SI9400023A - Transdermalni sistem dajanja, vsebujoč acetilsalicilno kislino za antitrombotsko terapijo in profilakso proti raku - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na transdermalni sistem za proti raku, ki vsebuje kot dejavno snov acetilsalicilno dajanje za antitrombotsko terapijo oz. za profilakso kislino in/ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

Description

Transdermalni sistem dajanja, vsebujoč acetilsalicilno kislino za anititrombotsko terapijo in profilakso proti raku

Področje, v katero spada izum

Področje, v katero spada izum, je transdermalni sistem za antitrombotsko terapijo in profilakso proti raku, ki vsebuje acetil.....

salicilno kislino.

Tehnični problem in stanje tehnike

Učinek acetilsalicilne kisline (A55) na preprečevanje agregacije trombocitov in njeno delovanje pri preprečevanju srčne tromboze sta bila opisana v poznih 60. letih. V sledečem času je bilo

ODVETN I K i t izvedeno večje število kliničnih študij, pri katerih so dajali oralno ASS pri sledečih indikacijah:

~ preprečevanje prvega srčnega infarkta,

- preprečevanje ponovnega infarkta, ~ obravnava nestabilne angine pectoris,

- profilaksa tromboze po uporabi protez ožilja oz. umetnih srčnih zaklopk, ~ profilaksa tromboze perifernega arterijskega ožilja in

- profilaksa tromboze cerebralne nezadostne prekrvavitve.

če v sledečem uporabljamo izraz antitrombotska terapija, so obsežene v bistvu te indikacije.

Rezultati teh terapevtskih študij na pacientih so bili v zadnjem času strnjeni (V.Fuster et al., Aspirin in the prevention of coronary disease, New Eng. J.Med. 321, 183-185 (1989) in R.

Zichner et al., K optimalnemu doziranju acetiIsalici1 ne kisline. Med. Klin. 84, 43-51 (1989)).

Acetilsalicilna kislina se v medicinski praksi pogosto uporablja kot nestereoidalna, vnetje zadržujoča, analgetska in antipiretska dejavna snov. ASS vpliva na funkcijo trombocitov in preprečuje trombozo z nereverzibilnim zaviranjem sinteze Tromboksana A2 (M.Buchanan et. al. Aspirin inhibits platelet function independ.....

ent of cyclooxygenase Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982)).

Po oralnem dajanju se ASS hitro absorbira. Biološki čas polovične vrednosti v telesnem obtoku je vendar zelo kratek, traja samo 15-20 min (M.Rowland et al., Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man, Nature 215, 413-414 (1967)). Pri normalnih odraslih se ASS hitro hidrolizira že v želodčnem črevesnem traktu v salicilno kislino (G. Levy, Clinical pharmacokinetics of aspirin, Pediatrics 62, 867-872 (1978)).

Moramo se pa vendar držati tega, da je ASS sama aktivna pri zaviranju funkcije tormbocitov in ne hidrolizni produkt salicilne kisline (W.Horsch, Die Salicylate, Pharmazie 34, 585-604 (1979)).

Acetilsalicilno kislino (ASS) tekoče jemlje zlasti v ZDA širok krog prebivalstva. Po objavi Thuna et al., Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer, New Engl. J.Med. 325, 1593-1596 (1991) zmanjša ASS smrtnost zaradi raka debelega črevesa na približno polovico, če se je jemalo ASS tekoče In sicer na najmanj 16 dni mesečno. Raziskava se je razširila na več kot 660.000 oseb, ki so jemali ASS vsaj eno leto in so živeli v vseh državah ZDA, v okraju Columbia in v Portoriku, čeprav se je nanašalo samo na uporabo ASS, ne da bi bili podani nadaljnji podatki o vrsti dajanja in o dozi, moramo vendar izhajati iz tega, da se je ASS jemala oralno in da za učinek odgovorna snov ni bil hidrolizni produkt salicilne kisline, marveč ASS sam na sebi .

Pri antitrombotski terapiji se prakticira skoraj izključno oralno dajanje; nasprotno so bili znani pri vnetje zadržujočih, analgetskih in antipiretskih indikacijah poizkusi, da se dejavno snov aplicira tudi preko kože. Tako se omenja ASS v US-PS 3, 598, 122 kot možna antipiretska dejavna snov v membransko krmiljenem transdermalnem terapevtskem sistemu.

FR-M 1757 opisuje dermalno topično uporabo emulzije olja v vodi, ki vsebuje 5% ASS proti akutni bolečini. FR-A 2 297 612 obsega sredstva za vtiranje in mazila, ki vsebujejo ASS kot analgetsko sredstvo.

ASS se kombinira s kortikosteroidi v US-PS 4, 012, 508 za topično uporabo pri dermatoloških indikacijah. US-PS 4, 219, 548 opisuje topično uporabo ASS za zadrževanje vnetja. ASS vsebujoči gel se topično aplicira v EP-A 0 055 635 pri vnetje zadržujočih, analgetskih in antipiretskih indikacijah. Predmet US-PS 4,460,368 je priprava za transdermalno aplikacijo ASS iz vodnega sistema za doseganje vnetje zadržujočih in analgetskih učinkov. V US-PS 4,665,063 se topično aplicira ASS iz etanolske raztopine proti dermatološkim motnjam. Stopnjevanje stopnje penetracije ASS pri transdermalni uporabi se doseže v US-PS 4,640,689 z električnim tokom.

Tudi dodatek primernih penetracijo pospešujočih snovi po EP-A 162 239 vodi pri transdermalni uporabi do izboljšane penetracije ASS skozi kožo. Po JP-OS 61 167 615 se aplicira ASS s pomočjo filma na kožo. US-PS 4, 810, 699 opisuje kombinacijo ASS z drugimi dejavnimi snovmi za transdermalno obdelavo vnetij, bolečine in vročice.

Specialni penetracijski pospeševalci za transdermalno aplikacijo ASS kot bolečinsko sredstvo so vsebina JP--PS 1 203 336. Nadaljnje snovi te vrste za ASS pri transdermalni aplikaciji za zadrževanje vnetja se najdejo v JP-PS 1, 242, 521. Za skladiščenje stabilne raztopine ASS za topično aplikacijo s ciljem zadrževanja vnetja in lajšanja bolečin so končno predmet US-PS 4, 975, 269.

Iz opisanega stanja tehnike ni mogoče povzeti niti ni mogoče iz tega izpeljati, da se upošteva uporaba transdermalnega sistema, ki bi vseboval ASS in/ali njene farmacevtsko sprejemljive soli za preprečevanje trombocitne agregacije pri ljudeh in/ali za profi.....

lakso proti raku.

Mnoge formulacije in sestava vsebujejo vodo ali hidrofilna topila, ki pospešujejo hidrolizo ASS v salicilno kislino. Ker le-ta ne razvija antitrombotskega delovanja, kot je bilo že zgoraj razloženo, nasprotno pa kaže z ASS primerljiv vnetje zavirajoč in analgetski učinek, je razumljivo, da ni bila v podrobnosti raziskana razgradnja ASS v omenjenih aplikacijskih sistemih.

Opis rešitve tehničnega problema

Zato je bila naloga tega izuma pripraviti za aplikacijo ASS In/ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli za antitrombotsko terapijo in/ali za profilakso proti raku sistem dajanja, ki se izogne pomanjkljivostim oralne aplikacije in dovoljuje ciljno doziranje nespremenjene dejavne snovi.

Rešitev te naloge obstoja presenetljivo v tem, da se uporabi za dajanje acetilsalicilne kisline in/ali njenih farmacevtsko spre.....

jemljivih soli za antitrombotsko terapijo in/ali za profilakso proti raku transdermalni sistem prednostno takšen, ki vsebuje acetilsalicilno kislino oz. soli v matriki, ki bistveno zatre hidrolizo acetilsalicilne kisline oz. je ne dovoli. Z drugimi besedami je sistem prednostno prost snovi, ki povzročajo pod pogoji vskladiščenja oz. med uporabo odcepitev acetilne skupine.

Transdermalni sistem za dajanje nudi pri antitrombotski terapiji sledeče prednosti:

1. ASS se daje v svoji farmakološko aktivni obliki direktno v telesni obtok, s čemer se prepreči presnova snovi v gastrointestinalnem traktu.

2. Reduciranje gastrointestinalnih stranskih učinkov.

3. Konstantni terapevtski učinek z zmanjšanimi dajanji ASS.

4. Zmanjšano tveganje čezmernega doziranja.

5. Ambulantna obravnava pacientov brez potrebe nadzora.

6. Zboljšana terapevtska zvestoba pacientov.

Vsebina ASS v takšni enoti dajanja leži na splošno pri 5 do 500, prednostno 30 do 200 mg oz. odgovarjajoči količini farmacevtsko sprejemljive soli. Pri tem uporabljive soli ASS so vse netoksične, farmakološko učinkujoče soli kot so litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve in kalcijeve soli ali soli ASS z bazičnimi organskimi spojinami kot lisin, arglnin ali cetrimoni.....

jev bromid (heksadeciltrimetilamonijev bromid). Hitrost in izmera transdermalnega prehoda ASS v telo zavisi naravno od količine, vrste spojine (prosta kislina ali sol) in eventualno tudi od prisotnosti pomožnih snovi kot penetracijskih pospeševalcev. Smotrno nastavimo sistem tako, da se vzpostavi vrednost krvne ravni ASS med 0,1 in 1,0 pg/ml. Za praktično uporabo se vskladi vsebina smotrno glede na vrsto indikacije, telesno težo (otroci oz. odrasli), permeabilnost matrike oz. membrane obliža in permeacijo skozi kožo.

Pri antitrombotski terapiji in pri profilaksi proti raku terapevtsko dejavna količina ASS in/ali soli ASS v krvi odgovarja vrednostim krvne ravni ASS med o,l in 1,0 pg/ml. čeprav se ASS po oralnem dajanju hitro absorbira, je zaradi hidrolize ASS v šali.....

cilno kislino ta vrsta dajanja neugodna, zlasti če upoštevamo kratki biološki čas polovične vrednosti in dejstvo, da se želi za profilakso čim bolj konstantno dajanje. S transdermalno obravnavo, predlagano z izumom, dobimo nasprotno precej konstantne in ponovljive vrednosti krvne ravni ASS, ki so pri antitrombotski terapiji zlasti učinkovite in primerne za profilakso proti raku. Transdermalni sistem dajanja po izumu zagotavlja konstantno in ponovljivo krvno raven ASS, ki je učinkovita pri antitrombotski terapiji.

Pod profilakso proti raku se npr. razume profilakso proti raku s tvorbo bule, npr. v želodčno črevesnem traktu, kot je rak debelega črevesa.

Transdermalni sistem dajanja ASS in/ali soli ASS po izumu se lahko realizira na mnogovrstne načine, tako npr. kot zlasti oprijemno lepljivi obliž, kot film, kot spray, krema, mazilo ali podobno.

Prednostna je oblika dajanja oprijemno lepljivega obliža, ki obsega nepropustni hrbtni sloj, z njim povezani rezervoar dejavne snovi iz polimerne matrike, pri odsotnosti drugih krmilnih mehanizmov membrano za krmiljenje oddaje dejavne snovi, napravo oprijemnega lepljenja za pritrditev sistema na kožo in po potrebi varovalni sloj, ki ga lahko zopet odstranimo pred uporabo. Pri vseh oblikah moramo paziti na to, da je matrika, ki tvori rezervoar dejavne snovi, tako izbrana, da izostane hidroliza ASS ali je vsaj močno zadrževana. Hidrofobna nastavitev matrike vodi pri tem hitreje do cilja kot hidrofilna.

Za zadrževanje oz. preprečevanje hidrolize lahko dodamo snovi kot so sredstva za aciliranje, prednostno sredstvo za acetiliranje, zlasti acetanhidrid, npr. v količini 0,01 do 3, prednostno 0,1 do 2 masna % glede na acetilsalicilno kislino.

Kot po izumu uporabni transdermalni oprijemno lepljivi obliži so vsi obliži, ki so strokovnjaku znani iz stanja tehnike. Lahko se

- 9 prirede dalekosežno dvema temeljnima krmilnima principoma: krmiljenje z difuzijo matrike in krmiljenje z membrano, pri čemer ima samo slednja sproščanje dejavne snovi ničelnega reda. Obliž s krmiljenjem z difuzijo matrike je npr. opisan v DE-PS 33 15 272. Sestavljen je iz neprepustnega hrbtnega sloja, iz z njim povezanega rezervoarja iz polimerne matrike, ki vsebuje dejavno snov v koncentraciji iznad koncentracije nasičenosti, iz oprijemno lepljivega sloja, povezanega z rezervoarjem in za dejavno snov prepustnega in iz varovalnega sloja, ki prekriva oprijemno.....

lepljivi sloj ter se za uporabo zopet odstrani, npr. iz silikonizirane folije iz poliestra, zlasti polietilentereftalata. če je rezervoarna matrika že sama oprijemno-lepljiva, lahko opustimo dodatni oprijemno-lepljivi sloj. So pa možni tudi sistemi z manjšo kot je koncentracija nasičenosti.

Za obliže z membranskim krmiljenjem se navaja patentne spise US 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 in 4,031,894. Ti obliži obstoje principialno iz hrbtnega sloja (pr. folije iz poliestra kot je polietilentereftalat, ki se lahko aluminizira, ali iz aluminizirane folije iz umetne smole,kot je polipropilen, nylon, polika.....

prolaktam, ki predstavlja eno od površin, iz membrane, iz lepilnega sloja, propustnega za dejavno snov, ki predstavlja drugo površino in končno iz rezervoarja, ki vsebuje dejavno snov med obema slojema, ki tvorita površini. Alternativno k temu lahko vsebuje dejavno snov tudi množica mikrokapsul, ki so razdeljene znotraj prepustnega lepljivega sloja. V vsakem primeru se kontinuarno oddaja dejavna snov iz rezervoarja ali iz mikrokapsul skozi membrano v lepljivem sloju, prepustnem za dejavno snov, ki je v dotiku s kožo obravnavanega. V primeru mikrokapsul učinkuje material kapsul tudi kot membrana. Za membrane in za mikrokapsule primerne snovi so opisane npr. v LJS-PS 3,996,934.

Dopolnilno k temu je potrebno še navesti, da je možno krmiljenje tudi s pomočjo električnega toka, pri čemer predstavlja prehod dejavne snovi skozi kožo korak, ki določa hitrost. Takšni postopki so označeni kot elektroozmoza, iontoforeza ali elektrofore···' za.

Obliži kakršnekoli vrste lahko vsebujejo v slučaju potrebe poleg matrike, ki tvori rezervoar, in dejavne snovi, k čemur štejejo tudi kombinacije ASS in njenih soli, tudi različne vrste dodatnih snovi, da bi dosegli željeno sliko lastnosti. Zlasti naj bodo omenjene takšne dodatne snovi, ki pospešujejo permeacijo ASS in/ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli skozi kožo.. Natančno naštevanje dodatnih snovi ni potrebno za strokovnjaka na tem področju, vendar naj bodo kot primer omenjeni glicerin, 1,2.....

propandiol, eter monometila oz. monoetila etilenglikola, 2oktildodekanol, laurat, palmitat, stearat ali oleat sorbitola, Cg-CjO - etoksilirani gliceridi oljne kisline, nižji alkilni (Cj do ¢3)- estri laurinske kisline, kot propilenglikolmonolaurat, laurinska, kaprinska, oljna kislina itd. Količina znaša na splošno od 0 do 20, prednostno od 0,5 do 10 masnih % glede na celotne sestavne dele matrike. Zavisi od vrste matrike, permeabilnosti matrike oz. membrane obliža, topilne zmožnosti penetra.....

oljskega pospeševalca za dejavno snov in permeacije skozi kožo.

Izum bomo obrazložili s sledečimi primeri:

Primer

1. Enoslojni sistem na osnovi akrilata

K 100 g raztopine akrilatnega lepila (npr. Durotak^R 280-2516 National Starch and Chemical) z vsebnostjo čvrste snovi 42 masnih % se doda 5g dioktilcikloheksana, 8 g acetilsalicilne kisline in 40 mg acetanhidrida in raztopina se homogenizira z mešanjem.

Raztopina se nato nanese 300 pm debelo na silikonizirano, 100 pm debelo poliestersko folijo. Ta folija prevzame pri končanem sistemu funkcijo ponovno odstranijivega varovalnega sloja ter se mora pred uporabo odstraniti. Vlažni film se suši 20 min pri 50°C in ima nato ploskovno težo 100 g/m².

Nato se posušeni film z 12 pm debelo poliestersko folijo kašira. Iz laminata se štancajo gotovi obliži.

2. Večslojni sistem

Gotovi sistem je sestavljen iz ponovno odstranijivega varovalnega sloja, iz premaza za lepljenje na kožo, iz nelepljivega rezei— voarja, iz hrbtnega sloja, nepropustnega za dejavno snov in iz temeljnega premaza, ki dobro lepi, ki se nahaja med rezervoarnim slojem in hrbtnim slojem in ima nalogo, da zasidra nelepljivi rezervoar na hrbtnem sloju.

A. Izdelava premaza za lepljenje na kožo

- 100 g blokpolimera iz polistirola In poliizoprena (npr. Carflex^R TR - 1107, firma Shell),

- 175 g glicerinskega estra iz delno hidriranega kolofonija in

- 50 g dioktilcikloheksana se raztopi v 500 g n-heptana in nato doda 15 g acetilsalicilne kisline in 150 mg acetanhidrida. Masa se z mešanjem homogenizira in nato premaže 100 pm debelo na silikonizirano poliestersko folijo, ki služi pri gotovem produktu kot ponovno odstranljiv varovalni sloj. Vlažni film se suši 20 min pri 50°C in ima nato ploščinsko težo 25 g/m^.

B. Izdelava rezervoarnega premaza

- 100 g blokpolimera iz polistirola in poliizoprena (npr. Čari™ flex^R TR-1107, firme Shell) in

- 20 g dioktilcikloheksana se raztopi v 120 g n-heptana.

Nato se doda 40 g acetilsalicilne kisline in 40 mg acetanhidrida in masa se homogenizira z mešanjem. Masa se premaže 300 pm debelo na debelejšo kot ponovno odstranljivi zaščitni sloj silikonizirano poliestersko folijo in sušeno 20 min pri 5O⁰C. Posušeni rezei— voarni film ima ploščinsko težo 100 g/m².

C. Izdelava temeljnega premaza

- 100 g blokpolimera iz polistirola in poliizoprena (npr. Čariflex^R TR-1107 firme Shell),

- 175 g glicerinovega estra parcialno hidriranega kolofonija in

- 50 g dioktilcikloheksana se raztopi v 500 g n-heptana in 100 pm debelo premaže analogno z

B na debelejšo kot ponovno odstranljivi zaščitni sloj silikonizi.....

rano poliestersko folijo in sušeno 20 min pri 50°C. Posušeni film ima ploščinsko težo 25 g/m².

D. Sestava celotnega sistema in štancanje posameznih obližev

Pod B proizvedeni rezervoarni premaz se nakašira na premaz A za lepljenje na kožo in nato odstrani pod B imenovano močneje silikonizirano folijo. Nato se nanese na enak način temeljni premaz C in po odstranitvi pod C imenovane močneje silikonizirane folije se nakašira 12 pm debela poliesterska folija.

Izgotovljeni obliži se izštancajo iz celotnega laminata.

3. Membranski sistem

Laminat sposoben za vroče pečatenje, iz fleksibilne poliesterske folije in iz folije iz kopolimera polietilen/vinilacetata se pečati odgovarjajoče izmeram in oblikam kasnejših obližev na 50 pm debele membrane iz kopolimera polietilena/vinilacetata z vsebnostjo 19% vi nilacetata, da nastane neke vrste ploska vrečica. Pečatni šiv naj ima širino 4 mm. Preden se vrečica brez vrzeli pečati, se napolni s tekočo pripravo iz silikonskega olja z 10% acetilsalicilne kisline in 0,05% acetanhidrida.

Membranska stran vrečic se sedaj nakašira na premaz za lepljenje na kožo na silikonski bazi, ki je na primerni, abhezivno opremi.....

jeni foliji. Ta folija je identična s ponovno odstrani jivim zaščitnim slojem.

Gotovi sistemi se tako izštancajo, da ostane vrečica na 3 mm debelem pečatnem robu.

Claims (9)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Transdermalni sistem za dajanje, ki vsebuje kot dejavno snov acetilsalicilno kislino in/ali njene farmacevtsko sprejemljive snovi, označen s tem, da je njegova uporaba namenjena za profilakso proti raku.
2. 2. Transdermalni sistem za dajanje po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje med 5 in 500 mg, prednostno med 30 in 200 mg acetilsalicilne kisline oz. temu odgovarjajočih njenih farmacevtsko sprejemljivih soli v stabilni obliki.
3. 3. Transdermalni sistem za dajanje po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da obstoji v obliki obliža in da obsega nepropustni hrbtni sloj, z njim spojen rezervoar dejavne snovi iz polimerne matrike, prednostno v koncentraciji nad koncentracijo nasičenosti, pri odsotnosti drugih krmilnih mehanizmov membrano, ki krmili oddajo dejavne snovi, pripravo za oprijemno lepljivost za pritrditev sistema na koži in v primeru potrebe pred uporabo sistema ponovno odstranijivi zaščitni sloj.
4. 4. Transdermalni sistem za dajanje po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da je v obliki kreme ali mazila.
5. 5. Transdermalni sistem za dajanje po zahtevku 1, 2 ali 4, označen s tem, da se uporablja električni tok za pospeševanje permeacije acetilsalicilne kisline in/ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli skozi kožo.
6. 6. Transdermalni sistem za dajanje po enem ali več zahtevkih 1-5, označen s tem, da pospešuje permeacijo acetilsalicilne kisline in/ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli skozi kožo dodatek primernih snovi.
7. 7. Transdermalni sistem za dajanje po enem ali več zahtevkih 1 do 6, označen s tem, da vsebuje acetilsalicilno kislino in njene soli v matriki, ki bistveno prepreči hidrolizo acetilsalicilne kisline.
8. 8. Postopek za izdelavo transdermalnega sistema za dajanje po enem ali več prejšnjih zahtevkih, označen s tem, da se odvede učinkovita količina acetilsalicilne kisline in/ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli v Čvrsti obliki ali v raztopini ali v disperziji v sistem za dajanje, pri čemer se lahko dodaja običajne dodatne snovi.
9. 9. Izvedbena oblika po enem ali več zahtevkih 1 do 7 in 9, označena s tem, da je namenjen sistem za profilakso proti raku s tvorbo bul, zlasti v želodčno črevesnem traktu.