HU221679B1

HU221679B1 - Eljárás acetilszalicilsav gyógyászatilag elfogadható sóit és adott esetben acetilszalicilsavat tartalmazó, trombózis kezelésére alkalmazható transzdermális adagolórendszer előállítására

Info

Publication number: HU221679B1
Application number: HU9401849A
Authority: HU
Inventors: Frank Becher; Thomas Kissel
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-16
Publication date: 2002-12-28
Also published as: KR950703972A; ZA922814B; WO1993012799A1; HRP921157A2; CZ145694A3; JP3748270B2; JPH07502521A; ATE217528T1; US6264978B1; AU667067B2; HUT74559A; IL103917A0; IL103917A; DE4241128C2; KR100267359B1; NO942325L; EP0617623B1; EP0617623A1; DK0617623T3; CA2125662C

Abstract

A találmány tárgya eljárás az acetilszalicilsav gyógyászatilagelfogadható sóit és adott esetben szabad ace- tilszalicilsavattartalmazó transzdermális adagolórendszer előállítására. Az eljárásrajellemző, hogy az ace- tilszalicilsav sóját az acetilcsoportlehasadását megakadályozó mátrixba ágyazzák és a hatóanyagottartalmazó mátrixot a trombózis kezelésére alkalmasgyógyszerkészítménnyé alakítják. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás acetilszalicilsav gyógyászatilag elfogadható sóit és adott esetben acetilszalicilsavat tartalmazó, trombózis kezelésére alkalmazható transzdermális adagolási rendszer előállítására.

A késői hatvanas évek óta ismert, hogy az acetilszali- 5 cilsav (ÁSS) a trombociták aggregációját gátolja és ezért szivtrombózis megelőzésében alkalmazható. Később nagyszámú klinikai tanulmányt végeztek, amelyek során ASS-t az alábbi indikációk esetén alkalmaztak orálisan:

- első szívinfarktus megelőzése, 10

- újbóli infarktus megelőzése,

- instabil szívkoszorúér-szűkület kezelése,

- trombózis megelőzése érprotézisek vagy mesterséges szívbillentyűk beültetése után,

- trombózis megelőzése perifériás aorták esetén, 15

- trombózis megelőzése hiányos agyi vérellátás esetén.

Amikor az alábbiakban a „trombózis kezelése” kifejezést használjuk, lényegében a fenti indikációkra gondolunk. Az említett klinikai terápiás tanulmányokat össze- 20 foglalva is kiadták: V. Fuster és munkatársai, „Aspirin in the prevention of coronary disease”, New Engl. J. Med. 321, 183-185 (1989) & R. Zichner és munkatársai, Zűr optimalen Dosierung von Acetylsalicylsaure”, Med. Kiin. 84,43-51 (1989). 25

Acetilszalicilsavat a gyógyászati gyakorlatban gyakran nemszteroid gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatóanyagként alkalmaznak. ÁSS befolyásolja a trombociták működését, és a tromboxán A2 szintézisének irreverzíbilis gátlása révén gátolja a trombó- 30 zist [(M. Buchanan és munkatársai, .Aspirin inhibits piatelet function independent of cyclooxygenase” Thrombosis Rés. 35, 363-373 (1982)].

Orális alkalmazás esetén az ÁSS gyorsan szívódik fel. A biológiai felezési idő a szervezetben azonban igen 35 rövid: mindössze 15-20 perc [M. Rowland és munkatársai, „Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in mán”, Natúré 215, 413-414 (1967)]. Egészséges felnőtt esetén az ÁSS gyorsan, már a gyomor-bél csatornában szalicilsavvá hidrolizál [G. Levy, „Clinical pharmacokinetics of 40 aspirin”, Pediatrics <52, 867-872 (1978)].

Meg kell jegyezni, hogy a trombociták gátlásában maga az ÁSS a hatásos anyag, nem pedig hidrolízisének terméke [W. Horsch, ,JDie Salicylate”, Pharmazie 34, 585-604(1979)]. 45

Főleg az Amerikai Egyesült Államokban széles népességi rétegek állandóan szednek acetilszalicilsavat. Thun és munkatársai szerint [.Aspirin use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer, New Engl. Med. 325, 1593-1596 (1991)] ÁSS a vastagbélrák elhalálozási ará- 50 nyát mintegy a felére csökkenti, ha a hatóanyagot folyamatosan, legalább havonta 16 napon szedik. A vizsgálat több mint 660 000 embere terjedt ki, akik mind legalább egy éven át szedték az acetilszalicilsavat; az emberek az USA 50 államában, Kolumbiában és Puerto Ricóban él- 55 tek. Bár csak ÁSS alkalmazásáról (use) van szó, és sem a dózis, sem az adagolás módja nem kerül közlésre, mégis abból kell kiindulnunk, hogy a hatóanyagot orálisan szedték, és hogy a hatásért felelős anyag nem a hidrolízistermék, hanem maga az ÁSS. 60

A trombózis kezelésére adagolt ÁSS szinte kizárólag orálisan kerül alkalmazásra; ezzel szemben a gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő terápia esetén már próbálkoztak a hatóanyag bőrön keresztüli felszívódásával. A 3 598 122. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint például ÁSS lázcsökkentő hatóanyagként van jelen membránnal szabályozott transzdermális terápiás rendszerben. A FR-M 1757 francia gyógyszerszabadalom ÁSS fájdalomcsillapítókénti helyi-dermális alkalmazását ismerteti „olaj a vízben” típusú, 5% ASS-t tartalmazó emulzió alakjában, akut fájdalom megszüntetésére. A 2 297 612 számú francia szabadalmi leirás bedörzsölőszert és kenőcsöket ismertet, amelyek ASS-t tartalmaznak fájdalomcsillapító hatóanyagként. A 4 012 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás ÁSS és kortikoszteroidok kombinált helyi alkalmazását ismerteti dermatológiai indikációk esetén. A 4 219 548 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint ASS-t helyileg alkalmaznak gyulladások csökkentésére. Az EP-A-0 055 635 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés ASS-tartalmú gél helyi alkalmazását javasolja gyulladáscsökkentő, fájdalomcsökkentő és lázcsökkentő gyógyírként. A 4 460 368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás tárgya olyan berendezés, amellyel ASS-t vizes rendszerekből a bőrön át lehet juttatni gyulladáscsökkentő és fejdalom- i csökkentő hatóanyag gyanánt. A 4 665 063 az. ameri- f kai egyesült államokbeli szabadalmi leirás szerint ÁSS- * t etanolos oldat alakjában alkalmaznak dermatológiai Ϊ tünetek ellen. A 4 640 689 számú amerikai egyesült ál- J lamokbeli szabadalmi leírás szerint ÁSS transzdermális alkalmazása során elektromos árammal növelni lehet a penetrációs mennyiséget. Az EP-A 162 239 szerinti penetrációnövelő anyagok adagolásával az ÁSS transzdermális alkalmazás során a bőrön keresztül történő penetrációt lehet javítani. A 61 167 615 számú japán közzé- f tett szabadalmi bejelentés szerint ASS-t film segítségével rögzítik a bőrön. A 4 810 699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás ÁSS és más hatóanyagok kombinált alkalmazását hja le gyulladások, fájdalom és láz transzdermális kezelésére. Az ÁSS fejdalomcsillapítókénti transzdermális alkalmazására különös penetrációnövelő anyagokat ír le az 1 203 336 számú japán szabadalmi leirás.

Hasonló anyagok az 1242 521 számú japán szabadalmi leírásból ismerhetők fel; a leírás ÁSS gyulladásgátlókénti transzdermális alkalmazására vonatkozik.

Gyulladás- és fejdalomcsökkentés céljából helyileg alkalmazható stabil ASS-oldatokat a 4 975 269 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. '

A technika fent részletezett állásából nem következtethető arra, hogy ÁSS és/vagy fiziológiailag elfogadható sói alkalmazhatók olyan transzdermális rendszerben, amely Ftrombózis kezelésére alkalmas.

Sok készítmény vizet vagy hidrofil oldószert tartalmaz, amely az aszpirin szalicilsavvá történő hidrolí- l'S zisét gyorsítja. Tekintettel arra, hogy a szalicilsavnak nincs trombózis elleni hatása, ezzel szemben azonban gyulladáscsőkkentő és fejdalomcsökkentő hatása az

HU 221 679 Bl

ASS-éval közel azonos, érthető, hogy az ÁSS bomlását nem vizsgálták részletesen.

A jelen találmány feladata olyan adagolási rendszer kifejlesztése volt, amellyel ÁSS és/vagy fiziológiailag elfogadható sói trombózis kezelésére adagolhatók a ha- 5 tóanyag bomlása nélkül, és amely az orális alkalmazás hátrányaitól mentes.

A fenti feladat megoldása meglepő módon abban áll, hogy az acetilszalicilsav és/vagy fiziológiailag elfogadható sói trombózis elleni kezelésben történő alkal- 10 mazására olyan transzdermális rendszert alkalmazunk, amely az acetilszalicilsavat, illetve sóit mátrixban tartalmazza, mely mátrix az acetilszalicilsav hidrolízisét lényegében elnyomja, illetve nem engedi. Más szóval, a rendszer előnyösen mentes olyan anyagoktól, amelyek 15 a tárolási körülmények között vagy az alkalmazás során az acetilcsoport lehasadását eredményezik.

A fentiek értelmében a találmány tárgya eljárás az acetilszalicilsav gyógyászatilag elfogadható sóit és adott esetben szabad acetilszalicilsavat tartalmazó transzder- 20 mális adagolási rendszer előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy az acetilszalicilsav sóját az acetilcsoport lehasadását megakadályozó mátrixba ágyazzuk és a hatóanyagot tartalmazó mátrixot a trombózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 25

A trombózis elleni kezelés során a transzdermális rendszernek az alábbi előnyei vannak:

1. ÁSS, azaz a farmakológiailag hatásos anyag közvetlenül a vérkeringésbe kerül, nem lesz anyagcsere a gyomor-bél csatornában. 30

2. A gyomor-bél csatornára kifejtett mellékhatások csökkenthetők.

3. Kisebb adag ÁSS elegendő azonos terápiás hatáshoz.

4. A túladagolás kockázata kisebb. 35

5. Járóbetegek kezelése úgy, hogy nem kell őket felügyelni.

6. A betegek jobban tartják be az elrendelt terápiát.

Az adagolási egység általában 5-500, előnyösen

30-200 mg ASS-t, illetve fiziológiailag elfogadható 40 sóját tartalmazza. Sóként az ÁSS bármely nem toxikus sóját használhatjuk, mint például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és káliumsója vagy ÁSS bázikus szerves vegyületekkel alkotott sói. Bázikus vegyületként például az alábbiak jöhetnek számításba: 45 lizin, arginin, vagy cetrimónium-bromid (hexadeciltrimetil-ammónium-bromid). Az ÁSS transzdermális átjutásának sebessége és mértéke a mennyiségtől, a vegyület fajtájától (szabad sav vagy só) és adott esetben segédanyagok, például penetrációnövelő anyagok 50 jelenlététől függ. Célszerűen a terápiás rendszert úgy alakítjuk ki, hogy 0,1 és 1,0 pg/ml ASS-vérszintet biztosít. A gyakorlati alkalmazhatóság szempontjából célszerű, ha a hatóanyag-koncentrációt a mátrix anyagához, a tapasz javasolt kihordási idejéhez, a kívánt ha- 55 táshoz, a testtömeghez (gyerek vagy felnőtt), a tapasz mátrixának és membránjának az áthatolhatóságához igazítjuk.

A trombózis elleni terápiában az ÁSS vagy ASS-só hatásos mennyisége 0,1 és 1,0 pg/ml közötti ÁSS- 60 vérszintnek felel meg. Bár ÁSS orális adagolás után gyorsan felszívódik, az orális adagolás hátrányos, mert a hatóanyag gyorsan hidrolizál, és kicsi a biológiai felezési ideje. A megelőzéses kezelés azonban éppen lehetőleg állandó értékeket kíván. A találmány értelmében javasolt transzdermális kezelés révén eléggé állandó és reprodukálható ASS-vérszinthez jutunk, amely a trombózis elleni terápiában különösen előnyös.

A találmány szerint transzdermális adagolási rendszer ÁSS és/vagy ASS-sók adagolására igen különböző kivitelekben valósítható meg. Előnyös például az öntapadó tapasz, de a készítmény lehet spray, krém, kenőcs vagy hasonló is. Előnyben részesítjük az öntapadó tapaszt, amely előnyösen átnemeresztő hátsó rétegből, ehhez kapcsolódó hatóanyag-tároló polimermátrixból, egyéb szabályozó mechanizmus hiányában a hatóanyag leadását szabályozó membránból, a rendszernek a bőrön történő rögzítését szolgáló tapadóeszközből és szükség esetén a rendszer alkalmazása előtt eltávolítandó védőrétegből áll.

Minden kiviteli alak esetén arra kell törekednünk, hogy olyan mátrixot válasszunk, amelyben az ÁSS hidrolízise nem vagy csak nagyon gátoltan zajlik le.

Ilyen szempontból a hidrofób mátrix jobb, mint a hidrofil. A hidrolízis visszaszorítására adalékot is alkalmazhatunk, például acilezőszereket, előnyösen acetilezőszereket, különösen előnyösen ecetsavanhidrid, például az acetilszalicilsav tömegére vonatkoztatva f

0,001-3, előnyösen 0,1-2 tömeg% mennyiségben. f

A találmány szerint alkalmazható transzdermális öntapadó tapaszok szakember számára a technika állá- f sából ismertek. A legtöbb tapasz két szabályozó elv szerint csoportosítható: mátrixdiffúziós szabályozás és membránszabályozás. Csak az utóbbi tesz lehetővé < i olyan hatóanyag-leadást, amely nulladik rendű reakció kinetikájának felel meg. Mátrixdiffúziós szabályozású tapaszt például a 33 15 272 számú német szaba- j dalmi leírás ismertet. A tapasz átnemeresztő hátsó rétegből, ehhez kapcsolódó, a hatóanyagot a telítési koncentrációnál nagyobb mennyiségben tartalmazó hatóanyag-tároló polimermátrixból, a mátrixhoz kapcsolódó, a hatóanyag számára áteresztő öntapadó ragasztórétegből és a ragasztóréteget lefedő, a tapasz alkalmazása előtt lehúzható védőrétegből, például szilikonozott poliészterfóliából, különösen előnyösen polietilén-tereftalát-fóliából áll. Ha a hatóanyag-tároló mátrix maga is öntapadó tulajdonságú, a külön ragasztóréteg nem szükséges. A koncentráció lehet a telítettségnél kisebb is. F

Membránszabályozású tapaszok például ismertek a 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 és 3 031 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.

Ezek a tapaszok alapvetően az alábbiak szerint épülnek fel: egy, az egyik felületet képező hátsó réteg (például poliészter, így polietilén-tereftalát-fólia, amely adott esetben aluminiumozva lehet), vagy alumi- * niumozott műgyanta (polipropilén, nylon, po- í-2 likaprolaktám) fólia, egy, a hatóanyagot áteresztő ragasztóréteg, amely a másik felületet képezi, és a hatóanyag-tároló, amely e két réteg között helyezke3

HU 221 679 Bl dik el és a hatóanyagot tartalmazza. Alternatív megoldás, ha a hatóanyag számos mikrokapszulában van, amelyek a ragasztórétegben oszlanak el. Mindkét esetben a hatóanyag a kezelendő személy bőrével érintkezésben álló ragasztórétegbe egy membránon keresztül 5 jut át folyamatosan a hatóanyag-tárolóból vagy a mikrokapszulákból. Mikrokapszulák esetén a kapszula fala is működhet membránként. Membránok és kapszulák előállítására alkalmas anyagokat például a 3 996 934 számú amerikai egyesült államokbeli szaba- 10 dalmi leírás ír le.

A teljesség kedvéért megjegyezzük, hogy a szabályozás elektromos árammal is megoldható, ennek során a hatóanyag bőrön át jutása a sebességhatároló lépés.

Az ilyenfajta szabályozást elektroozmózisnak, 15 iontoforázisnak vagy elektroforézisnek nevezik.

A tetszőleges kivitelezésű tapasz a hatóanyag-tárolót képező mátrix és a hatóanyag (ideértve ÁSS és sóinak kombinációi is) mellett szükség esetén különböző adalék anyagokat is tartalmazhat a kivánt tulajdonsá- 20 gok beállítása céljából. Különösen előnyösek az olyan adalékok, amelyek ÁSS vagy fiziológiailag elfogadható sóinak a bőrön keresztül történő permeációját elősegítik. Szakember számára ismert, melyik anyagok ezek, kimerítő felsorolásuk itt nem szükséges, de példa- 25 képpen az alábbiakat soroljuk fel: glicerin, 1,2-propándiol, az etilénglikol monometil-, illetve monoetil-étere, 2-oktildodekanol, a szorbit laurátja, palmitátja, sztearátja vagy oleátja, C_g-C₁₀-etoxilezett olajsavgliceridek, a laurinsav Cj-Cj-alkil-észterei, például propilén- 30 glikol-monolaurát, laurin-, kaprin-, olajsav stb. Az adalék mennyisége a mátrix össztömegére vonatkoztatva általában 0-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, és a mátrix anyagától, a mátrix, illetve a membrán áteresztő képességétől, attól, mennyi hatóanyagot képes 35 feloldani a penetrációgyorsító, végül a permeáció gyorsaságától függ.

A találmányt az alábbi példákkal ismertetjük.

1. példa 40

Akrilátbázisú egyrétegű rendszer tömeg% szilárdanyag-tartalmú akrilátragasztóoldat (például Durotak® 280-2516 National Starch and Chemical) 100 ml-jéhez 5 g dioktil-ciklohexánt, 8 g acetilszalicilsavat és 40 mg ecetsavanhidridet adunk. 45 Az oldatot keveréssel homogenizáljuk.

Az oldatot 300 pm vastagságban felhordjuk szilikonozott, 100 pm vastagságú poliészterfóliára. Ez a fólia a kész tapaszban az eltávolítható védőfólia funkcióját látja el, a tapasz alkalmazása előtt ezt a fóliát el 50 kell távolítani. A nedves filmet 50 °C-on 20 percen át szárítjuk, utána felülettömege 100 g/m².

Utána a szárított filmet 12 pm vastagságú poliészterfóliával kasírozzuk. A kapott laminátból a tapaszokat kisajtoljuk. 55

2. példa

Többrétegű rendszer előállítása

A kész rendszer eltávolítható védőrétegből, bőrragasztóból, nem tapadó hatóanyag-tárolóból, a hatóanya- 60 got át nem eresztő hátsó rétegből és jól tapadó alapragasztóból áll. Az alapragasztó a hatóanyag-tárolót és a hátsó réteget ragasztja össze.

A. A bőrragasztó előállítása

100 g polisztirol/poliizoprén tömbpolimert (például

Cariflex® TR-1107, gyártja: Shell), részlegesen hidrogénezett fenyőgyanta glicerin-észterének 175 g-ját és g dioktil-ciklohexánt 500 g n-heptánban oldunk, majd az oldathoz 15 g acetilszalicilsavat és 150 mg ecetsavanhidridet adunk. A masszát keveréssel homogenizáljuk, majd 100 pm vastagságban a késztermékről lehúzható védőfóliaként szolgáló szilikonozott poliészterfóliára kenjük. A nedves filmet 50 °G-on 20 percen át szárítjuk, utána felülettömege 25 g/m².

B. A hatóanyag-tároló előállítása

100 g polisztirol/poliizoprén tömbpolimert (például

Cariflex® TR-1107, gyártja Shell) és 20 g dioktilciklohexánt 120 g n-heptánban feloldunk. Az oldathoz g acetilszalicilsavat és 40 mg ecetsavanhidridet adunk, és a masszát keveréssel homogenizáljuk, majd

300 pm vastagságban poliészterfóliára kenjük, amely erősebben szilikonizáltunk, mint a védőfóliát. A réteget °C-on 20 percen át szárítjuk. A szárított tárolófilm felülettömege 100 g/m².

C. Az alapragasztó előállítása

100 g polisztirol/poliizoprén tömbpolimert (például

Cariflex* TR-1107, gyártja: Shell), részlegesen hidrogénezett fenyőgyanta glicerin-észterének 175 g-ját és g dioktil-ciklohexánt 500 g n-heptánban oldunk, és az oldatot a B. pontban leírtak szerint 100 pm vastagságban poliészterfóliára kenjük, amely erősebben szilikonizáltunk, mint a védőfóliát. A filmet 50 °C-on percen át szárítjuk. A szárított film felülettömege g/m².

D. A rendszer összeállítása, a tapaszok kisajtolása

A B. pont szerint kapott tárolóréteget az A. szerint előállított bőrragasztó filmmel kasírozzuk, majd a B. pontban említett, erősebben szilikonizáltfóliát eltávolítjuk. Hasonló módon a C. szerint kapott alapragasztó filmet is rákasírozzuk, és ennek a C. pontban említett, erősebben szilikonizált fóliáját is eltávolítjuk. Helyére 12 pm vastag poliészterfólia kerül. A laminátumból a tapaszokat kisajtoljuk.

3. példa

Membrános rendszer

Hajlítható poliészterfóliából és polietilén/vinil-acetát kopolimerből álló, ömlesztve ragasztható társított fóliát, az előállítani kívánt tapaszok méretének és formájának megfelelően, úgy ragasztunk 50 pm vastagságú, 19% vinil-acetátot tartalmazó polietilén/vinil-acetát kopolimer fóliára, hogy lapos zacskók keletkeznek. A hegesztési varrat 4 mm-es. Mielőtt a zacskókat teljesen lezáijuk, 10% acetilszalicilsavat és 0,05% ecetsavanhidridet tartalmazó szilikonolajas készítménnyel töltjük. A zacskó membrános oldalát az eltávolítható védőrétegre kasírozzuk, amely alkalmas fő- β liából és erre rákent bőrragasztóból áll. A kész rendszert úgy sajtoljuk ki, hogy a zacskó körül 3 mm-es he- U gesztési varrat maradjon.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az acetilszalicilsav gyógyászatilag elfogadható sóit és adott esetben szabad acetilszalicilsavat tartalmazó transzdermális adagolási rendszer előállítá- 5 sára, azzal jellemezve, hogy az acetilszalicilsav sóját az acetilcsoport lehasadását megakadályozó mátrixba ágyazzuk és a hatóanyagot tartalmazó mátrixot a trombózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 10
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilszalicilsav sói mellett szabad acetilszalicilsavat is bedolgozunk a mátrixba.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalmú mátrixot tapasz- 15 ként szereljük ki és egy tapasz 5-500 mg, előnyösen 30-200 mg gyógyászatilag elfogadható acetilszalicilsav-sót tartalmaz, szabad acetilszalicilsavként számítva.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- 20 lemezve, hogy mátrixként krémet vagy kenőcsöt alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilszalicilsav gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét és adott 25 esetben szabad acetilszalicilsavat szilárd formában vagy oldatként vagy diszperzióként az adagolási rendszerije juttatjuk, adott esetben szokásos adalék anyagokkal együtt.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilszalicilsav hidrolízisét gátló anyagként acilezőszert, előnyösen acetilezőszert, különösen előnyösen ecetsavanhidridet alkalmazunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ecetsavanhidridet az acetilszalicilsav tömegére vonatkoztatva 0,01-3 tömeg%, előnyösen 0,1-2 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
8. Az 1 -3. vagy 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tapasz alakú adagolórendszert átnemeresztő hátsó rétegből, ehhez kapcsolódó hatóanyag-tároló, a hatóanyagot a telítési koncentrációnál nagyobb mennyiségben tartalmazó polimermátrixból, egyéb szabályozó mechanizmus hiányában a hatóanyag leadását szabályozó membránból, a rendszernek a bőrön történő rögzítését szolgáló tapadóeszközből és szükség esetén a rendszer alkalmazása előtt eltávolítandó védőrétegből állítjuk össze.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag mellett az acetilszalicilsav gyógyászatilag elfogadható sójának és adott esetben a szabad acetilszalicilsavnak bőrön keresztül való permeációját elősegítő adalékot dolgozunk bele a mátrixba.
10. Az 1 -3. vagy 5-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolási rendszert főleg a humángyógyászatban alkalmazható öntapadó tapaszként alakítjuk ki.