SK67094A3 - Transdermaly administered system containing acetylsalicylic acid - Google Patents

Transdermaly administered system containing acetylsalicylic acid Download PDF

Info

Publication number
SK67094A3
SK67094A3 SK670-94A SK67094A SK67094A3 SK 67094 A3 SK67094 A3 SK 67094A3 SK 67094 A SK67094 A SK 67094A SK 67094 A3 SK67094 A3 SK 67094A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
drug delivery
delivery system
ask
acetylsalicylic acid
transdermal drug
Prior art date
Application number
SK670-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Becher
Thomas Kissel
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of SK67094A3 publication Critical patent/SK67094A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Agregácii trombocytcv zabraňujúci účinok acetylsalicylovej kyseliny (A5K) a jej účinky pri prevencii srdcovej trombózy boli popísané koncom šesťdesiatych rokov. V nasledujúcom období sa vykonal veľký počet klinických štúdií, pri ktorých sa ASK podávala perorálne pri nasledujúcich indikáciách:
Zabránenie prvému srdcovému infarktuiB
Zabránenie opakovanému infarktu
Liečenie nestabilnej angíny pectoris
Antitrombózová profylaxia po nasadení cievnych protéz, resp. umelých srdcových chlopní
Profylaxia proti trombóze periférnych arteriálnych ciev Antitrombózová profylaxia pri nedostatočnom prekrvovaní mozgu
Keď v ďalšom použijeme výraz “antitrombotická terapia, zahrnujeme v ňom v zásade tieto indikácie.
Výsledky týchto terapeutických štúdií na pacientoch boli zhrnuté v poslednej dobe (V.Fuster a spol., Aspirín in the prevention of coronary disease (Aspirín v prevencii koronárnych chorôb), New Engí. J. Med. 321, 183-185 (1989) a R.Zichner a spol., Zur optimalen Dosierung von Acetylsa1icylsaeure (K optimálnemu dávkovaniu acetylsalicylovej kyseliny), Med. Klin. 34, 43-51 (1989)).
AcetyIsalicylová kyselina sa v medicínskej praxi nasadzuje často ako nesteroidna protizápalová, analgetická a antipyrctická látka. ASK ovplyvňuje funkciu trombocytov a zabraňuje trombóze nerevcrzibilným inhibovanim syntézy tromboxanu A2 -ÍM.Buchanan a spol., Aspirin inhibits platelot function independent of cyclooxygenase (Aspirín j,nhibuje funkciu krvných doštičiek nezávisle od cyklooxygenázy, Thrombosis Res..25, 363-373 (198Ξ)).
Po peroralnom podaní sa ASK rýchlo absorbuje. Biologický polčas v telovom obehu je však veľmi krátky, trvá len lť-2ú minút (M.Ρ.οι-jland a spol., Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man ikinetika distribúcie acetylsaLicylovej kyseliny v ľudskom tele), Náture 215. 413-414 11967)J. U normálneho dospelého človeka ASK rýchlo hydrolyzujc už v tráviacom trakte na kyselinmu salicylovU (G.Levy, Clinical pharmacokinetics of aspirín (Klinická farmakokínetika aspirínu), Pediatrics 62, 867-872 (1978)).
Treba však uviesť, že pri inhibovaní funkcie1 trombocyro·. jc aktívna samotna ASK a nie produkt jej hydrolýzy, kyselina salicylcva ·.W.Horsch, Die Salicylate (Salicylaty ), Pharmazie 585-604 (1979)).
Acetylsalicylovú kyselinu (ASK) trvalé užívajú najmä v USA široké vrstvy obyvateľstva. Podľa práce Thuna a spol., 'Aspirín Use ano Reouced Risk of Fatal Colon Cancer (Užívanie aspirínu a znížené riziko smrteľnej rakoviny hrubého čreva), New Eng. J. Med. 325, 1593-1596 (1991), ASK znižuje úmrtnosť spôsobenú rakovinou hrubého čreva asi na polovicu, ak sa užívala trvalé, a to najmenej 16 dní v mesiaci. Výskum sa týkal viac ako 660 000 osôb, ktoré užívali ASK najmenej jeden rok a žili vo všetkých 50 štátoch USA, v District of Columbia a v Portoriku. Hoci sa brala do úvahy len spotreba (use) ASK bez toho, aby sa uviedli ďalšie údaje o spôsobe podávania a dávkovaní, da sa vychádzať z toho, že ASK sa užívalo perorálne a že látkou zodpovednou za účinok nebol produkt hydrolýzy, kyselina salicylová, ale ASK samotná.
Pri antitrombotickej terapii sa praktizuje takmer výlučne perorálne podávanie; naproti tomu pri prDtizápalových, analgetických a antipyretických indikáciách sú už známe pokusy aplikovať účinnú látku aj cez kožu. Tak sa ASK uvadza v US-PS 3 598 122 ako možná antipyretická účinná látka v membránou riadenom transdermálnom systéme. FR-M 1757 popisuje dermálne miestne použitie emulzie oleja vo vode, ktorá obsahuje 5 Z ASK proti akútnym bolestiam. V FR-A 2 297 612 sa uplatňujú patentové nároky na vtieracie prostriedky a masti, ktoré obsahujú ASK ako analgetický prostriedok. Podľa US-PS 4 012 508 sa nasadzuje ASK kombinovaná s kcrtikostercidami na miestne použitie pri dermatologických inaikáciách. US-PS * 4 219 548 popisuje miestne použitie ASK na potlačenie zapalov. Gél s obsahom ASK sa podľa EP-A 0 055 c.35 miestne ar-likuja pri protizapalových, anal getick/ch a antipyretických indikáciách. Zariadenie na transdermálr.u aplikáciu ASK z voanej sústavy na docic-isnie protiiapalc», zh ľ. analgotických účinkov je predmetom US-PS 4 4o0 3t8. Z cc:.nolického roztoku sa ASK miestne aplikuje pri dermatolagických poruchách podľa US-PS 4 665 063. Ľ z rast pene t radne-j Rýchlosti ΑξΚ pri transdermalnej aplikácii sa podľa US-PS -i ď4ú 689 dosahuje pomocou elektrického prúdu.
Aj pridanie vhodných penetračných urýchľovačov poaľa EP-A 162 239 vedie pri transdermalnom použití k zlepšenému prenikaniu ASK cez kožu. Podľa JP-OS 61 167 615 sa ASK aplikuje pomocou filmu na koži. US-PS 4 810 699 popisuje kombinácie ASK s inými úcinn/mi látkami na transdermálne liečenie zápalov, bolestí a horúčky. Špeciálne penetračné urýchľovače na transdermálnu aplikáciu ASK ako prostriedku proti bolesti sú obsahom JP-PS 1 203 336. Ďalšie látky tohto druhu pre ASK pri transdermálnoj aplikácii na potlačenie zápalov sa nachádzajú v JP-PS 1 242 521. Napokon roztoky ASK na miestnu aplikáciu s cieľom potlačiť zápaly a zmierniť bolesti, ktoré sú stále pri skladovaní, sú predmetom US-PS 4 975 269.
Z popísaného stavu techniky nevyplýva a ani sa nedá vyvodiť, že by sa uvažovalo o použití transdermálneho systému,ktorý by obsahoval ASK a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli na zabránenie agragácii trombocytov u ľudí a/al-ebo na profylaxiu proti rakovine.
»
Mnohé formulácie a zloženia obsahujú vodu alebo hydrofilné rozpúšťadlá, ktoré urúchľujú hydrolýzu ASK na kyselinu salicylovú. Pretože táto, ako už bolo uvedené vyššie, nevykazuje žiadne antitrombotické účinky, naproti tomu ale vykazuje s ASK porovnateľné protizápalové a analgetické účinky, je pochopiteľné, že odbúravanie ASK v uvedených aplikačných systémoch sa detailne neskúmalo.
Bolo preto úlohou tohto vynálezu pripraviť pre aplikáciu ASK a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí pri antitrombotickej terapii a/alebo profylaxii proti rakovine systém podávania, ktorý nebude mať nevýhody perarálnej aplikácie a dovolí cielené dávkovanie nezmenenej účinnej látky.
Riešenie tejto úlohy spočíva prekvapujúco v tom, že na podanie kyseliny acetylsalicylovej a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí pri antitrombotickéj terapii a/alebo ptg fyiaxii proti rakovine :ú použije transdermálny systém, s výhodou taký, I: to r ý obsahuje kyselinu acetylsalicylcvu, .TiFZdns uvedená soli v matrici, ktorá hydrolyzu kysslin, acctylsalicylovej v podstate potlači, resp. ju nepripusti. Inými slovami, cystšm s výhodou neobsahuje látky, ktoré za podmienok skladovania resp. počas používania spôsobujú odštiepenie acetylovej skupiny.
Systém transdermalneho podávania liekov ponúka pri antitrombotickej terapii nasledujúce výhody:
1. ASK sa dodá \o svojej farmakologicky aktívnej forme priamo do telového obehu, čím sa zabráni látkovej výmene v gastrointestinálnom trakte.
2. Zmenšenie gastrointestinálnych vedľajších účinkov.
3. Konštantný terapeutický účinok so zmenšenými dávkami ASK.
4. Zmenšené riziko predávkovania.
5. Ambulantná liečenie pacientov bez nutnosti dozoru.
ô. Zlepšená spoľahlivosť liečby pacientov.
Obsah ASK v podávanej jednotke tohto druhu je vo všeobecnosti 5 až 500, s výhodou 30 až 200 mg, resp. zodpovedajúce množstvo farmaceutický prijateľnej soli. Použiteľnými soľami ASK sú v tomto prípade všetky netoxické, farmakologicky účinné soli, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli ASK s bázickými organickými zlúčeninami, ako lyzín, arginin alebo cetrimániumbromid (bromid hexadecyltrimety1amónny). Rýchlosť a miera transdermáIného prevedenia ASK do tela závisí prirodzene od množstva, druhu zlúčeniny (voľná kyselina alebo soľ) a prípadne aj od prítomnosti pomocných látok, ako sú penetračné urýchľovače. Je účelné nastaviť systém tak, aby hladina ASK v krvi bola medzi 0,1 a 1,0 jjg/ml. Pre praktické použitie sa obsah vhodne prispôaobí podľa druhu matrice, odporúčanej doby nosenia naplaste, uvažovanej indikácie, hmotnosti tela (deti, resp. dospelí), priepustnosti matrice, resp. membrány náplaste a prestupu kožou.
Pri antitromboticl'.ej terapii a profylaxii proti rakoviπΰ zodpovedá terapeuticky účinne množstvo ASK a/alebo soli ASK hladinám ASK · krvi medzi 0, 1 a 1,0 jig/ml. Hoci ASK sa fg pororalnom podaní r,-chlo absorbuje, tento spôsob podáva r,m jg kvôli hydrolýze ASK na kyselinu salicylovu nevýnoar., , r.'jmä kaď vezmeme do úvahy krátky biologicky polčas a zi ľ.wčnosĽ, -Q pre profylaxiu je žiaduce konštantné podávanie.
Transdcrmalnym liečením naproti tomu získajú do kovateľné hladiny ASK v navrhnutým podľa tohto vynálezu sa znaŕfnej miery konštantné a reproou krvi., ktoré sú pri antitrombotickej ccrapii mimcriadne účinné a pre protirakovinovú profylaxiu nodné. Transdermálny systém podávania podľa vynálezu zaručuje konštantné a reprodukovateľné hladiny ASK v krvi, ktcre sú pri antitrombotickej terapii účinné.
Pod protirakovinovou profylaxiou sa rozumie napr. pro fylaxia proti rakovine s tvorbou nádorov, napr. v tráviacom trakte, ako je rakovina hrubého čreva.
Transdermálny systém na podávanie ASK a/alebo soli ASK podľa vynálezu sa môže realizovať mnohorakými spôsobmi, napr. najmä ako lepiaca náplasť, ako film, ako spray, krém, masť a podobne. Uprednostňuje sa spôsob podávania pomocou lepiacej náplasti, ktorá zahrnuje nepriepustnú zadnú vrstvu, s ňou spojený zásobník účinnej látky z polymérnej matrice, v neprítomnosti iných riadiacich mechanizmov membránu, ktorá riadi uvoľňovanie účinnej látky, lepiace zariadenie na pri pevnenie systému na kožu a v prípade potreby pred aplikáciou systému snímateľnú ochrannú vrstvu. Pri všetkých formách treba dbať na to, aby sa matrica, ktorá tvorí zásobník účinnej látky, zvolila tak, aby nenastala hydrolýza. ASK, alebo aby tato bola aspoň silne potlačená. Hydrofóbne nastavenie matrice vedie v tomto prípade skôr k cieľu, než hydrofilné.
Na utlmenie, resp. potlačenie hydrolýzy možno pridať letky, ako acylačne prostriedky, s výhodou acetylačné prostriedky, najmä acetanhydrid, napr. v množstve od 0,01 do 3, s výhodou od 0,1 do 2 hmotnostných K, vztiahnuté na kyselinu acetylsalicylovu.
Tranedermálnymi lepiacimi náplasťami použiteľnými podľa v·,'nálezu sú všetky náplasti, ktoré odborník pozná zao stavu techniky. Dajú sa im v zásade priradiť dva základné princípy riadenia: riadenie difúziou v matrici a riadenie membránou, pritom len v druhom prípade dochádza k uvoľňovaniu účinnej latky nultého poriadku. Náplasť s riadením difúziou cez matricu je popísaná napr. v DE-PS 33 15 272. Pozostáva z ne
G priepustnej vrstvy, s hou spojeného zásobníka z palymerr.c ; matrice, ktorý obsahuje účinnú látku v koncentrácií nad Ponjentracicu nasýtenia, lepiacej vrstvy, ktorá je spojená zc z.i'obn Lkom a jc priepustná pre účinnú látku, a z ochrannej /rstv/, ktorá kryje lepiacu vrstvu a je snímateľná pred použitím, napr. sílil.onizcvane j fólie z polyesteru, najmä z po1/etylentereftalatu. Ak je zásobníková matrica sama lepivá, nie js potrebná dodatočná lepiaca vrstva. Možné sú väak aj š/Etemy s menšou koncentráciou, než je koncentrácia nasýtenia.
Čo sa týka náplasti s membránovým riadením, možne poukázať napríklad na US-patenty 3 742 951, 3 797 494, 3 996 ŤTl· a 3 031 894. Tieto náplasti pozostávajú v zásade zo zadnej vrstvy (napr. fólie z polyesteru, ako je polyetyléntersftalát, ktorú možno aluminizovať, alebo z aluminizovanej fólie z umelej živice, ako je polypropylén, nylon, polykaprolaktám), ktorá tvorí jednu z povrchových plôch, z membrány, z lepiacej vrstvy priepustnej pre účinnú latku, která predstavuje druhú povrchovú plochu a napokon zo zásobníka, ktorý obsahuje účinnú látku medzi oboma vrstvami, ktoré tvoria povrchové Flochy. Alternatívne k tomu môže byť účinná latka uložená vo veľkom množstve mikropuzdier, ktoré sú rozdelené vnútri priepustnej lepiacej vrstvy. 7 každom prípade je účinná látka kontinuálne dodávaná zo zásobníka alebo z mikropuzdier cez membránu do lepiacej vrstvy priepustnej prE účinnú látku, ktorá je v styku s kožou pacienta. V prípade mikropuzdier môže puzdrový materiál pôsobiť aj ako membrána. Materiály vhodné pre membrány a mikropuzdrá sú popísané napr. v US-PS 3 996 934.
Na doplnenie uveďme, že je možné aj riadenie pomocou elektrického prúdu, pričom prestup účinnej látky kožou predstavuje krok, ktorý určuje rýchlosť. Takéto procesy sa označujú ako elektroosmóza, ioneforéza alebo elektroforéza.
Náplasti, bez ohľadu na druh, môžu v prípade potreby obsahovať pcpri matrici tvoriacej zásobník a účinnej látke, kam patria aj kombinácie A£K a jej solí, ešte rôzne prídavné latky, aby sú 'dosiahli želateľné vlastnosti. Najmä ureďme *_al-.O prídavné latk; , ktoré- podporujú prestup ASK a/alebc jej ŕarmaceutickj prijateľných solí cez kožu. Presný výpočet prídavných látok jc pre odborníka z tejto oblasti zbytočný. Ľ.'cďmc však ako príklady giycerol, 1,2-propándiol, mcnomct; l , resp. menuety 1 éter etylénglykolu, 2-okty laodekanol, laurat, palmitat, cte-arat alebo cleat sorbitu, C3-Cic>-eto:;ylovane glyceridy kyseliny olejovej,/' niíšia alkyl1C1 až CsJaštery kyseliny laurovej* ako propyla,ngl>kol monolaurat> kjselina laurová, kaprínova, olejová abí. Množstvo je vo všeobecnosti od 0 do 20, s výhodou 0,5 ao 10 hmotnostných X, vztiahnuté na všetky zložky matrice. Závisí oo druhu matrice, priepustnosti matrice, resp. membrány náplasti, rozpúšťačej schopnosti penetračného urýchľovača pra účinnú latku a cd prestupu kožou.
Vynález objasníme pomocou nasledujúcich príkladov:
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Jednovrstvový systém na báze akry látu
K 100 g roztoku akrylátového lepidla (napr. Durotak(R) 230-2516 Naticnal Starch and Chemical) s obsahom 42 hmotn. X tuhých látok sa pridá 5 g dioktylcyklohexánu, S g kyseliny acetylsalicylovej a 40 mg acetanhydridu a roztok sa zhomogenizujE miešaním.
Roztok sa potom natrie v hrúbke 300 um na silikonizcvc.nú, 100 um hrubú polyesterovú fóliu. Táto fólia bude v hotovom systéme plniť funkciu snímateľnej ochrannej vrstvy a pred použitím sa musí odstrániť. Vlhký film sa suší 20 minút pri 50 °C a potom má plošnú hmotnosť 100 g/ms.
Nato sa vysušený film potiahne 12 um hrubou polyestere.ou fóliou. Z laminátu sa vyrazia hotové náplasti.
2. Viacvrstvový systém
Hotový systém pozostáva z odstrániteľnej ochrannej vrstvy, z lepiaceho náteru na kožu, z nelepivého zásobníka, zo zadnej vrstvy priepustnej pre účinnú látku a z dobre lepiaceho základného náteru, ktorý sa nachádza medzi zásobníkovou vrstvou a zadnou vrstvou a iná za úlohu zakotviť r.olapivy zásobník na zadnú vrstvu.
.'i. Výroba loFiacaho náteru na l-.ožu
100 g blokového polyméru z pclystyrolu a polyizoprénu (napr. Zari f i e:: (R) TR-ll·??, Fa. Shell),
1ΓΞ g g 1 y cero Les téru Čiastočne hydrogenizovanej kDlofónie g gtj L zy i' Loha.:anu sa rozpustia ·.· 5úC g n -hpptanu a pridá sa 15 g kyseliny acetypäalicylovej a 150 ing acetanhydridu. Tatc masa sa miešaním zhcmogenizĽ. j e a potom sa natrie v hrúbke 100 jiid na silikonizovanú polyesterovu fóliu, ktorá pri hotovom výrobku slúži are odstrániteľná oenranna vrstva. Vlhký film sa súši 20 minút pri 50 OC a potom ma plošnú hmotnosť 25 g/m2.
B. Výroba zásobníkového náteru
100 g blokového polyméru z polystyrolu a polyizoprénu (napr. Cariflex(R) TR-1107, Fa. Shell) a
g dioktylcyklohexánu sa rozpustia v 120 g n-heptanu.
Potom sa pridá 40 g kyseliny acetylsalicylovej a 40 mg acetanhydridu a táto masa sa miešaním zhomogenizuje. Potom sa táto masa natrie v hrúbke 300 pm na polyesterovú fóliu, ktorá je silikonizovaná silnejšie než odstrániteľná ochranná vrstva, a suší sa 20 minút pri 50 °C. Vysušený zásobníkový film má plošnú hmotnosť 100 g/m2.
C. Výroba základného náteru
100 g blokového polyméru z polystyrolu a polyizoprénu inapr. CariflexCR) TR-1107, Fa. Shell),
175 g glycerolesteru čiastočne hydrogenizovanej kolofónie a g dioktylcyklohexánu sa rozpustia v 500 g n-heptánu a natrú sa v hrúbke 100 ťm analogicky ako v B na polyesterovú fóliu, ktorá je silikonizcvana silnejšie než odstrániteľná ochranná vrstva, a sušia sa 20 minút pri 50 °C. Vysušený film má plošnú hmotnosť 25 g/m“ .
D. Zostavenie celého systému a vyrážanie jednotlivých náplastí
Lepiaci náter na kožu A sa potiahne zásobníkovým natea rom, získaným pod B, a v B uvedená silnejšie silikonizovaná fólia sa odstráni. Rovnakým spôsobom sa nanesie základný ná<:sr C ú po odstránení ·. C u·, eden e j silnejšie si 1 ikon izo-.-ar.ej fclio sa nanesie 12 pm hrubá polyesterova fólia.
HotGvé náplasti sa vyrazia z celého laminátu.
3. liombr ?.nc\··, -lyrtom
Teplom zvarítsľny latnmat z ohybnej polyesterovej fólia a fólie z polyetylon/vinylacotátoveho kopolymeru sa primerane rozmerom a tvarom budúcich náplastí zvarí s 50 um hrubou membránou z polecylén/vinylacecátového kepolyméru s obsahom 1? 2 vinylacetatu tak, aby vzniklo svojho druhu ploche vrecko. Zvar by mal mať šírku 4 mm. Predtým, než sa vreckc zvarením úplne uzavrie, naplní sa tekutým prípravkom zo silikonGvého oleja s 10 Z kyseliny acetyIsalicylovej a 0,05 Z acetanhydridu.
Membránová strana vrecka sa potom nanesie na lepiaci náter na kežu na silikonovej báze, ktorý sa nachádza na vhodnej, nelepivou úpravou vybavenej fólii. Táto fólia je identická s odstrániteľnou ochrannou vrstvou.
Hotovo systémy sa vyrazia tak, že vrecko zostane s 3 mm širokým zvareným okraj'om.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ HÁROK f
    1. Transdcrmaln·· systém na podávanis liako/, k tcry obsahuje ak.o účinnú latku kyselinu acetylsalic^ lovu a.·slabo jaj farmaceut i c ky prijateľne soli, vyznačujúci sa tym, ±s je určený na ac.ti trombotickú terapiu a/alebo na prof y la::íl: proti rakovine.
  2. 2. Transdermalny systém na podávanie liekov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje medzi 5 a 500 mg, s výhodou medzi Tú a 2úú mg kyseliny acetylsalicylovej, resp. zodpovedajúce množstvo jej farmaceutický prijateľnej soli, v stabilnej forme.
  3. 3. Transdermálny systém na podávanie liekov podľa nároku 1 alebo Ξ, vyznačujúci sa tým, že je vyhotovený vo forme náplasti a zahrnuje nepriepustnú zadnú vrstvu, s ňou spojený zásobník účinnej latky z polymémej matrice, s výhodou 3 koncentráciou nad koncentráciou nasýtenia, v neprítomnosti iných riadiacich mechanizmov membránu, ktorá riadi uvoľňovanie účinnej látky, lepiace zariadenie na pripevnenie systému na kožu a v prípade potreby ochrannú vrstvu snímateľnú pred aplikáciou systému.
  4. 4. Transdermálny systém na podávanie liekov podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je pripravený ako krém alebo masť.
  5. 5. Transdermálny systém na podávanie liekov podľa nároku 1, 2 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že prestup kyseliny acetylsalicylovej a/alebo jej farmaceutický prijateľných soli cez kožu sa podporuje použitím elektrického prúdu.
    • rj. Transdermálny systém na podávanie liekov podľa jedneho alebo viacerých z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, žc prestup kyseliny acetylsalicylcvej a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí cez kožu sa podporuje pridaním vhodných látok.
  6. 7. Transdermalny s/stoni na podávanie liekov podľa jsdr. ju.c alcco viacerých z nňrol'.o·.· 1 až 6, vyznačujúci sa t·,'m, -·- obsahuje kyselinu acetyl za licy lovú a jej soli v matrici, i'tsra v pcdstate potlačí h.drolýzu kyseliny acety 1 j = 1 ic, Lc ' s J J. Postup vyroby transdermálneho systému na podávanie liekov podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, ,-yznačujúci sa tým, Ze do uvedeného systému sa vnesie účinné množstvo kyseliny acetylsalicylovej a/alebo jej farmaceutický prijateľných soli v tuhej forme alebo v roztoku alebo v disperzii, pnčGm možno pridať obvyklé prísady.
  7. 9. Použitie transdermálneho systému na podávanie liekov podľa jedného alebo viacerých z nárokov i až 7 pri antitrombotickej terapii, resp. profylaxii proti rakovine, najmä v humánnej medicíne.
  8. 10. Forma vyhotovenia podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7 a 9, vyznačujúca sa tým, že systém je určený na profylaxiu proti rakovine s tvorbou nádorov, najmä v trafiacom trakte.
SK670-94A 1991-12-20 1992-12-16 Transdermaly administered system containing acetylsalicylic acid SK67094A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4142483 1991-12-20
PCT/EP1992/002914 WO1993012799A1 (de) 1991-12-20 1992-12-16 Ein acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales verabreichungssystem für die antithrombotische therapie und die krebsprophylaxe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK67094A3 true SK67094A3 (en) 1995-03-08

Family

ID=6447817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK670-94A SK67094A3 (en) 1991-12-20 1992-12-16 Transdermaly administered system containing acetylsalicylic acid

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6264978B1 (sk)
EP (1) EP0617623B1 (sk)
JP (1) JP3748270B2 (sk)
KR (2) KR100267442B1 (sk)
AT (1) ATE217528T1 (sk)
AU (1) AU667067B2 (sk)
CA (1) CA2125662C (sk)
CZ (1) CZ285190B6 (sk)
DE (2) DE4241128C2 (sk)
DK (1) DK0617623T3 (sk)
ES (1) ES2176197T3 (sk)
FI (1) FI113838B (sk)
HR (1) HRP921157A2 (sk)
HU (1) HU221679B1 (sk)
IL (1) IL103917A (sk)
NO (1) NO306599B1 (sk)
NZ (1) NZ246158A (sk)
PT (1) PT617623E (sk)
SI (1) SI9200312A (sk)
SK (1) SK67094A3 (sk)
WO (1) WO1993012799A1 (sk)
YU (1) YU75093A (sk)
ZA (1) ZA922814B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240917A (en) * 1991-04-03 1993-08-31 Keimowitz Rudolph M Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
WO1994013302A1 (de) * 1991-12-20 1994-06-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Ein acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales verabreichungssystem für die antithrombotische therapie und die krebsprophylaxe
US6071896A (en) * 1992-06-16 2000-06-06 Gundersen Clinic, Ltd. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
CZ149495A3 (en) * 1992-12-07 1996-03-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermally administered system containing acetylsalicylic acid for antithrombotic therapy with cancer prophylaxis
DE4332093C2 (de) * 1993-09-22 1995-07-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4429663C2 (de) * 1994-08-20 1997-09-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Hydrolyseschutz
CA2228034A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Cal International Limited Transdermal patch containing aspirin
AU6709096A (en) * 1995-07-27 1997-02-26 Cal International Limited Pharmaceutical preparation for percutaneous absorbtion
AU6708996A (en) * 1995-07-27 1997-02-26 Cal International Limited Transdermal nitrate formulation
ES2250983T3 (es) * 1995-12-26 2006-04-16 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Utilizacion del acido acetilsalicilico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las lesiones de la piel.
DE19601487C2 (de) * 1996-01-17 2001-09-13 Micronas Gmbh Vorrichtung zum Behandeln von malignen Gewebsveränderungen
JPH1112177A (ja) 1997-06-25 1999-01-19 Teikoku Seiyaku Co Ltd 安定なアスピリン含有外用製剤
DE19949252B4 (de) * 1999-10-13 2004-02-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verwendung eines superfiziellen therapeutischen Systems zur topischen Applikation von Acetylsalicylsäure zur Behandlung von Akne-Erkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung
JP2001187739A (ja) * 1999-12-28 2001-07-10 Teikoku Seiyaku Co Ltd アレルギー性皮膚疾患治療用外用剤
WO2003018023A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Bruce Frome Compositions and methods for targeting cerebral circulation and treatment of headache
US20040248858A1 (en) * 2003-06-09 2004-12-09 Parghi Kaumil H. Cure for cancer
US20060127463A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-15 Nugara Peter N Composite structure including a low vinyl acetate layer
US20060188558A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems having control delivery system
WO2008007171A1 (en) 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) * 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
WO2008141093A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Buckman Laboratories International, Inc. Asa sizing emulsions for paper and paperboard
KR101853971B1 (ko) 2007-06-04 2018-05-02 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
RU2765463C2 (ru) 2008-12-04 2022-01-31 Чунси ЮЙ Композиции интенсивного проникновения и их применение
WO2011076401A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Holger Schankin Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen
WO2013170655A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
FR2297612A1 (fr) 1975-01-20 1976-08-13 Moorleghem Guy Van Procede de fabrication d'un produit analgesique a usage externe
US4012508A (en) 1975-02-03 1977-03-15 Burton Verna M Topical composition and method
US4219548A (en) 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
FR2496459A1 (fr) 1980-12-19 1982-06-25 Astier Laboratoires Docteur P Composition pharmaceutique sous forme d'un gel contenant de l'acide acetylsalicylique
US4460368A (en) * 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
IL68965A (en) 1983-06-13 1987-02-27 Rafa Labor Ltd Topical pharmaceutical preparation comprising acetylsalicylic acid for the treatment of dermatological disorders
US4640689A (en) * 1983-08-18 1987-02-03 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
DE3583698D1 (de) 1984-04-23 1991-09-12 Kao Corp Perkutaner absorptions-beschleuniger und diesen enthaltendes praeparat.
JPS61167615A (ja) 1985-01-18 1986-07-29 Teisan Seiyaku Kk 薬剤投与方法
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
JPH01203336A (ja) 1988-02-09 1989-08-16 Teikoku Seiyaku Kk 経皮・口腔粘膜適用製剤
JPH01242521A (ja) 1988-03-23 1989-09-27 Nikko Kemikaruzu Kk 経皮吸収性を高めた消炎鎮痛薬組成物
US4975269A (en) 1989-07-31 1990-12-04 Leonard Chavkin Shelf stable aspirin solutions
EP0578780B1 (en) * 1991-04-03 2003-07-02 Keimowitz, Rudolph, M.D. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin

Also Published As

Publication number Publication date
AU667067B2 (en) 1996-03-07
KR100267442B1 (ko) 2000-11-01
CZ285190B6 (cs) 1999-06-16
NO942325D0 (no) 1994-06-17
CA2125662A1 (en) 1993-07-08
US5861170A (en) 1999-01-19
CZ145694A3 (en) 1995-01-18
IL103917A (en) 1996-09-12
FI942922A0 (fi) 1994-06-17
CA2125662C (en) 2006-10-17
HU221679B1 (hu) 2002-12-28
WO1993012799A1 (de) 1993-07-08
HUT74559A (en) 1997-01-28
ATE217528T1 (de) 2002-06-15
IL103917A0 (en) 1993-04-04
HU9401849D0 (en) 1994-09-28
FI942922A (fi) 1994-06-17
DE4241128C2 (de) 1996-05-23
AU3158993A (en) 1993-07-28
FI113838B (fi) 2004-06-30
SI9200312A (en) 1993-06-30
US6264978B1 (en) 2001-07-24
KR100267359B1 (ko) 2000-11-01
JPH07502521A (ja) 1995-03-16
EP0617623A1 (de) 1994-10-05
YU75093A (sh) 1997-08-22
ES2176197T3 (es) 2002-12-01
PT617623E (pt) 2002-10-31
EP0617623B1 (de) 2002-05-15
DE59209956D1 (de) 2002-06-20
KR950703972A (ko) 1995-11-17
ZA922814B (en) 1993-06-23
JP3748270B2 (ja) 2006-02-22
DE4241128A1 (en) 1993-06-24
NO942325L (no) 1994-06-17
NZ246158A (en) 1995-10-26
HRP921157A2 (en) 1994-10-31
NO306599B1 (no) 1999-11-29
DK0617623T3 (da) 2002-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK67094A3 (en) Transdermaly administered system containing acetylsalicylic acid
CA1309661C (en) Transdermal delivery system
JP2009173679A (ja) 部分的ドーパミン−ｄ２作用薬の投与用の経皮治療吸収システム
US6716877B2 (en) Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels
FI120719B (fi) Menetelmä asetyylisalisyylihappoa sisältävän transdermaalisen järjestelmän valmistamiseksi
CA2006425C (en) Transdermal therapeutical system comprising norpseudoephedrine as active component
NL8104929A (nl) Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan.
SI9400023A (sl) Transdermalni sistem dajanja, vsebujoč acetilsalicilno kislino za antitrombotsko terapijo in profilakso proti raku
WO1994013302A1 (de) Ein acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales verabreichungssystem für die antithrombotische therapie und die krebsprophylaxe