다. 내부구역은 희석제 미정질 셀룰로오스, 락토오스 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 위약(Placebo)으로 형성되었다. 식사 후, 경점막판을 각 지원자의 볼에 위치시킨 후 내부구역이 볼을 마주보도록 한 후 압력을 가함으로써 이것이 제자리에 부착되도록 하였다. 8시간 후에, 냉수로 입을 헹구어 판을 제거함으로써 실험을 끝마쳤다. 다양한 특성을 보기 위해 지원자들의 관찰결과를 기록하였으며, 이는 표 1 및 표 2와 같다:

평가된 특성	점막부착력		체류시간(시)		헹굼 테스트
지원자＼조성물	L	R	L	R	L	R
A	좋음	좋음	7	7	-	4-5번의 헹굼질로 제거
B	양호	양호	7.5.	7.5	헹굼질로 제거 불가능	헹굼질로 제거 불가능
C	양호	양호	7.5	7.5	30번의 헹굼질까지 제거되지 않음, 정제분해	헹굼질로 제거 불가능
D	가압력에 의해 부착	가압력에 의해 부착	7	8	헹굼질로 제거 불가능	헹굼질로 제거 불가능
E	양호	양호	8	7	2번의 헹굼질로 제거됨.	헹굼질로 제거 불가능
F	양호	양호	7	7	헹굼질로 용해됨.	일부 헹굴 때 부분적으로 떨어짐.

평가된 특성	팽창력		입속 느낌		맛
지원자＼조성물	L	R	L	R	L	R
A	조금	조금	최소	최소	약간 쓴맛	약간 쓴맛
B	최소	최소	금속 맛이 조금 느껴짐	없음	금속 맛이 조금 느껴짐	없음
C	없음	없음	금속 맛이 조금 느껴짐	최소	금속 맛이 조금 느껴짐	거의 없음
D	최소	L 이상	건조함	건조함	없음	없음
E	최소	좋음	최소, 일부 타액분비액	최소, 일부 타액 분비액	특별한 맛 없음	특별한 맛 없음
F	일부분	최소	최소	최소	없음	없음

상기 결과를 통해, 경점막판에 의해 입증된 만족할만한 점막점착성 특성이 나타났다. 부착력은 좋았으며 연구가 진행되는 내내 효과적이었고, 최소한의 이물질에 대한 느낌과 맛만 존재했다. 헹구어도 판은 쉽게 떨어지지 않았으며, 최소한의 팽창력을 나타냈다. 또한, 양 판은 모두 필적하는 것으로 판명되었다.

본 발명의 기술시, 이에 대한 수정은 당업자에게는 명백할 것이며 본 발명의 범주에 속하는 것이다. 예를 들어, 불침투성 보호층(Impermeable backing layer)은 판의 하면(도 1의 표면 24) 상에 형성될 수 있다. 비슷하게, 상기 판은 외부나 양 구역내 활성제 및 내부나 양 구역내 점막점착제를 포함하도록 수정될 수 있다. 또한, 상기 판은 각 구역내 각각 하나씩 두 가지 제제를 전달하도록 한다. 그리고, 협점막 투여를 참고하여 경점막판이 기술되었지만, 어떠한 유형의 적절한 경점막 투여도 적용 및 사용가능하다는 점을 이해해야 한다.

예 1

성분	mg/정제
내부구역
데스모프레신 아세테이트	0.1
락토오스 모노하이드레이트	49.4
마그네슘 스테아레이트	0.5
외부구역
카보폴 974P	40
미정질 셀룰로오스	98.6
마그네슘 스테아레이트	1.4

적절한 블렌더를 사용하여 내구구역의 성분을 마그네슘 스테아레이트에 의해 철저히 혼합 및 윤할되게 구성시켰다. 상기 혼합물은 평평한 펀치 툴링을 사용하여 회전형 정제압축 기계상에서 압축시켜서 내구구역을 형성했다. 비슷하게, 외부구역의 내용물 역시 혼합 및 윤활되게 구성되었다.내구구역은 제 2 압축다이 캐비티의 중심으로 전달되었다. 외부구역의 상기 혼합물은 다이상으로 공급되어 내부구역 주변에서 압축시켰다.

예 2

성분	mg/정제
내부구역
데스모프레신 아세테이트	0.1
락토오스 모노하이드레이트	15.6
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	15.0
마그네슘 스테아레이트	0.5
외부구역
폴리비닐 아세테이트	40
미정질 셀룰로오스	98.6
마그네슘 스테아레이트	1.4

조제과정은 상기 예 1에 기술된 것과 동일하다.

예 3

성분	mg/정제
내부구역
데스모프레신 아세테이트	0.10
락토오스 모노하이드레이트	31.20
미정질 셀룰로오스	6.00
마그네슘 스테아레이트	0.80
외부구역
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스	90.00
미정질 셀룰로오스	59.25
마그네슘 스테아레이트	0.75

조제과정은 상기 예 1에 기술된 것과 동일하다. 상기 판은 USP Type II 기구, pH 6.8 버퍼에서 용해연구용으로 사용되었다. 도 3에 나타나 있듯이, 달성한 용해표는 8시간 이상의 유지형 방출을 입증한다.

예 4

성분	mg/정제
내부구역	A	B	C	D	E
온단세트론 HCl	6	6	-	-	-
온단세트론 베이스	-	-	4.8	4.8	4.8
미정질 셀룰로오스	6	6	6	6	6
락토오스 모노하이드레이트	25.40	25.4	26.6	26.5	26.6
나트륨 카보네이트	-	10	-	-	-
시트르산	-	-	-	-	10
나트륨 타우로콜산염	-	-	-	0.1	-
나트륨 전분 글리콜레이트	2	2	2	2	2
마그네슘 스테아레이트	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
외부구역	mg/정제
폴리카보필	22.5	22.5	22.5	22.5	22.5
페누그릭 검	22.5	22.5	22.5	22.5	22.5
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스	104.25	104.25	104.25	104.25	104.25
마그네슘 스테아레이트	0.75	0.75	0.75	0.75	0.75

상기 표는 본 발명에 따른 6 개의 서로 다른 온단세트론 조성물을 보여준다. 사용된 조제과정은 예 1 과 동일하다. 예시적인 조성물 A는 USP Type II 기구, 0.1N HCl에서 용해연구용으로 사용되었다. 도 4에 나타나 있듯이, 상기 조성물은 1시간 내에 거의 완벽한 용해성을 보이는 신속한 방출을 입증한다.

돼지의 협점막을 이용한 생체 외(Ex vivo) 침투력 연구:

본 발명의 조성물로부터 활성제의 경점막 흡수성을 조사하기 위해, 절개한 돼지의 협점막을 사용한 프란즈 확산 셀 (Franz Diffusion Cell) 에서 침투성 연구를 수행하였다. 상기 세포에서, 점막은 크렙스 버퍼(Krebs buffer, pH 6.6)와 함께 평형을 유지하였다. 상기에 기술된 온단세트론의 조성물 A는 도너 챔버에 위치하여 습성막(Moist membrane)에 부착하였다. 정기적인 간격으로 리시버 챔버로부터 버퍼의 약수(Aliquot)를 도출하고, 막을 통해 침투된 온단세트론의 양을 측정하기 위해 약수를 분석하였다. 그 결과, 플러스(Flux) 값을 계산할 수 있었다. 플럭스는 단위 면적(Q/A) V/s 시간(t) 당 침투된 활성제의 경사도(Slope)를 일컫는다. 이것은 막을 통해 침투한 활성제의 양을 측정한 값이다. 조성물 A에 대한 플럭스는 15.783ug/h/㎠ 로 계산되며, 본 발명의 조성물로부터 온단세트론이 상당량 침투했다는 것을 나타낸다.

예 5

성분	mg/정제
내부구역	A	B
수마트립탄 숙시네이트	35	35
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스	6	6
락토오스	6.4	6.4
나트륨 카보네이트	-	10
나트륨 전분 글리콜레이트	2	2
마그네슘 스테아레이트	0.6	0.6
외부구역	mg/정제
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스	80	80
미정질 셀룰로오스	69.25	69.25
마그네슘 스테아레이트	0.75	0.75

표에서는 두 가지의 수마트립탄 조성물이 제공된다. 사용된 조제과정은 예 1에 기술된 것과 동일하다. 조성물 A는 USP Type II 기구, pH 6.8 버퍼에서 용해연구용으로 사용되었다. 도 5에 나타나고 있듯이, 상기 조성물은 1시간 내에 거의 80%의 방출효과를 보여주는 신속한 방출을 입증한다.

돼지의 협점막을 이용한 생체 외(Ex vivo) 침투력 연구:

수마트립탄에 대한 침투력 연구 또한 실시하였으며, 과정은 예 4에 기술된 것과 동일하다. 계산된 플럭스값은 22.084ug/h/㎠ 로 나타났으며, 본 발명의 조성물로부터 수마트립탄이 상당량 침투했다는 것을 나타낸다.

예 6

성분	mg/정제
내부구역
펜타닐 시트레이트	100.0
매니톨	20.0
나트륨 전분 글리콜레이트	7.5
마그네슘 스테아레이트	1.5
외부구역
폴리카보필	37.35
페누그릭 검	37.35
미정질 셀룰로오스	174.05
마그네슘 스테아레이트	1.25

펜타닐 조성물은 본 발명에 따라 조제되었다. 조제과정은 예 1에서와 같이 동일하다.

예 7

성분	mg/정제
내부구역
이리노테칸 하이드로클로라이드 트리하이드레이트	5.0
미정질 셀룰로오스	6.0
락토오스 모노하이드레이트	24.34
나트륨 전분 글리콜레이트	2.0
마그네슘 스테아레이트	0.6
외부구역
폴리카보필	22.5
산탄 검	22.5
미정질 셀룰로오스	104.25
마그네슘 스테아레이트	0.75

이리노테칸 조성물은 본 발명에 따라 조제되었다. 조제과정은 예 1에서와 같이 동일하다.

본 발명의 조성물은 활성제들의 결합체 역시 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이리노테칸과 같은 캠토테신 추출물은 로페라미드, 온단세트론과 같은 항구토제, 프로클로르페라진 등과 같은 제제들의 결합체로 제공될 수 있다. 일실시예에서, 상기 내부구역은 로페라미드 즉시방출형 미립자와 함께 이리로테칸 결합체를 함유한다. 로페라마이드 미립자는 용해되어 이리노테칸 전달경로를 생성한다.

Claims (22)

1. 활성제의 투여를 위한 경점막판에 있어서, 두 개의 구역을 포함하고, 이때 상기 구역들은 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 점막점착제로 구성되고 상기 구역들은 하나의 공통 점막과 접촉하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 점막점착제는 개별적인 구역내에 위치하는 것을 특징으로 하는 경점막판.
3. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 점막점착제를 포함하는 외부구역과 적어도 하나의 활성제를 포함하는 내부구역을 구성하고, 상기 내부구역은 일면을 제외한 모든 면에서 상기 외부구역에 의해 둘러싸여 있으며, 상기 면은 외부구역이 접촉하여 점막에 부착될 때 동일한 점막으로 상기 활성제를 전달하고 접촉되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 경점막판은 압축에 의해 조제되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 경점막판은 수월하게 적용되고 점막으로부터 쉽게 분리되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 점막은 협점막인 것을 특징으로 하는 경점막판.
7. 제 1 항에 있어서,

   상기 활성제는 항감염제, 항생제, 항바이러스제, 진통제, 식욕부진제, 항원, 항기생충제(antihelminthics), 관절염 치료제, 항천식제, 경련방지제, 항우울제, 항당뇨제, 설사억제제, 항히스타민제, 항염증제, 불면증 억제제, 구토 방지제, 항편두통 조제약, 멀미약, 항종양약, 항파킨소니즘 약제, 가려움 완화제, 항정신병약, 해열제, 진경제, 항콜린제, 교감신경 흥분제, 크산틴 추출물, 칼륨 및 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 알파-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 항이뇨제, 혈관확장제, 중앙신경계 자극제, 혈관수축제, 기침 및 감기약, 소염제, 호르몬제, 최면제, 면역억제제, 근육 이완제, 단백질, 펩티드, 다당류, 탄수화물, 부교감 신경억제제, 각성제, 정신자극제, 진정제, 정신 안정제, 백신 및 암으로 인한 고통을 치료하기 위한 제제 등의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
8. 제 1 항에 있어서,

   상기 활성제는 마취제, 구강궤양을 치료하기 위한 제제, 치통을 치료하기 위한 제제, 치주병을 치료하기 위한 제제, 및 박테리아 및 진균감염 등의 치료를 위한 제제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
9. 제 1 항에 있어서,

   상기 활성제는 아시클로버, 아세트아미노펜, 아목시실린, 아리피프라졸, 아스피린, 부프로피온, 부프로노르핀, 캠토테신 유사물, 셀레콕시브, 씨도포비르, 클로피도그렐, 다리페나신, 다루나비어, 데스모프레신, 디클로페낙, 듀록세틴, 일레트립탄, 에메진, 에녹사파린, 에스조피클론, 에토미데이트, 펜타닐, 폰다파리눅스, 가바펜틴, 그라니세트론, 헤파린, 호르몬 및 경구 피임약, 이베사탄, 철분 보충제, 이트라코나졸, 케토프로펜, 레베티라세탐, 리도카인, 로페라미드, 아이반드론산, 멜록시캄, 메페남산, 메만틴, 메트포민, 메트로니다졸, 미코나졸, 미소프로스톨, 메탁솔론, 모르핀, 네비볼롤, 니코틴, 올로파타딘, 온단세트론, 옥스카바제핀, 옥시부티닌, 옥시코돈, 옥시모르폰, 팔리페리돈, 파라세타몰, 펜실클로비르, 필로카르핀, 피오글리타존, 폴리도칸올, 프로클로르페라진, 에티아핀, 로지글리타존, 리바스티그민, 수펜타닐, 수마트립탄, 테가세로드, 탈리도마이드, 톨터로딘, 트라마돌, 발데콕시브, 조니사나이드, 조피클론 및 조피뎀의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경점막판.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 점막점착제는 셀룰로오스 중합체 및 공중합체, 비닐 중합체 및 공중합체, 그리고 아크릴산 중합체 및 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 친수성 중합체인 것을 특징으로 하는 경점막판.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 점막점착제는 천연 검인 것을 특징으로 하는 경점막판.
12. 제 1 항에 있어서, 상기 점막점착제는 약 1:10 내지 약 10:1의 비율로 친수성 중합체와 천연 검과의 결합체인 것을 특징으로 하는 경점막판.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 점막점착제는 약 1:5 내지 약 5:1의 비율로 폴리카보필과 페누그릭 검과의 결합체인 것을 특징으로 하는 경점막판.
14. 제 1 항에 있어서, 상기 판은 활성제의 즉각적인 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 경점막판.
15. 제 1 항에 있어서, 상기 판은 활성제의 변형방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 경점막판.
16. 활성제의 경점막 투여를 위한 조성물에 있어서, 약 1:5 내지 약 5:1의 비율로 폴리카보필과 페누그릭 검과의 결합체를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
17. 활성제의 경점막 투여를 위한 방법에 있어서:

    두 개의 구역으로 구성된 경점막판을 제공하는 단계로써, 상기 구역은 적어 도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 점막점착제를 포함하고 상기 구역은 하나의 공통 점막과 접촉하도록 구성되며;

    상기 경점막판을 대상의 점막으로 적용시키는 단계;

    치료학상의 효과적인 기간 동안 상기 경점막판이 점막과 지속적으로 접촉하도록 하는 단계; 및 선택적으로

    원하는 치료학상의 효과가 달성되었을 시, 상기 경점막판을 벗겨내는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 점막점착제는 개별적인 구역내에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 17 항에 있어서, 상기 판은 압축에 의해 조제되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제 17 항에 있어서, 상기 판은 수월하게 적용되고 점막으로부터 쉽게 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제 17 항에 있어서, 상기 점막은 협점막인 것을 특징으로 하는 방법.
22. 치료가 필요한 대상에게 제 1항의 경점막판을 투여하는 단계를 포함하는 것 을 특징으로 하는 병을 치료하고 예방하기 위한 방법.

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