CZ296693B6

CZ296693B6 - Transmukozální preparáty s levosimendanem

Info

Publication number: CZ296693B6
Application number: CZ20002155A
Authority: CZ
Inventors: Kurkela@Kauko; Marvola@Martti; Larma@Ilkka; Virtanen@Raimo; Karlsson@Marianne
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2006-05-17
Also published as: FI974578A0; CA2313618A1; NO320050B1; WO1999032081A1; HU226736B1; EP1052973B1; EA002197B1; DE69804678D1; PL191868B1; DE69804678T2; NO20003059D0; PT1052973E; IL136415A0; EA200000686A1; ATE215358T1; EE04330B1; EP1052973A1; AU738082B2; US6399610B1; SK9062000A3

Abstract

Pouzití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léku pro transmukozální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pres ústní nebo nosní sliznici, zejména pouzití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léku pro lécení srdecního selhání transmukozální, zejména orální nebo nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pres ústní nebo nosní sliznici.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro transmukozální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přes ústní nebo nosní sliznici.

Dosavadní stav techniky

Levosimendan, který je (-)-enantiomerem ((4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl)hydrazono)propandinitrilu (I) a způsob jeho přípravy jsou popsány například v patentu EP 565 546 Bl. Levosimendan je účinný při léčbě srdečního selhání a významně se váže v závislosti na kalciu na troponin. Použití levosimendanu v léčbě myokardiální ischémie je popsáno ve WO 93/21921. Farmakokinetika levosimendanu u člověka po intravenózním a perorálním podání je popsána v práci Sandell E. P. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.l.), S57-S62, 1995).

Klinické studie potvrdily prospěšné účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selhání.

Bylo prokázáno, že po transmukozálním podání levosimendanu, přednostně orálním nebo nazálním, je rychle dosaženo účinných a stálých hladin tohoto léku v séru. Dále bylo prokázáno, že po transmukozálním podání levosimendanu může dojít ke snížení nebo úplnému zamezení nežádoucích vedlejších příznaků spojených s perorálním podáním, jako jsou například bolesti hlavy a palpitace. Existují v současnosti názory, že na pozorovaných nežádoucích účincích se podílejí aktivní metabolity vytvářené v gastrointestinálním traktu střevními baktériemi. Tvorba metabolitů v gastrointestinálním traktu může být transmukozálním podáním snížena nebo zcela elimincvána.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tedy použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro transmukozální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přes ústní nebo nosní sliznici.

Předmětem vynálezu je dále použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčení srdečního selhání transmukozální, zejména orální nebo nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přes ústní nebo nosní sliznici.

Ústní nebo nosní sliznici je výhodně bukální, sublingvální a sinuidální sliznice, dásně a vnitřní povrch rtů.

Transmukozální způsob podání, zejména orální a nazální způsob podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi zahrnuje kontakt intaktní slizniční membrány s lékem obsahujícím levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a udržením tohoto léku v kontaktu se slizniční membránou po dobu dostatečnou pro dopravení levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli do těla pacienta.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje uvolnění levosimendanu z různých mukoadhezivních bukálních preparátů za podmínek in vitro.

- 1 CZ 296693 B6

Dosavadní popis vynálezu

Transmukozálního podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli může být obecně dosaženo kontaktem intaktní slizniční membrány s lékem obsahujícím levosimendan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a udržením tohoto léku v kontaktu se slizniční membránou po dobu dostatečnou pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku. Lék je přednostně podáván pacientovi orální nebo nazální sliznicí, jako je například bukální, sublingvální a sinuidální sliznice, dásně a vnitřní povrch rtů.

Přesné množství podaného léku je závislé na mnoha faktorech, jako je například tělesná hmotnost pacienta, stav pacienta a požadované trvání účinku. Denní dávka levosimendanu pro lidské pacienty se pohybuje vrozmezí mezi 0,1 až 500 mg, přednostně 0,5 až 10 mg. Koncentrace levosimendanu v krvi může být u lidských pacientů přibližně 1 až 300 ng/ml, přednostně 10 až 150 ng/ml, obzvláště pak 20 až 60 ng/ml. Doba uvolňování levosimendanu z preparátu s trvalým uvolňováním, jako je například transmukozální náplast se pohybuje od 4 do 24 hodin, zpravidla přibližně 12 hodin.

Zdrojem léku může být jakýkoli transmukozální preparát vhodný propodání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Zdrojem léku může být zejména jakýkoli preparát použitelný v orální, nazální, sinuidální nebo vaginální dutině, který může být připraven za použití konvenčních technik dobře známých v oboru. Jako přednostní preparáty jsou považovány preparáty použitelné v orální nebo nazální dutině. Preparátem může být například bukální tableta, sublingvální tableta, sprej a podobné preparáty, které rozpouštějí nebo dezintegrují a dopravují lék do úst pacienta. K dopravení léku do nazální nebo sinuidální dutiny může být použit sprej nebo kapky. Řečený preparát může nebo nemusí dopravit lék v Zachovalém stavu. Výrobní příklady jsou uvedeny například v patentu US 4 764 378.

Vhodným zdrojem léku je mukoadhezivní preparát. Mukoadhezivní preparát je preparát, který po kontaktu s intaktní slizniční membránou adheruje k slizniční membráně po dobu dostatečnou k vyvolání požadovaného terapeutického efektu. Preparát může být polopevné povahy, jak je popsáno například ve WO 96/09829. Může to být tableta, prášek, gel, nebo film obsahující mukoadhezivní matrici, jak je popsáno například ve WO 96/30013. Preparátem může být také sirup, který adheruje k slizniční membráně.

Vhodná mukoadheziva zahrnují látky dobře známé v oboru, jako jsou například polyakrylové kyseliny, přednostně s molekulovou váhou od 450 000 do 4 000 000, například Carbopol 954P, nátriumkarboxymethylcelulóza (NaCMC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), například Methocel K100, a hydroxypropylcelulóza.

Prostředky mohou mít rovněž formu obvazu, náplasti, speciálních zařízení a podobných prostředků, které obsahují lék a adherují k slizničnímu povrchu. Vhodné transmukozální náplasti jsou popsány například ve WO 9323011. Vhodná náplast může obsahovat výztuhu, která může být tvořena pružným filmem zabraňujícím proudění většího množství tekutiny a zajišťující bariéru před ztrátou léku z náplasti. Výztuha může být z jakéhokoli konvenčního materiálu, jako je například polyethylen, ethylvinylacetát kopolymer, polyuretan a podobně. V náplasti obsahující matrici, která není sama o sobě mukoadhezivní, může být matrice obsahující lék spojena s mukoadhezivní komponentou (jako je například mukoadhezivum popsané výše) tak, aby mohla být náplast udržena na slizničním povrchu. Vhodné konfigurace zahrnují náplast nebo speciální zařízení, kde matrice má menší periferní než výztuhovou vrstvu tak, že část výztuhové vrstvy přesahuje z periferie matrice. Mukoadhezivní vrstva pokrývá přesahující část výztuhové vrstvy tak, že vnitřní část výztuhové vrstvy nese vrstvu mukoadheziva okolo svého okraje. Výztuha a obvodový kruh mukoadheziva spolu tvoří rezervoár, který obsahuje matrici (například tableta, gel, nebo prášek). Mezi matrici a mukoadhezivum může být žádoucí začlenit bariérový prvek za účelem izolace

-2CZ 296693 B6 mukoadheziva od matrice. Bariérový prvek je přednostně významně nepropustný pro vodu a pro slizniční tekutiny, které jsou přítomny v zamýšleném místě adheze. Náplast nebo speciální zařízení obsahující takový bariérový prvek mohou být hydratovány pouze přes povrch, který je v kontaktu se sliznicí a není hydratován z rezervoáru. Tyto náplasti lze vyrobit běžnými osobám v daném oboru známými způsoby.

Použitelné prostředky mohou obsahovat farmaceutické složky, jako jsou například plnicí, lubrikační a dezintegrační látky, solubilizující vehikula, dochucující látky, barviva a podobně. V některých případech může být žádoucí začlenit do preparátu látku zvyšující penetraci slizniční membránou. Vhodné penetrační látky zahrnují anionické surfaktanty (například laurylsulfát sodný, dodecylsulfát sodný), kationické surfaktanty (například palmitoyl DL kamitinchlorid, cetylpyridiniumchlorid), neionické surfaktanty (například polysorbát 80, polyoxyethylen 9-lauryléter, glycerylmonolaurát, polyoxyalkyleny, polyoxyetylén 20 cetylether), lipidy (například olejová kyselina), soli žlučových kyselin (například glykocholát sodný, taurocholát sodný) a příbuzné sloučeniny.

Vynález může být dále vyjasněn následujícími příklady, které jsou zamýšleny čistě jako příklady předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Biologická dostupnost levosimendanu po bukálním a intravenózním podání psům

Biologická dostupnost levosimendanu byla studována u psů po bukálním a intravenózním podání 0,02 mg/kg sloučeniny. Jako experimentální zvířata byly použiti tři lovečtí špicli. V době, kdy byl podáván lék vážila všechna zvířata přibližně 10 kg. Psům byl podáván levosimendan ve formě intravenózní injekce nebo ve formě bukálního spreje v intervalu 1 týdne. Příslušné koncentrace (2 mg/ml v 96% ethanolu) sloučeniny byly připraveny v 10 ml skleněných nádobách jantarové barvy uzavřenými sprejovými uzávěry (50 μΐ dávka, Pfeiffer). Bukální dávka o koncentraci 0,02 mg/kg byla získána vyfouknutím 2 50μ1 dávek po sobě do bukální dutiny zvířat (objem dávky tak činil 0,1 ml/10 kg). Dávka pro intravenózní podání byla odebrána ze stejných láhví.

Z cefalické žíly bylo odebráno 5 ml krve v následujících časových intervalech po podání: 0, 10, 20, 40 minut, 1, 1,5 a 2 hodiny. Plazma byla separována a zamražena na -20 °C až do provedení analýzy.

Stanovení levosimendanu v plazmě psů

Levosimendan byl stanoven nonenantioselektivní metodou, v které bylo použito techniky automatické přípravy vzorku kombinované s vysoce účinnou kapalinovou chromatografíí. Očištění plazmy bylo provedeno okamžitou dialýzou a dialyzát byl zadržen na koloně ke sledování stop. Analyt byl poté separován na analytické koloně a detekován pomocí UV-detektoru. Limit detekce byl 5 ng/ml s rozmezím 5 až 500 ng/ml.

Zařízení bylo tvořené systémem Gilson ASTED (Automated Sequential Trace Enrichment Systém) (Gilson Medical Electronics, Villiers-le-Bel, France). Dialyzátor byl vybaven celulózovou membránou Cuprophan s molekulovou mezní hodnotou 15 kDa a kolonou byla kolona Hypersil ODS (5,8 x 4,6 mm vnitřní průměr, 10 pm). Chromatografícký systém se skládal z pumpy LKB Model 2150 (Bromma, Švédsko) a kolony Lichrosorb RP-18 (250 x 4 mm vnitřní průměr, 10 pm) (Měrek, Darmstadt, Německo). Detektorem byl detektor Spectra 100 UV-VIS (SpectraPhysics, San Jose, Ca, USA). Vlnová délka byla 380 nm. Mobilní fáze byla tvořena 32mM

-3CZ 296693 B6 dihydrogenfosfátovým monosodným pufrem, metanolem a tetrahydrofuranem (45:65:1, pH 3,5). Průtok mobilní fáze byl 1,0 ml/min.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1

Tabulka 1: Koncentrace levosimendanu v plazmě psů po bukálním a intravenózním (iv.) podání.

Cas (min)	Koncentrace levosimendanu (ng/ml)
	Pes 1	Pes 2	Pes 3
Bukální:
0	<	<	<
10	10	17	7,6
20	24	24	9,4
40	32	25	25
60	26	22	24
90	18	17	22
120	13	12	16
iv:
0	<	<	<
10	128	103	100
20	105	71	82
40	74	46	58
60	58	36	46
90	39	24	33
120	28	15	25

< znamená pod mezí detekce

Tabulka 1 ukazuje, že levosimendan je rychle absorbován do krve po podání formou bukálního spreje a je dosaženo stálých hladin levosimendanu.

Příklad 2

Preparáty tvořené mukoadhezivními bukálními tabletami a experiment zaměřený na uvolnění za podmínek in vitro.

Podle Tabulky 2 bylo připraveno pět odlišných mukoadhezivních bukálních tablet obsahujících levosimendan.

Tabulka 2: Pět různých mukoadhezivních bukálních tablet obsahujících levosimendan

Složka	Množství (mg)
	I	II	ΠΙ	IV	V
Levosimendan	2	2	2	2	2
HPMCK100 78	42,9	70,2	62,4	70,2
Laktóza	-	31,2	-	-	-
Karbopol” 934P	-	3,9	-	-	-
NaCMV ulv	-	-	7,8	15,6	-
NaCMC lv	-	-	-	-	7,8

ulv = ultra nízká viskozita lv = nízká viskozita

Bukální tablety popsané výše byly připraveny smícháním prášků potřebných k dávky o požadované velikosti v mixéru Turbula a stlačením v tlakovém zařízení na přípravu tablet za použití 7 mm průbojníku a kompresní síly 5 až 8 kN. Tloušťka tablet byla přibližně 1,8 mm.

-4CZ 296693 B6

Uvolnění levosimendanu z preparátu bylo studováno za použití lopatkové metody podle USP XXII. Disolučním médiem byl fosfátový pufr o pH 5,8. Rotační rychlost lopatek byla 50min^_1.

Obrázek 1 znázorňuje uvolňování (%) levosimendanu v závislosti na čase (h) z bukálních tablet z Tabulky 2. Všechny preparáty účinkovaly jako dlouhodobé preparáty. Preparáty I, II, III a V uvolňovaly levosimendan podle kinetiky nultého řádu po dobu 10 hodin. Přidání NaCMC zvýšilo uvolňování levosimendanu z bukálních tablet. Obrázek ukazuje, že poloha křivky uvolňování může být systematicky upravována pomocí různého množství a typu mukoadhezivního polymeru.

Legenda k Obrázku 1

Δ Preparát I

Preparát II □ Preparát ΠΙ

V Preparát I ▲ Preparát V

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro transmukozální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přes ústní nebo nosní sliznici.

2. Použití levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčení srdečního selhání transmukozální, zejména orální nebo nazální podání levosimendanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přes ústní nebo nosní sliznici.