NO320050B1 - Transmukosale formuleringer av levosimendan og anvendelse derav til fremstilling av faramasoytisk preparat. - Google Patents
Transmukosale formuleringer av levosimendan og anvendelse derav til fremstilling av faramasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320050B1 NO320050B1 NO20003059A NO20003059A NO320050B1 NO 320050 B1 NO320050 B1 NO 320050B1 NO 20003059 A NO20003059 A NO 20003059A NO 20003059 A NO20003059 A NO 20003059A NO 320050 B1 NO320050 B1 NO 320050B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- levosimendan
- preparation
- mucosa
- pharmaceutically acceptable
- stated
- Prior art date
Links
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMKNLFIHBMGQT-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CC(O)=O)C[N+](C)(C)C GAMKNLFIHBMGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019886 MethocelTM Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår transmukosal, spesielt intraoral og intranasal. f.eks kinn, sublingual eller sinuoidal, preparater som omfatter levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som den aktive ingrediens og anvendelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat.
Levosimendan som er (-)-enantiomeren av [[4-(I,4,5,6-tetrahydro-4-mety]-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitril(I), og fremgangsmåten til dets fremstilling er beskrevet i f.eks EP 555646 Bl. Levosimendan er virkningsfull ved behandling av hjertefeil, og har signifikant kalsiumavhengig binding til troponin. Anvendelse av levosimendan i behandlingen av myokardinal ischemi er beskrevet i W093/21921. Farmakokinetikken til levosimendan hos mennesker etter i.v. og oral dosering er beskrevet hos Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. PharmacoL, 26(Suppl.l), S57-S62, 1995.
Kliniske studier har konfirmert gode virkninger av levosimendan hos pasienter med hjertefeil.
Det er nå blitt funnet at terapeutisk effektive og konstante serumsnivåer av levosimendan blir hurtig oppnådd ved administrering av levosimendan transmukosalt, fortrinnsvis til oral eller nasal mukosa. Videre er det blitt funnet at ved å administrere levosimendan transmukosalt kan oppståen av uønskede bivirkninger, såsom hodepine og palpasjon forbundet med den orale administrering av levosimendan reduseres eller totalt unngås. Det er nå ment at aktive metabolitter dannet i gastrointestinaltraktus ved tarmbakterier bidrar til de observerte uønskede virkninger. Dannelsen av metabolitter i gastrointestinaltraktus kan reduseres eller totalt unngås ved transmukosal administrering.
Følgelig er hensikten med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som inneholder levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som administreres uten ovennevnte bivirkninger.
Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår i de vedlagte krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer oså transmukosal, spesielt intraoral og intranasal, f.eks kinn, sublingual eller sinuoidal, preparater som omfatter levosimendan eller et farmasøytisk akseptabel salt derav som en terapeutisk aktiv ingrediens. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et legemiddel for transmukosal administrering, spesielt til oral og nasal mukosa av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Kort beskrivelse av tegningene.
Fig. 1 illustrerer in vitro frigjøring av levosimendan fra forskjellige slimhinneklebende kinnpreparater.
Den transmukosale administrering av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan generelt utføres ved å bringe en intakt slimhinne i kontakt med en kilde for levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og opprettholde nevnte kilde i kontakt med nevnte slimhinne i en tilstrekkelig tidsperiode for å indusere den ønskede terapeutiske virkning. Fortrinnsvis blir legemiddelet administrert til oral eller nasal mukosa såsom kinn-mukosa, sublingual-mukosa, bihule-mukosa, gommen eller indre leppe.
Den presise mengde av legemiddelet anvendt i henhold til oppfinnelsen er
avhengig av tallrike faktorer såsom alder og kroppsvekt til pasienten, pasientens tilstand og den ønskede anvendelsesvarighet. Den daglige dose av levosimendan til humane pasienter er innenfor området 0,1 til 500 mg, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg. Blodkonsentrasjonen av levosimendan i humane pasienter kan være ca. 1-300 ng/ml, fortrinnsvis 10-150 ng/ml, særlig 20-60 ng/ml. Tidsperioden til administrering av levosimendan fra et forsinket frigjøringspreparat såsom en transmukosal lapp er fra ca. 4-24 timer, typisk ca. 12 timer.
Kilden for legemiddel kan være ethvert transmukosalt preparat egnet for administrering av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig er legemiddelkilden ethvert preparat brukbart i orale, nasale, bihule eller vaginale-hulrom som kan formuleres ved å bruke konvensjonelle teknikker kjent på området. Foretrukne preparater er de som er brukbare i oral eller nasale hulrom. For eksempel kan preparatet være en kinn-tablett, en sublingual-tablett, en spray, og liknende preparat som oppløses eller desintegrerer idet legemiddelet leveres i' pasientens munn. En spray eller dråper kan brukes til å levere legemiddelet til nasale eller bihule hulrom. Nevnte preparat kan eller kan ikke levere legemiddelet på en forsinket måte. Fremstillingseksemplene for slike preparater er beskrevet f.eks i US patent nr. 4,764,378.
Egnet er kilden for legemiddelet et slimhinneklebende preparat. Et slimhinneklebende preparat er et preparat som ved kontakt med intakt slimhinne kleber seg til nevnte slimhinne i en tilstrekkelig tidsperiode slik at den ønskede terapeutiske virkning induseres. Preparatet kan være en halvfast sammensetning som beskrevet i f.eks WO 96/09829. Det kan være en tablett, et pulver, en gel eller film som omfatter en slimhinneklebende matriks som beskrevet f.eks i WO 96/30013. Preparatet kan også være en sirup som kleber seg til slimhinnen.
Egnede slimhinneklebende midler inkluderer de som er velkjent på området såsom polyakrylsyrer, som fortrinnsvis har molekylvekt på mellom ca. 450 000 til ca. 4 000 000, f.eks Carbopol™ 934 P; natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), f.eks Methocel™ Kl00, og hydroksypropylcellulose.
Preparatet kan også være i form av en bandasje, en lapp, anordning og liknende preparat som inneholder legemiddelet og klebes til en slimhinneoverflate. Egnede transmukosale lapper er beskrevet i WO 93/23011. En egnet lapp kan omfatte et rygglag. Rygglaget kan være enhver fleksibel film som forhindrer volumvæskestrøm og tilveiebringer en barriere mot tap av legemiddel fra lappen. Rygglaget kan være av ethvert konvensjonelt materiale såsom polyetylen, etylvinyl acetat kopolymer, polyuretan og liknende. På en lapp som omfatter en matriks som ikke i seg selv er slimhinneklebende kan den legemiddelholdige matriks kobles med eri slimhinneklebende komponent (såsom et slimhinneklebende middel som beskrevet ovenfor) for at lappen tilbakeholdes på slimhinneoverflaten. Egnede konfigurasjoner inkluderer en lapp eller anordning hvori matriks har en mindre periferi enn rygglaget slik at en del av rygglaget strekker seg utover periferien til matriks. Et slimhinneklebende lag dekker den utover strekkende del av rygglaget slik at undersiden av rygglaget bærer et lag av slimhinenklebende midler rundt sin periferi. Rygglaget og den perifere ring av slimhinneklebende midler tatt sammen danner et reservoar som inneholder en legemiddelholdig matriks (f.eks en tablett, gel eller pulver). Det kan være ønskelig å inkorporere et barriereelement mellom matriks og de slimhinneklebende midler for å isolere det slimhinneklebende middel fra matriks. Barriereelementet er fortrinnsvis hovedsakelig impermeabelt for vann og slimhinnevæsker som vil være til stede på de utvalgte klebesteder. En lapp eller anordning som har et slikt barriereelement kan hydreres bare gjennom en overflate som er i kontakt med slimhinnen, og det er ikke hydrert via reservoaret. Slike lapper kan fremstilles ved generelle fremgangsmåter vel kjent for de med kunnskaper på området.
Preparater som er nyttige i henhold til oppfinnelsen kan inneholde farmasøytiske ingredienser, såsom fyllmidler, smøremidler, desintegrerende midler, oppløsende vehikler, smakstoffer, fargestoffer o.l. Det kan være ønskelig i noen tilfeller å inkorporere en slimhinnemembranpenetrerende forsterker i preparatet. Egnede penetrasjonsforsterker inkluderer anioniske overflateaktive midler (f.eks natriumlauryl sulfat, natrium dodekyl sulfat,), kationiske overflateaktive midler (f.eks palmitoyl DL karnitin klorid, cetylpyridinium klorid), ikke-ioniske overflateaktive midler (f.eks polysorbat 80, polyoksetylen 9-lauryl eter, glyseryl monolaureat. polyoksyalkylener, polyoksyetylen 20 cetyl eter, lipider (f.eks oleinsyre), gallesalter (f.eks natrium glykocholat, natrium taurocholat), og beslektede forbindelser.
Oppfinnelsen vil i det videre gjøres klarere ved følgende eksempler, som er ment å være bare eksempler for oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1. Biotilgjengelighet for levosimendan etter kinn og intravenøs administrering hos hunder.
Biotilgjengelighet av levosimendan ble undersøkt i hunder etter kinn og intravenøs administrering av 0,02 mg/kg av forbindelsen. Tre beagelhunder ble brukt som eksperimentdyr. Ved doseringstiden veiet alle dyrene tilnærmet 10 kg. Hundene ble gitt levosimendan som en intravenøs injeksjon eller kinnspray i én ukes intervaller. Egnet konsentrasjon (2 mg/ml i 96% etanol) av forbindelsen ble fremstilt i 10 ml rav-glassbeholdere forseglet med spraydyser (50 ml dose, Pfeiffer). 0,02 mg/kg kinndose ble således oppnådd ved å spraye to påfølgende 50 ul doser til kinnhulen hos dyrene, (doseringsvolumet var således 0.1 ml/10 kg). Den intravenøse dose (0,1 ml/kg) ble tatt fra samme flasker. 5 ml blod ble oppsamlet fra venå cephalica på følgende tider etter administrering: 0, 10 min, 20 min, 40 min, 1 t., 1,5 t. og 2 timer. Plasma ble adskilt og lagret frosset ved -20°C inntil det ble analysert.
Bestemmelse av levosimendan i hundeplasma
Levosimendan i hundeplasma ble bestemt ved en ikke-enantioselektiv metode, hvorved en automatisert prøvepreparatteknikk kombinert med "high performance liquid" kromogratografi. Plasmarensing ble utført ved "on-line" dialyse og dialysatet ble tilbakeholdt på en boranrikingskolonne. Analytten ble deretter separert på en analytisk kolonne og detektert med en stor UV-detektor. Kvanti teri ngs gren sen var 5 ng/ml og kvantiteringsområdet 5-500 ng/ml.
Apparatet ovenfor omfattet et Gilson ÅSTED (Automated Sequential Trace Enrichment System) system (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Ble, Frankrike). Dialysecellen ble tilpasset med en stor Kuprophan cellulosemembran med en molykylær "cut-off<1> verdi på 15 kDa og sporanrikingskolonnen var en Hypersil ODS (5,8 x 4.6 mm i.d., lOum). Det kromatografiske system besto av en LKB modell 2150 pumpe (Bromma, Sverige) og en Lichrosorb RP18 (250 x 4 mm 1. d., 10 ym) kolonne (Merck, Darmstadt, Tyskland). Detektoren var en Spektra 100 UV-ViS (Spektra-Physics, San Jose, CA, USA). Bølgelengden var 380 nm. Den mobile fase bestod av en 32 mM mononatrium dihyd rogen fosfatbuffer, metanol og tetrahydrofuran (45:65:1, v/v/v, pH 3.5). Gjennomstrømningshastigheten til den mobile fase var 1,0 ml/min.
Resultatene er vist i tabell 1.
Tabell 1 viser at levosimendan blir hurtig absorbert inn i blodet fra kinnsprayen og konstante serumnivåer av levosimendan blir oppnådd.
Eksempel 2. Fremstilling av slimhinneklebende kinntabletter og in vitro frigjøringseksperiment.
Fem forskjellige slimhinneklebende kinntablettformuleringer av levosimendan ble fremstilt i henhold til tabell 2.
Kinntabletter beskrevet ovenfor ble fremstilt ved å blande pulveret nødvendig for en porsjon av ønsket størrelsen i Turbula blander og pressing i en tablettpresser ved å bruke 7 mm stempel og 5-8 kN kompresjonsstyrke. Tykkelsen av tablettene var ca. 1,8 mm.
Frigjøring av levosimendan fra preparatene ble studert ved å bruke padlemetoden i henhold til USP XXII. Oppløsningsmediet var fosfatbuffer, pH 5,8. Rotasjonshastigheten til padlene var 50 rpm.
Figur 1 viser frigjøring (%) av levosimendan mot tiden (h) fra kinntablettene i tabell 2. Alle preparatene virket som langtidsvirkende preparater. Preparat I, II, III og IV friga levosimendan i henhold til nuheorden kinetikk opptil 10 timer. Tilsetting av NaCMC øket frigjøringen av levosimendan fra kinntabletter. Figuren viser at posisjonen til frigjøringskurven kan systematisk justeres ved hjelp av mengde og type av den slimhinneklebende polymer. Teksten i fig. 1 betyr
formulering I
■ formulering II
© formulering III
V formulering IV
formulering V
Claims (8)
1. Transmukosalt preparat,
karakterisert ved at det omfatter levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en terapeutisk aktiv ingrediens, sammen med en eller flere farmasøytiske akseptable eksipienter.
2. Preparat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det ved kontakt med intakt slimhinne kleber seg til nevnte slimhinne i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å indusere den ønskede terapeutiske virkning.
3. Preparat som angitt i krav 2,
karakterisert ved at nevnte slimhinne er oral, nasal, bihule eller vaginal slimhinne.
4. Preparat som angitt i krav 2 eller 3,
karakterisert ved at det omfatter slimhinneklebende matriks.
5. Preparat som angitt i krav 2, 3 eller 4,
karakterisert ved at det er i form av en lapp.
6. Anvendelse av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et legemiddel for transmukosal administrering, særlig til oral eller nasal mukosa, av levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Anvendelse som angitt i krav 6, hvori legemiddelet er til behandling av en person med behov for slik behandling.
8. Anvendelse som angitt i krav 6 eller 7, hvori legemiddelet bringes i kontakt med en intakt og opprettholdes nevnte kilde i kontakt med nevnte slimhinne i en tilstrekkelig periode til å levere nevnte levosimendan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI974578A FI974578A (fi) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| PCT/FI1998/000977 WO1999032081A1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-11 | Transmucosal formulations of levosimendan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003059D0 NO20003059D0 (no) | 2000-06-14 |
| NO20003059L NO20003059L (no) | 2000-06-14 |
| NO320050B1 true NO320050B1 (no) | 2005-10-17 |
Family
ID=8550178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003059A NO320050B1 (no) | 1997-12-19 | 2000-06-14 | Transmukosale formuleringer av levosimendan og anvendelse derav til fremstilling av faramasoytisk preparat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399610B1 (no) |
| EP (1) | EP1052973B1 (no) |
| JP (1) | JP2001526205A (no) |
| KR (1) | KR100753689B1 (no) |
| AT (1) | ATE215358T1 (no) |
| AU (1) | AU738082B2 (no) |
| BR (1) | BR9813641A (no) |
| CA (1) | CA2313618C (no) |
| CZ (1) | CZ296693B6 (no) |
| DE (1) | DE69804678T2 (no) |
| DK (1) | DK1052973T3 (no) |
| EA (1) | EA002197B1 (no) |
| EE (1) | EE04330B1 (no) |
| ES (1) | ES2175827T3 (no) |
| FI (1) | FI974578A (no) |
| HR (1) | HRP20000400B1 (no) |
| HU (1) | HU226736B1 (no) |
| IL (1) | IL136415A (no) |
| NO (1) | NO320050B1 (no) |
| NZ (1) | NZ504806A (no) |
| PL (1) | PL191868B1 (no) |
| PT (1) | PT1052973E (no) |
| RS (1) | RS49889B (no) |
| SK (1) | SK284838B6 (no) |
| WO (1) | WO1999032081A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9811405B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI20002755A0 (fi) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| FI20040674A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| EP1848270B1 (en) * | 2005-02-17 | 2014-05-21 | Abbott Laboratories | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
| US20070010518A1 (en) * | 2005-02-18 | 2007-01-11 | Matti Kivikko | Method for administering levosimendan |
| WO2007096906A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Panacea Biotec Ltd. | Novel buccoadhesive compositions and process of preparation thereof |
| WO2008037470A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Niconovum Ab | Directional use |
| US11523986B2 (en) * | 2019-03-22 | 2022-12-13 | Dbbh, Llc | Intranasally administered antihistamines and uses thereof |
| CA3145456A1 (en) * | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Orion Corporation | Methods for administering (r)-n-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamide |
| AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| US5688520A (en) * | 1995-03-29 | 1997-11-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1997
- 1997-12-19 FI FI974578A patent/FI974578A/fi unknown
-
1998
- 1998-12-11 EA EA200000686A patent/EA002197B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 IL IL13641598A patent/IL136415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 DE DE69804678T patent/DE69804678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 AT AT98959930T patent/ATE215358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 PT PT98959930T patent/PT1052973E/pt unknown
- 1998-12-11 CZ CZ20002155A patent/CZ296693B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 EE EEP200000368A patent/EE04330B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 NZ NZ504806A patent/NZ504806A/en unknown
- 1998-12-11 CA CA002313618A patent/CA2313618C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 SK SK906-2000A patent/SK284838B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 ZA ZA9811405A patent/ZA9811405B/xx unknown
- 1998-12-11 ES ES98959930T patent/ES2175827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 JP JP2000525076A patent/JP2001526205A/ja active Pending
- 1998-12-11 EP EP98959930A patent/EP1052973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 PL PL341202A patent/PL191868B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 RS YUP-369/00A patent/RS49889B/sr unknown
- 1998-12-11 WO PCT/FI1998/000977 patent/WO1999032081A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-11 DK DK98959930T patent/DK1052973T3/da active
- 1998-12-11 BR BR9813641-0A patent/BR9813641A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 HU HU0100452A patent/HU226736B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 US US09/581,610 patent/US6399610B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 AU AU15656/99A patent/AU738082B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 KR KR1020007006835A patent/KR100753689B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-14 NO NO20003059A patent/NO320050B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000400A patent/HRP20000400B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6657454B2 (ja) | ブプレノルフィンの乱用抵抗性粘膜付着性送達デバイス | |
| Nagai et al. | Buccal delivery systems using hydrogels | |
| TW416854B (en) | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides | |
| TW200817049A (en) | Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms | |
| CZ20012566A3 (cs) | Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání | |
| JP2009535397A (ja) | 経粘膜的組成物 | |
| KR20110097801A (ko) | 구강 삽입용 투여 제형 | |
| WO2010135053A2 (en) | Dual and single layer dosage forms | |
| KR20080084858A (ko) | 구강 경점막 전달을 위한 생접착성 약물 제형 | |
| AU1079701A (en) | Oral transmucosal drug dosage using solid solution | |
| WO2004110445A1 (ja) | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 | |
| NO320050B1 (no) | Transmukosale formuleringer av levosimendan og anvendelse derav til fremstilling av faramasoytisk preparat. | |
| JP2003514846A (ja) | 活性物質の制御された脈状放出のための多層製剤 | |
| JP2007509031A (ja) | ガランタミンの口腔用製剤およびその使用 | |
| Dattatray et al. | A review on mucoadhesive buccal drug delivery | |
| MXPA00006027A (en) | Transmucosal formulations of levosimendan | |
| JPS63250319A (ja) | 口腔内に適用する製剤 | |
| Faheem et al. | Buccal films: an assessment of protuberant features, manufacturing contemplations, formulation techniques & characterization strictures | |
| MXPA01011480A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden apocodeina y/o sus derivados. | |
| CN101467981A (zh) | 含有α-硫辛酸或其衍生物的外用贴剂及其制备方法和用途 | |
| Dugger III et al. | Immediate-Immediate Release (I2R) Lingual or Buccal Spray Formulations for Transmucosal Delivery of Drug Substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |