JP2001505222A

JP2001505222A - 生物体にペプチド系医薬を導入するための局所用製剤

Info

Publication number: JP2001505222A
Application number: JP52537298A
Authority: JP
Inventors: ダーダイ，ゾルタン
Original assignee: ダーダイ，ゾルタン
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 2001-04-17
Also published as: SK68799A3; KR100466757B1; NO992668D0; WO1998024470A1; IS5052A; CZ289788B6; CA2272604A1; NO992668L; HUP9603327A2; DK0942743T3; ATE213954T1; EA199900438A1; HU9603327D0; NZ336045A; CZ192099A3; KR20000057371A; AU744380B2; AU4468897A; EP0942743B1; OA11180A

Abstract

(57)【要約】本発明は、経皮吸収により、生物体にペプチド系医薬を導入することができる局所施用可能な医薬製剤に関する。これらの製剤は、皮膚に接着させることができる支持体上に適用されていてもよく、局所用医薬製剤に慣用の担体／稀釈剤と混合して、（ｉ）ペプチド系医薬、（ｉｉ）カプサイシン、ヒスタミンおよび／またはカンタリス（cantharis）エキス、および（ｉｉｉ）上皮形成剤（epithelizing agent）を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】生物体にペプチド系医薬を導入するための局所用製剤本発明は、生物体に経皮吸収によってペプチド系医薬を導入することを可能にする、局所施用することができる医薬製剤(topically applicable pharmaceutic al preparations)に関する。本発明による局所施用することができる医薬製剤は、例えば軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液および局所処置に常習的に使用される、その他の製剤であることができ、所望により支持されている形態で、皮膚表面上に施用することができる。これらの中で特に好適な態様は、局所施用することができる製剤が安全に施用することができ、取り扱いが容易である皮膚に接着できる支持体、すなわちプラスター（パッチ剤）上に適用されている製剤である。局所施用することができる医薬製剤は、患者にとって快適な処置であるという観点から格別に好適な製剤である。痛みを伴い、医師または看護婦の助けが必要であり、あるいは自己投与する場合には、患者の熟練を要する、注射などの非経口製剤に比較して、局所製剤は、患者によってさえも、容易に、また痛みを伴うことなく処置場所に施用することができる。局所製剤はまた、患者が嚥下障害を患っている場合または医薬の味が悪い場合、経口投与よりも好ましい。局所製剤の特別の利点は、患者が、一目で、または彼の皮膚に触れることによって、彼が医薬を施用したか、あるいは施用していないかを容易に認識することができ、これにより不慮の過剰投与または過少投与の危険が格別に減少される点にある。これらの利点以外にも、局所施用することができる製剤は、一般に外部損傷および局所炎症の処置用のみなどのむしろ狭い範囲の医療に利用されている。この事実の理由は主として、活性剤の吸収にかかわる生理学的特性にある。局所施用した活性剤を適当な濃度で標的臓器に到達させることができるためには、活性剤は、皮膚を通過するばかりでなく、また皮下血管壁を通過しなければならない。皮膚および血管壁さえも、それらの物理的構造（有孔率および半透膜物性）により制限された透過性を有する。さらに重要な妨害は、生物体を皮膚と接触する異種物質から保護するために必須の働きをする角質層のいわゆるバリアー機能から生じる。この角質層は生物体を、皮膚と接触する異種物質から保護するために必須の働きをする。関連活性剤の導入に、経口投与の代わりに充分に使用できる数種の局所製剤がすでに開発されている。これらの製剤の一つに、約１５年前からハンガリー国で、ＭＯＴＴＯ（登録商品名）として販売されている抗リウマチパッチ剤がある。このパッチ剤は、皮膚に接着することができる支持体上に適用されている、ギ酸（抗リュウマチ薬として）、サリチル酸および任意に、痛み緩和剤を、ウンゲンタム（Unguentum）乳化剤を用いて形成されたエマルジョン（非イオン性界面活性剤（tenside）、Ph．Hg．V）中に含有する。チバ−ガイギー社（Ciba-Geigy Co.）（ドイツ連邦共和国）により販売されている製品である、ＮＩＴＲＯＤＥＲＭ（登録商品名）は、メチルまたはカルボキシメチルセルロースを用いて形成されたゲル中にニトログリセロール（心臓薬として）を含有しており、皮膚に接着することができる小さいポリウレタンスポンジ上に適用されている。久光製薬（Hisamitsu Pharmaceutical Co.Inc.）（日本国）により販売されている製品である、ＳＡＬＯＮＰＡＳ（登録商品名）は、サリチル酸メチル（抗炎症薬として）およびメントールをポリビニルアルコールを用いて形成された濃厚な塊状物中に含有しており、皮膚に接着することができる小さいポリウレタンスポンジ上に適用されている。これら公知の組成物中の活性剤は、比較的低分子量を有する強力に極性の物質であり、従って、これらは高分子量を有する極性の小さい物質に比較して、より大きな吸収性を有する。ペプチド系化合物は、医薬活性物質の重要な一群を構成する。本明細書および請求の範囲において、「ペプチド系化合物」（peptidaceous compound）または「ペプチド系医薬」（peptidaceous pharmacon）の用語は一般に、その分子中に、ペプチド結合により相互に結合した少なくとも２個のアミノ酸を含有する、全ての医薬活性物質を表わす。医薬として格別に重要である物質の狭い群は、ポリペプチドのグループであり、この中で、天然ホルモン類およびその人工類縁化合物および誘導体のグループは、特に重要である。この後者のグループの公衆衛生の観点から格別に重要である一員として、インシュリンがある。生物の細かいバランスを調整するホルモン類およびホルモン類縁化合物は、危険な物質であり、これらの物質を用いる場合、不慮の過剰投与または過少投与の危険を減少させることは特に必要である。若干の代表的ホルモン類およびホルモン類縁化合物、特にインシュリンは、非経口投与によってのみ導入することができる。従って、生物体に、これらの活性剤を局所導入することは、極めて望ましい。しかしながら、生物体へのペプチド系医薬の導入に使用できる局所製剤は、従来開示されていない。本発明者の研究によって、特別な補助剤を使用して、ペプチド系医薬を経皮吸収できる形態にすることができることが見出された。この認識は、ペプチド系医薬を含有する局所施用できる医薬製剤の製造を可能にする。従って、本発明は、生物体にペプチド系医薬を導入するための、局所施用することができる製剤に関する。本発明による製剤は、皮膚に接着させることができる支持体上に適用されていてもよく、局所用医薬製剤に慣用の担体／稀釈剤と混合して、下記の成分を含有する：（ｉ）ペプチド系医薬（ｉｉ）カプサイシン（capsaicine）、ヒスタミンおよび／またはカンタリス（cantharis）エキス、および（ｉｉｉ）上皮形成剤（epithelizing agent）。本発明による製剤は、ペプチド系医薬として、好ましくは天然ホルモンまたはその合成類縁化合物または誘導体、特に好ましくはインシュリンを含有する。本発明による製剤の単位剤型（すなわち、１個のプラスター）中に含有されるペプチド系医薬の量（すなわち、一回の処置の用量）は、通常の経口投与または非経口投与用単位剤型中に存在する量とほぼ同一であることができる。すなわち、一例として、糖尿病の処置に使用することができる本発明によるプラスターは、１個のプラスターまたは単位プラスター断片あたりで（例えば、ブラスター表面１ｃｍ²あたりで）、インシュリン０．１〜５０ＩＵを含有することができる。本発明による製剤の成分（ii）を構成する、カプサイシン、ヒスタミンおよびカンタリスエキス［チンクツラカンタリジス（Tinctura cantharidis）の活性成分］は、発赤性局所血管拡張剤である。これらの物質は、皮下循環を刺激するための外部マッサージ剤として、例えば凍傷、手足の痛み、リウマチなどの処置に、以前から治療に用いられてきた［Kiray,Racz,Torok:Bor-es nemibetegse get［ハンガリー国における皮膚病および性病（Skin and Venereal Diseases ）］，１９２７およびその続編（Medicina Konyvkiado,ブタペスト，１９８６）］。本発明による製剤の成分（iii）である上皮形成剤としては、皮膚の上の上皮層を緩和するために、治療に用いられることが知られている薬剤の全部を使用することができる。このような薬剤の特徴的代表例は、例えば上記刊行物に挙げられている。サリチル酸、塩化ナトリウム、尿素およびレゾルシノールは、本発明による製剤に良好な結果をもって使用することができる上皮形成剤の例である。上記刊行物から明らかなように、本発明による製剤の成分（ii）および（iii ）は、以前に、局所処置用組成物にすでに別々に使用されているが、それらの組合わせ使用およびそれらの予想される組合わせ効果にかかわるデータは、刊行物中に見出されない。局所処置の目的用に、ペプチド系医薬と組み合わせて、成分（ii）および（iii）が、以前に使用されたことを示すデータは、刊行物中に見出されない。本発明による製剤において、成分（i）と（ii）とは、相互に相互作用し、この相互作用は、カプサイシンをインシュリン懸濁液に添加した場合［例えば、インシュリンレンテ（Insulin lente）ＭＣの名前でNovo Nordiskにより販売されている製剤に添加した場合］、透明溶液が形成されることが観察されることにより証明される。この相互作用の正確な性質は、まだ明らかにされていないが、最も可能性があるものとして、これら２種の成分のゆるやかに水素を担持している基と部分水素受容中心との間で（例えば、カプサイシンのＨＯ−およびＨＯＯＣ−基とインシュリンの−ＮＨ₂基との間で）、水素結合が形成されるものと予想される。本発明者の見解では、本発明による製剤からのペプチド系医薬の経皮吸収能力は、本発明に本質的に反映することができる。本発明による製剤は、上記相互反応が生じる量で、成分（ii）を含有していなければならない。しかしながら、製剤が成分（ii）を、この最低量よりも多い量で含有すると好ましい。いずれか一対の各ペプチド系医薬／成分（ii）について、適当な最低比率は、製薬業界の当業者の普通の知識に属する知見によって容易に決定することができる。指針として、例えば本発明によるインシュリン含有製剤は、インシュリン１０ＩＵに対して成分（ii）を、０．００１〜０．３ｇ、好ましくは０．００３〜０．１ｇ、特に好ましくは０．００５〜０．０５ｇの量で含有することができる。本発明による製剤は、成分（ii）と成分（iii）とを、１：（０．０１〜１０）の重量比、好ましくは１：（０．０３〜３）の重量比、特に好ましくは１：（０．０５〜２）の重量比で含有することができる。本発明による製剤中の成分（ii）および（iii）の量が多いほど、活性薬剤の吸収が迅速になることが見出された。本発明による製剤は、成分（i）〜（iii）を、局所製剤に慣用の担体および／または稀釈剤と混合して含有する。このような担体および／または稀釈剤の例として、水、アルコール（グリセロールも包含する）、グリコール類、ゲル化剤（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアセテート）、軟膏基剤（例えば、ラノリン）、イオン性および非イオン性界面活性剤などを挙げることができる。本発明による製剤はまた、封入された形態（例えば、環状デンプンまたは微小カプセルに封入されている）で、ペプチド系医薬を含有することもできる。このような外被の使用は、製薬上の観点から、例えば含有されているペプチド系医薬が、選択された担体または稀釈剤と適合しない場合に必要であることがある。一例として、親水性医薬は、疎水性表面を有する外被内に閉じ込めると、油性担体と適合性にすることができる。このような場合、成分（i）と成分（ii）との間の相互作用は、成分（i）の外被からの遊離速度で進行する。所望により、本発明による製剤はまた、ペプチド系医薬と一緒に導入しようとする別種の医薬活性剤または活性増強剤を含有することもできる。このような成分の例には、時に、インシュリンと一緒に投与されるアエン化合物がある。所望により、本発明による製剤はまた、ペプチド系医薬の存在の検出に適する指示薬を含有することもできる。当該医薬の存在または不存在を、目に見える変化を伴って反応する物質（最も適当なものとして、着色反応）を、指示薬として使用することができる。ペプチド系医薬の存在を青色呈色により示すニンヒドリンは、ペプチド系物質の存在を示す最も適当な指示薬である。このような指示薬含有製剤の最も大きい利点は、施用された組成物の色の変化から（例えば、ニンヒドリンの青色の消失から）、吸収が生じたか、否かを、患者が容易に結論することができ、また必要に応じて、指示間隔ですでに消耗したプラスターを変えることができる点にある。本発明による製剤は、良好な認知を与える量で指示薬を含有することができる。これらの量は、分析にかかわる当業者に周知であり、あるいは常習的試験により容易に決定することができる。下記の例は、本発明による製剤の組成および製造を示すものである。例１チンクツラカプサイシニ（Tinctura capsaicini）（Ph.Hg.V.カプサイシン含有７０％アルコール溶液）０．２８ｍｌおよびサリチル酸０．０５ｇを、インシュリン４０ＩＵ／ｍｌを含有する筋肉内投与することができる水性懸濁液［これは、インシュリンラピタード（Insulin rapitard）の商品名でNovo Nordi skから販売されている］１０ｍｌに添加した。カプサイシンを添加すると、インシュリン懸濁液から、透明溶液が生成された。この溶液に、ニンヒドリン０．０１重量％を添加した。この添加により、溶液の色は、青色に変化した。生成する溶液を、メチルセルロース１５重量％の添加によりゲル化させ、生成するゲルを、２０ｃｍ²の活性表面を有するポリウレタンスポンジプラスター上に適用した。適用されたゲルを、アルミニウムホイルで覆った。例２ウンゲンタムノニオニカム（Unguentum nonionicum）乳化剤（Ph.Hg.V.,非イオン性界面活性剤から形成される油性ゲル）を、結晶インシュリン１０ｇ（４００ＩＵ）、結晶サリチル酸０．０５ｇおよびチンクツラカプサイシニ（Tinc tura capsaicini）０．２８ｍｌと混合した。生成する油性軟膏を、２０ｃｍ² の活性表面を有するポリウレタンスポンジプラスター上に適用し、適用された軟膏を、アルミニウムホイルで覆った。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月１２日（１９９８．１０．１２）【補正内容】請求の範囲１．生物体にペプチド系医薬を導入するための局所施用できる組成物であって、（ｉ）ペプチド系医薬（ｉｉ）カプサイシン、ヒスタミンおよび／またはカンタリス（cantharis）エキス、および（ｉｉｉ）上皮形成剤を局所用医薬製剤に慣用の担体／稀釈剤と混合して含有する、皮膚に接着させることができる支持体上に適用されていてもよい、前記組成物。２．ペプチド系医薬として、天然ホルモンあるいはその合成類縁化合物または誘導体を含有する、請求項１に記載の組成物。３．ペプチド系医薬として、インシュリンを含有する、請求項２に記載の組成物。４．インシュリン１０ＩＵに対して、成分（ｉｉ）を０．００１〜０．３ｇの量で含有する、請求項３に記載の組成物。５．インシュリン１０ＩＵに対して、成分（ｉｉ）を０．００３〜０．１ｇの量で含有する、請求項４に記載の組成物。６．インシュリン１０ＩＵに対して、成分（ｉｉ）を０．００５〜０．０５ｇの量で含有する、請求項５に記載の組成物。７．成分（ｉｉ）および成分（ｉｉｉ）を、１：（０．０１〜１０）の重量比で含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。８．成分（ｉｉ）および成分（ｉｉｉ）を、１：（０．０３〜３）の重量比で含有する、請求項７に記載の組成物。９．成分（ｉｉ）および成分（ｉｉｉ）を、１：（０．０５〜２）の重量比で含有する、請求項８に記載の組成物。１０．成分（ｉｉ）として、サリチル酸、塩化ナトリウム、レゾルシノールまたは尿素を含有する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。１１．目で見える変化により、ペプチド系医薬の存在または不存在に反応する指示薬をさらに含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。１２．指示薬として、ニンヒドリンを含有する、請求項１１に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．生物体にペプチド系医薬を導入するための局所施用できる製剤であって、（ｉ）ペプチド系医薬（ｉｉ）カプサイシン、ヒスタミンおよび／またはカンタリス（cantharis）エキス、および（ｉｉｉ）上皮形成剤を局所用医薬製剤に慣用の担体／稀釈剤と混合して含有する、皮膚に接着させることができる支持体上に適用されていてもよい、前記製剤。２．ペプチド系医薬として、天然ホルモンあるいはその合成類縁化合物または誘導体を含有する、請求項１に記載の製剤。３．ペプチド系医薬として、インシュリンを含有する、請求項２に記載の製剤。４．インシュリン１０ＩＵに対して、成分（ｉｉ）を０．００１〜０．３ｇの量で含有する、請求項３に記載の製剤。５．インシュリン１０ＩＵに対して、成分（ｉｉ）を０．００３〜０．１ｇの量で含有する、請求項４に記載の製剤。６．インシュリン１０ＩＵに対して、成分（ｉｉ）を０．００５〜０．０５ｇの量で含有する、請求項５に記載の製剤。７．成分（ｉｉ）および成分（ｉｉｉ）を、１：（０．０１〜１０）の重量比で含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の製剤。８．成分（ｉｉ）および成分（ｉｉｉ）を、１：（０．０３〜３）の重量比で含有する、請求項７に記載の製剤。９．成分（ｉｉ）および成分（ｉｉｉ）を、１：（０．０５〜２）の重量比で含有する、請求項８に記載の製剤。１０．成分（ｉｉ）として、サリチル酸、塩化ナトリウム、レゾルシノールまたは尿素を含有する、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。１１．目で見える変化により、ペプチド系医薬の存在または不存在に反応する指示薬をさらに含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。１２．指示薬として、ニンヒドリンを含有する、請求項１１に記載の製剤。