ES2414455T3 - Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina - Google Patents
Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2414455T3 ES2414455T3 ES10179085T ES10179085T ES2414455T3 ES 2414455 T3 ES2414455 T3 ES 2414455T3 ES 10179085 T ES10179085 T ES 10179085T ES 10179085 T ES10179085 T ES 10179085T ES 2414455 T3 ES2414455 T3 ES 2414455T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- rivastigmine
- tts
- weight
- layer
- adhesive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Rivastigmina para su uso en un matodo para la prevencion, tratamiento o retard° de la progresiOn de demencia oenfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un ITS y la dosis inicial es la de un ITS bicapade 5 cm2 con una dosis cargada de 9 mg de rivastigmina, en donde una capa: tiene un peso por unidad de area de 60 g/m2 y la siguiente composicion: base libre de rivastigmina Durotak® 387-2353 (adhesivo de poliacrilato) Plastoid® B (copolimero de acrilato) Vitamina E 30,0% en peso 49,9% en peso 20,0% en peso 0,1% en peso y en donde dicha capa esta provista de una capa de adhesivo de silicona que tiene un peso por unidad de area de30 g/m2 de acuerdo con la siguiente composici6n: Bio-PSA® Q7-4302 (adhesivo de silicona) Aceite de silicona Vitamina E
Description
Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina
La presente invención se refiere a rivastigmina, en forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención, tratamiento o retardo de progresión de la demencia o de la enfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un Sistema Terapéutico Transdérmico y la dosis inicial es como se define en la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (TTS) y su fabricación son conocidos en general en el estado de la técnica. El documento EP 1 047 409 divulga un TTS que contiene rivastigmina y un antioxidante. El documento GB 2 203 040 divulga un TTS que contiene rivastigmina y un polímero hidrofílico.
Estos TTS tienen propiedades valiosas. Sin embargo, existe una necesidad de un TTS adicional que muestre propiedades mejoradas. En particular, existe una necesidad de proporcionar un TTS que mejore el cumplimiento, la adhesión, la tolerabilidad y/o la seguridad.
El documento DE 199 18 106 A1 divulga un TTS que comprende al menos un agente farmacéutico activo y un adhesivo sensible a la presión de poliacrilato ácido neutralizado, en donde se describe la rivastigmina como un agente farmacéutico activo adecuado.
El documento Pharmaceutical Research de Tse Francis L. S. et aL, vol. 15 , núm.10 (1995 ), páginas 1614-1620, divulga la administración transdérmica, oral e intravenosa de rivastigmina a cerdos enanos.
Así, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un TTS con propiedades de cumplimiento, adhesión, tolerabilidad y/o seguridad mejoradas.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un -TTS que tenga una cantidad relativamente grande de principio activo y que tenga una fuea adhesiva que asegure una aplicación segura durante la totalidad del período de aplicación.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un TTS que tenga una cantidad relativamente grande de principio activo sin que tenga una extensión inadecuadamente grande.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un TTS que muestre propiedades adhesivas mejoradas sin cambios en el perfil de liberación del principio activo.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una(s) formulación(es) de liberación controlada que mejore(n) la eficacia y la tolerabilidad de la rivastigmina.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una(s) formulación(es) de liberación controlada que reduzca(n) sustancialmente el tiempo y los recursos necesarios para administrar rivastigmina con beneficio terapéutico.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una(s) formulación(es) de liberación controlada que mejore(n) sustancialmente el cumplimiento de la terapia con rivastigmina.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento y una(s) formulación(es) de liberación controlada que tenga(n) una variación inter-individuo sustancialmente menor con relación a concentraciones de rivastigmina en plasma requeridas para producir un beneficio terapéutico sin efectos colaterales inaceptables.
Todo esto se ha conseguido mediante un TTS según se define en las reivindicaciones anexas.
Sumario de la invención
Las realizaciones de la presente invención se exponen en la reivindicación independiente anexa.
En un aspecto, la presente invención proporciona rivastigmina, en forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención, tratamiento o retardo de progresión de la demencia o de la enfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un TTS y la dosis inicial es como se define en la reivindicación 1.
La Figura 1 muestra un diagrama que ilustra las diferentes fuerzas adhesivas de un TTS que tiene una capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #2), y de un TTS que no tiene ninguna capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #1).
la Figura 2 muestra un gráfico que ilustra las diferentes tasas de permeabilidad de rivastigmina a través de la piel humana de grosor completo, administrada por medio de un TTS que tiene una capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #2) o de un TTS que no tiene ninguna capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #1).
la Figura 3 muestra un gráfico que ilustra las diferentes tasas de permeabilidad de rivastigmina a través de una membrana de EVA, administrada por medio de un TTS que tiene una capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #2) o de un TTS que no tiene ninguna capa de adhesivo adicional de silicona (TTS #1 ).
la Figura 4 muestra un gráfico que ilustra los perfiles PK en plasma tras la administración de cápsulas (arriba) o de un TTS#2 (abajo).
Pruebas con principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han mostrado sorprendentemente que se puede aplicar una línea de silicona adhesiva a una matriz de depósito pobremente adhesiva, incrementando con ello significativamente las propiedades adhesivas de la preparación sin afectar a las propiedades termodinámicas del TTS, es decir, sin reducir la liberación de principio activo procedente de la matriz y su permeabilidad a través de la piel.
los hallazgos de las pruebas sobre aplicación transdérmica de principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer llevadas a cabo por la solicitante, pueden ser por supuesto transferidos a otros grupos de principios activos. Se puede afirmar por lo tanto, en general, que para muchos principios activos, una proporción creciente de principio activo en la matriz de polímero adhesivo del TTS reduce significativamente las propiedades adhesivas del TTS si dichos principios activos son sólidos a temperatura ambiente. Normalmente, si los principios activos están en estado líquido a temperatura ambiente, se tienen que añadir grandes cantidades de los denominados "polímeros espesantes" (por ejemplo, derivados de celulosa o de poliacrilato) con el fin de obtener una procesabilidad mecánica de los polímeros, lo que da también como resultado una reducción de las propiedades adhesivas.
En una realización, la presente divulgación proporciona un TTS que comprende una capa de soporte, una capa de defjósito que contiene al menos un principio activo y un polímero, una capa adhesiva que comprende un polímero de silicona, y un adherente.
Un TTS conforme a la divulgación muestra propiedades adhesivas mejoradas. Además, y de manera muy sorprendente, el TTS así obtenido tiene esencialmente el mismo perfil de liberación cuando se compara con un TTS estándar.
la presente invención se refiere además a mejorar sustancialmente la eficacia y la tolerabilidad de la rivastigmina,
mediante aplicación de un TTS comprendido en el intervalo de 2 a 50 cm , proporcionando dicha formulación una concentración media máxima en plasma de aproximadamente 1 a 30 ng/ml entre una media de aproximadamente 2 a 16 horas después de la aplicación, y un AUC24h de aproximadamente 25 a 450 ng·h/ml después de una administración "00" repetida (es decir,' una vez al día).
Un TTS según se utiliza en la invención muestra de manera completamente sorprendente una tolerabilidad mejorada,particularmente en eventos gastrointestinales adversos tales Como náuseas -yvómitos, en relaoión con niveles de exposición equivalentes (AUC24h) de cápsulas Exelon®.
A menos que se indique lo contrario, las expresiones usadas en la presente invención tienen el siguiente significado:
la expresión "sistema terapéutico transdérmico" indica cualquier dispositivo que sea capaz de liberar un principio farmacéuticamente activo a través de la piel. Esto incluye particularmente dispositivos auto-adhesivos tales como los parches.
la expresión de indica la capa alejada de la piel. Esta capa es con preferencia impermeable al principio activo. Se puede usar cualquier material o combinación de materiales que sean adecuados. Por ejemplo, se puede emplear polietileno-tereftalato (PET), polietileno, polipropileno, poliuretano, etc.
la expresión de indica una capa que contiene uno o más principios activos en relación con uno o más polímeros. En una realización preferida, la capa de depósito comprende un principio activo en forma de matriz
- de polímero.
- la expresión y un adherente.
- de adhesivo" indica la capa que se enfrenta a la piel. la capa comprende un polímero de silicona
- la expresión
- indica la capa alejada del parche con anterioridad a su aplicación a la piel.
Esta capa es con preferencia impermeable al principio activo. Se puede utilizar cualquier material o combinación de materiales que sean adecuados. Por ejemplo, se puede usar PET siliconado, polipropileno recubierto de polímero de flúor, polietileno recubierto de polímero de flúor, etc.
El término cuando se usa en relación con la capa de depósito del principio activo, indica un polímero seleccionado del grupo consistente en polidimetilsiloxanos, poliacrilatos, poliisobuteno, polibutenos y copalímeros de bloque de estireno-isopreno-estireno o mezclas de los mismos, respectivamente combinados con resinas.
Los polímeros preferidos para su uso en el interior de la capa de depósito se eligen del grupo consistente en poliacrilatos, por ejemplo Durotak 2353 de National Starch.
5 El término de silicona" indica polímeros a base de polidimetilsiloxano, por ejemplo el Bio-PSA Q7-4302 aminocompatible de Dow Coming.
El término "adherente" indica una sustancia que incrementa la adhesividad/adherencia de la formulación transdérmica. Los adherentes preferidos se eligen del grupo consistente en aceites de silicona, ésteres de glicerina de ácidos de resina hidrogenada, alcohol de hidroabietilo, ésteres de resina, éster de metilo hidrogenado de
10 colofonia de madera, éster de colofonia de madera parcialmente hidrogenado, ésteres de colofonia, etc., y combinaciones de los mismos. Según apreciarán los expertos en la materia, los TTS están hechos de varias capas que tienen características específicas. Estas capas pueden variar con respecto a la composición individual y al espesor de las capas separadas.
En una realización preferida de la presente invención, el TTS comprende una capa de adhesivo que comprende un
15 polímero de silicona y un adherente, y los principios activos utilizados tienen una solubilidad de saturación baja en el adhesivo de silicona. La solubilidad de saturación del principio activo en el adhesivo de silicona es, por ejemplo, menor que un 15% en peso, con preferencia menor que un 10% en peso, y más preferentemente entre el 2 y el 8% en peso.
En realizaciones de la presente invención en las que el TTS comprende una capa de adhesivo que comprende un
20 polímero de silicona y un adherente, la capa de adhesivo de silicona reduce con preferencia la permeabilidad del principio activo desde la capa de depósito a través de la piel en no más de un 40%, especialmente con preferencia en no más de un 20%, y más especialmente con preferencia en no más de un 10%.
En realizaciones de la presente invención en las que el TTS comprende una capa de adhesivo que -oomprende un polímero de silicona y un adherente, el peso por unidad de área de la capa de adhesivo de silicona está 25 comprendido, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 60 g/m2, con preferencia en la gama de 10 a 30 g/m2.
La composición utilizada en la invención puede ser usada para administrar una amplia diversidad de agentes activos. Los principios activos adecuados son los identificados en lo que antecede.
En una realización preferida, el TTS comprende una capa de depósito y la capa de depósito comprende además agentes auxiliares tales como rellenos, antioxidantes, colorantes, promotores de penetración en la-piel y/o
30 conservantes. Tales agentes auxiliares son conocidos por los expertos y pueden ser seleccionados a partir de libros de texto estándar, véase en particular "Lexicon der Hilfstoffe" de Fiedler, 48 Edición, ECV Aulendorf 1996, y "Manual de Excipientes Farmacéuticos", Wade and Weller Ed. (1994), cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por referencia.
En una realización particularmente preferida, el TTS comprende una _capa de depósito y la capa de depósito
contiene un antioxidante, tal como a-tocoferol, palmitato de ascorbilo o hidroxitolueno butilado (BHT).
En una realización preferida, el TTS comprende una capa de depósito y la capa de depósito contiene un promotor de
penetración en la piel tal como Transcutol, glicerina, ésteres de glicerina, ácidos grasos, sales de ácidos grasos, Azone, dietil-toluolamida, propilenglicol, ésteres de propilenglicol, butandiol, ésteres de isopropilo, urea, etc.
En una realización preferida, en la que el TTS comprende una capa de depósito y una capa de adhesivo, la relación
40 de espesor entre capa de depósito: capa de adhesivo está comprendida entre 5:1 y 1 :2, con preferencia entre 2:1 y
1:1.
En una realización preferida, el TTS tiene una fuerza adhesiva> 5N/10 cm2, con preferencia> 10 N/10 cm2. En una
realización preferida, el TTS tiene una fuerza adhesiva < 100 N/10 cm2, con preferencia < 50 N/10 cm . La fuerza adhesiva se determina de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo como se describe en los ejemplos.
45 En una realización preferida, el TTS tiene una gama de tamaños de 2 a 50 cm2, siendo particularmente preferida la de5 a 20 cm2.
En una realización preferida, el TTS proporciona una concentración de rivastigmina media máxima en plasma de 1 a 30 ng/ml a partir de una media de 2 a 16 horas tras la aplicación con un AUC24h de 25 a 450 ng·h/ml; de manera
particularmente preferida, el TTS proporciona una concentración de rivastigmina media máxima en plasma de 2,5 a 20 ng/ml a partir de una media de 4 a 12 horas tras la aplicación con un AUC24h de 45 a 340 ng·h/ml.
En una realización adicional, en la que el TTS comprende una capa de adhesivo que comprende un polímero de silicona y un adherente, y una capa de depósito que comprende un principio activo en forma de matriz de polímero, no solo la matriz de polfmero contiene el (los) principio (s) activo(s) sino también la capa de adhesivo de silicona.
En un· aspecto adicional, la invención proporciona rivastigmina en forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención, tratamiento o retardo de progresión de la demencia, en la que la rivastigmina es administrada en un TTS y la dosis inicial es como se define en la reivindicación 1.
En un aspecto adicional, la invención proporciona rivastigmina para su uso en un método para la prevención, tratamiento o retardo de progresión de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, en donde la rivastigmina es administrada en un TTS y la dosis inicial es como se define en la reivindicación 1.
En un aspecto adicional, la invención proporciona rivastigmina para su uso en un método para la prevención, tratamiento o retardo de progresión de la enfermedad de Alzheimer en donde la rivastigmina es administrada en un TTS y la dosis inicial es com.o se define en la reivindicación 1.
La fabricación de un TTS conforme a la invención puede ser llevada a cabo con cualquier método conocido por los
expertos en la materia.
De manera adecuada, un método para la fabricación del TTS utilizado en la presente invención, comprende las
etapas de:
fabricación del principio activo en solución de adhesivo
b) recubrimieno del principio activo con solución de adhesivo
c) secado del principio activo en solución de adhesivo
d) fabricación de la solución de adhesivo de silicona
e) recubrimiento de la solución de adhesivo de silicona
f) laminación de la capa de adhesivo de silicona en el fármaco en capa de adhesivo
g) perforación y embolsado
Se ha publicado poco, con detalle, sobre las propiedades biofarmacéuticas de la rivastigmina en humanos. Ésta es absorbida de manera rápida y completa. Hemos encontrado que la misma es metabolizada principalmente mediante hidrólisis por esterasas, por ejemplo por colinesterasa de acetilo y butirilo, y tiene una vida media en plasma de 1 hora. La misma es sometida a metabolismo pre-sistémico y sistémico. Hemos encontrado que un TTS que contenga rivastigmina puede ser producido con propiedades ventajosas, por ejemplo con mejor tolerabilidad.
Un experto en la materia está familiarizado con cómo producir un TTS que tenga los perfiles en plasma definidos en lo que antecede. Un experto en la materia podrá apreciar que tales perfiles en plasma pueden ser obtenidos variando, por ejemplo,
- •
- la composición del primer y/o segundo componentes, por ejemplo la naturaleza y la cantidad de excipientes y/o de agente(s).activo(s)
- •
- el tipo de capa de adhesivo
• la dimensión del parche Un TTS puede ser formulado teniendo en cuenta los siguientes aspectos:
- •
- el tiempo hasta la liberación del agente activo (tiempo de demora o tiempo de retardo)
- •
- la tasa de liberación del agente activo (rápida o lenta)
- •
- la duración de la liberación del agente activo (larga o corta)
- •
- la reducción del metabolismo de primer paso
- •
- la mejora del cumplimiento de los pacientes
- •
- la reducción de intervalos de aplicación
Tales aspectos pueden ser observados en pruebas de disolución estándar in vitro, por ejemplo en agua o si se desea en fluidos corporales, por ejemplo en jugos gástricos artificiales.
Se ha publicado poco sobre formulaciones fiables de liberación controlada en el tiempo, que permitan una liberación en un tiempo predeterminado de dosis sencillas o repetidas de agentes activos. Existe una necesidad de formulaciones de este tipo que sean comercialmente aceptables.
- -
- 30.
Tras una prueba extensiva, hemos enoontrado que es posible producir un TTS capaz de liberar en un tiempo específico, es decir, con un retardo de tiempo o tiempo de demora, un agente farmacéutico activo o una mezcla de agente activo, por ejemplo de manera sustancialmente independiente de la concentración y del tipo de iones, presentes en el entomo gastrointestinal, por ejemplo iones de hidrógeno e iones hidroxilo, es decir, con independencia del pH, de los iones fosfato, y también con independencia de las enzimas, presentes en el fluido
'
corporal circundante.
Las cantidades exactas de dosis de agente activo y de TTS que han de ser administradas, dependen de un número de factores, como por ejemplo, de la condición que va a se tratada, de la duración deseada del tratamiento y de la tasa de liberación de agente activo.
Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerida y la tasa de liberación del mismo pueden ser determinadas en base a técnicas in vitro o in vivo conocidas, determinando cuánto permanece en el plasma sanguíneo, a un nivel aceptable para un efecto terapéutico, una concentración particular de agente activo.
El TTS usado en la invención permite, por ejemplo, la fabricación de formas farmacéuticas una vez al día para pacientes que tengan que tomar más de una dosis de agente activo por día, por ejemplo a horas específicas, de modo que su tratamiento se simplifica. Con tales composiciones, se puede mejorar la tolerabilidad de la rivastigmina, y esto puede permitir una dosis inicial más alta y un número reducido de fases de ajuste de dosis.
Se puede observar una tolerabilidad incrementada de la rivastigmina proporcionada por las composiciones en pruebas estándar con animales y en ensayos clínicos.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención:
Ejemplo
1. Producción de TTS
Las pruebas ejemplificativas que siguen fueron realizadas usando el inhibidor de colinesterasa rivastigmína presente en forma de su base libre. Para las pruebas, se produjeron los dos TTSs siguientes: TTS #1 : Se produjeron porciones de substrato con un peso por área unitaria de 60 g/m2 que tenían la siguiente
composición: rivastigmina (base libre) 30,0% en peso Durotak®387-2353 (adhesivo de poliacrilato) 49,9% en peso Plastoid® B (copolímero de acrilato) 20 ,0% en peso Vitamina E 0,1% en peso TTS #2: .5eprodujeron porciones de substrato en forma de bicapa, correspondiendo una capa de dicha bicapaa un
TTS #1 . Dicha capa está dotada de una capa de adhesivo de silicona que tiene un peso por área unitaria de 30 g/m2 de acuerdo con la siguiente composición: Bio-PSA® Q7-4302 (adhesivo de silicona) 98,9% en peso Aceite de silicona 1,0% en peso
Vitamina E 0,1% en peso La solubilidad de saturación de rivastigmina en forma de su base libre en el adhesivo de silicona es de aproximadamente un 5% en peso.
11. Determinación de la fuerza adhesiva
La fuerza adhesiva de ambos TTSs fue determinada mediante métodos conocidos por los expertos en la materia,
tomando en consideración los siguientes detalles: 2
Tamaño de las porciones de substrato: 10 cm
Placa de prueba: acero
ÁngulO de desprendimiento: 90 ° Velocidad de desprendimiento: 300 mmlmin Para ambos TTSs se obtuvieron las fuerzas que se muestran en la Figura 1. El diagrama de la Figura 1 muestra
claramente que el recubrimiento de la matriz de adhesivo de acrilato con una capa de adhesivo de silicona incrementa significativamente su fuerza adhesiva.
La rivastigmina, en forma de su base libre, es líquida a temperatura ambiente. Fue. necesario añadir un ·polímero espesante" (Plastoid® B) cuando se incorporó el 30% en peso de principio activo. Se obtuvo con ello un substrato 5 con una fuerza adhesiva baja. Cundo se utiliza una capa adicional de adhesivo de silicona, la fuerza adhesiva es aproximadamente cinco veces la de un TTS comparable sin capa adicional de adhesivo de silicona.
111. Propiedades de permeabilidad
Con el fin de determinar si la aplicación de una capa adicional de adhesivo de silicona afecta a la liberación de principio activo, se comprobó la permeabilidad de rivastigmina a través de membranas de piel humana de espesor 10 completo y de EVA para ambos TTSs. Para dichas pruebas de permeabilidad se aplicaron las condiciones siguientes:
La membrana de piel humana de espesor completo y la de EVA, fueron introducidas en una célula de difusión de Franz modificada. El área superficial de difusión fue de 1,51 cm2• Se utilizó solución tampón de fosfato (pH 5,5) con un 0,1% de azida sódica como medio aceptor. El medio aceptor tenía un volumen de 9 mI. La temperatura de prueba
15, fue ajustada a 32 oC por medio de un baño de agua, con:spondiendo así a la temperatura superficial de piel humana in vivo.
El medio aceptor completo fue sustituido por solución aceptora fresca después de 8, 24, 32, 48, 56 Y 72 horas, con el fin de asegurar condiciones de piel perfectas durante el período de prueba completo.
El contenido de rivastigmina en el medio aceptor fue determinado mediante HPLC.
20 Los resultados de las pruebas de permeabilidad han sido mostrados gráficamente en las Figuras 2 y 3.
Dicho.Jesultados ilustran que prácticamente no se observaron diferenciªs con relación a las tasas de permeabilidad de la rivastigmina presente en forma de su base libre a través de la piel humana entre los dos TTSs (Figura 2). Las ligeras diferencias es probable que sean debidas· al uso de un material biológico como la piel y podrían ser explicadas por variaciones locales de la piel como por ejemplo microlesiones o foliculos de pelo.
25 Con el fin de eliminar las variaciones provocadas por el uso de material biológico, se repitieron las pruebas de permeabilidad utilizando una membrana artificial (membrana de EVA). Los resultados mostrados en la Figura 3 confirman los hallazgos obtenidos con piel humana de espesor completo, en particular que ambos TTSs no difieren con relación a sus propiedades de permeabilidad.
Sorprendentemente, la aplicación de la capa adicional de adhesivo de silicona o no tiene ninguna influencia sobre la 30 permeabilidad de principio activo a través de la piel.
De acuerdo con la presente divulgación, se pueden producir por lo tanto TTSs que tienen una fuerza adhesiva significativamnte más alta '!'Jentras que. mantienn su tamaño original.
_
IV. Propiedades farmacocinéticas
Se realizó un estudio de etiqueta abierta, de grupo paralelo, de cuatro períodos, de proporcionalidad de dosis 35 ascendente, evaluando TTS#2 de 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2, 20 cm2 y 1,5 mg, 3 rng, 4,5 mg y 6 mg de cápsulas Exelon® BID en estado estable en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
Los pacientes diagnosticados con enfermedad de A1zheimer leve a moderada fueron aleatorizados con tratamiento TTS#2 o bien con cápsula. Los criterios de ínclusión fueron: pacientes macho o hembra (sin potencial de procrear), 50-85 años de edad, que cumplían los c.riterios
40 deberían haber sido diagnosticados con AD probable conforme a criterios NINCDS -ADRDA, con una puntuación MMSE de 10-26 (ambos inclusive), y sin ningunas otras condiciones médicas que pudieran tener impacto sobre los resultados del estudio.
En base a la experiencia previa en ensayos clínicos, se implementaron fases de ajuste de 14 días para este estudio.
En el momento de este análisis, el número de pacientes que se indica a continuación completaron cada uno de los 45 cuatro períodos, y fueron incluidos en evaluación farmacocinética:
- Cápsula
- TTS#2
- 19 pacientes en la dosis bid de 1,5 mg
- 18 pacientes en la dosis de 5 cm2
- 18 pacientes en la dosis bid de 3,0 mg
- 18 pacientes en la dosis de 10
- 13 pacientes en la dosis bid de 4,5 mg
- 16 pacientes en la dosis de 15 cm2
- 12 pacientes en la dosis bid de 6,0 mg
- 11 pacientes en la dosis de 20 cm2
La farmacocinética de la rivastigmina fue investigada tras ambos tratamientos el último día de cada período de ajuste, salvo en dosis más altas que se investigó el tercer día de ajuste (con el fin de no perder muestras de plasma en caso de prontos abandonos motivados por una tolerabilidad más pobre). Las muestras de plasma fueron
5 analizadas respecto a la rivastigmina utilizando LC-MS/MS con un límite de cuantificación más bajo (LLOQ) de 0,2 ng/ml. Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales estándar fueron extraídos de los perfiles individuales de tiempo de concentración de plasma utilizando WinNonlin Pro.
Los parámetros farmacocinéticos de la rivastigmina han sido resumidos en la Tabla 1 (tratamiento con cápsulas) y en la Tabla 2 (tratamiento con TTS#2). Los perfiles de tiemplo medio de concentración en plasma (± SO) han sido 10 representados en la Figura 4.
Durante la aplicación de TTS#2, se alcanzó una concentración máxima de rivastigmina a un tmáx medio de 8,0 h para todos los tamaños de TTS. La exposición incrementó también el exceso de proporcionalidad con dosis crecientes según se muestra en la Tabla 3, pero en menor medida que con la cápsula, en particular para AUC24h.
La variabilidad inter-sujeto según fue evaluada por medio de los coeficientes de variación (CVs) para los parámetros 15 de exposición de rivastigmina (Cmáx y AUC24h) fue en general más baja después de la administración del parche (CVs de 3348%) en comparación con la administración oral (CVs de 39-68%).
V. Propiedades farmacológicas
El TTS#2 muestra propiedades farmaCQlógicas mejoradas cuando se compara con una formulación de cápsula según se muestra mediante prueba animal y mediante ensayos clínicos.
Tabla 1. Estadística descriptiva de parámetros farmacocinéticos de rivastigmina a continuación de la administración de cápsula
ENA713 Dosis de la mañana Dosis de la tarde Dosis diaria
- Cméx
- 1m"" AUC,2h AUCúltima t,/2 Cm"" : Im.x AUC,2h AUCllltima t,/2 AUC24h
- (ng/ml)
- (h) (ng'hlml) (ng'h/ml) (h) (ng/ml) (h) (ng'hlml) (ng·hlml) (h) (mg·hlml)
- 1.5 mg bid (3 mg por día)
- Media!SD 3.71 ! 2.54
- 7,01 ;t4,28 6,68! 4,27 1,27! 0,25 2,37! 1,47 5,27! 3,31 4,94! 3,27 1,37 ! 7,41 12,3! 7,41
- CV% 68
- 61 64 20 62 63 66 29 60
- Mediana 2,76
- 1,0 5,44 5,11 1,34 1,61 1,0 4,67 4,47 1.43 9,61
- Min 1,17
- 0,5 1,99 1,84 0,75 0,901 0,5 1,64 1,44 0,55 3,63
- Máx 10,8
- 3,0 18,7 18,4 1,69 5,86 4,0 13,1 12,8 2,00 31,8
- N 19
- 19 19 19 18 19 19 19 19 18 19
- 3 mg bid (6 mg por día)
- ,
- Media!SD 9,82 ! 4,99
- 29,3! 16,4 29,O!111,5 1,55! 0,27 7,57! 3,90 23,4! 13,1 23,2! 13,1 1,74!O ,34 52,7 !29,2
- CV% 51
- 58 57 17 52 56 57 20 55
- Mediana 10,5
- 1,0 28,1 27,7 1,82 6,59 1,0 22,1 21,7 1,72 51,8
- Min 2,68
- 0,5 8,22 8,01 0,99 2,48 0,5 8,69 6,32 1,18 17,3
- Máx 21,3
- 3,0 65,0 65,0 1,93 16,5 4,0 50,3 50,3 2,31 114
- N 18
- 18 18 18 17 18 18 18 18 18 18
- 4,5 mg bid (9 mg por día)
- Media!SD 15,7!6,68
- 5O ,6!25,O 50,4! 25,1 1,73! 0,26 10,6! 4,12 39,8!20,4 39,7 !20,5 2,05!O ,46 90,4!45,1
- CV% 43
- 49 50 15 39 51 52 22 50
- Mediana 15,6
- 1,0 46,5 46,5 1,68 10,9 1,5 38,2 38,2 2,02 84,7
- Min 5,44
- 0,5 24,2 23,8 1,30 4,55 0,75 15,0 14,7 1,52 41,2
- Máx 25,5
- 2,0 119 119 2,27 19,8 8,0 93,8 93,8 3,14 213
- N 13
- 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
- 6 mg bid (12 mg por dial
- Media!SD 30,2! 14,8
- 82,1;t 31,1 82,1 !35,2 1,75! 0,24 19,3! 8,29 68,3!28,2 ·70,0 !28,6 1,93! 0,27 15O ! 58,8
- CV% 49
- 38 38 14 48 41 41 14 39
- Mediana 26,7
- 0,88 72,1 72,1 1,70 18,8 1,0 60,5 62,6 1,96 120
- Mín 12,5
- 0,50 35,7 35,7 1,43 8,65 0,75 30,7 30,7 1,49 66,4
- Máx 66,0
- 2,0 131 131 2,24 36,9 3,0 112 114 2.43 242
- N 12
- 12 12 12 12 12 : 12 12 12 11 12
s
Tabla 2. Estadistica descriptiva de parámetros farmacocinéticos de rivastigmina a continuación de aplicación de TTS#2
- ENA 713
- Cmáx (ng/ml) (h) AUC24h (ng'h/ml) AUCQltima (ng'h/ml) t1/2 (h)
- 5 cm2 (dosis cargada de 9 mg) Media±SD 2,66± 1,15 CV% 43 Mediana 2,66
- 8,0 45,6± 16,6 36 48,3 45,6± 16,6 36 48,3 na na na
Min
1,19 19,7 19,7 na
- Máx
- 4,63 12,0 74,9 74,9 na
- N
- 18 18 18 18 na
- 10 cm2 (dosis cargada de 18 mg)
- Media±SD
- 7,57 ±2,74 123±41,O 123±41,O na
- CV%
- 36 33 33 na
8,0 121 121 na
Mediana
Min
2,76 3,0 58,5 na
- Máx
- 12,0 16,0 199 199 na
- N
- 18 18 18 18 na
- 15 cm2 (dosis cargada de:27 mg)
- Media±SD
- 13,8± 6,58 226±85,5 226±85,5 na
- CV%
- 48 38 38 na
- Mediana
- 15,6 8,0 243 243 na
- Min
- 4,32 3,0 93,6 93,6 na
- Máx
- 25,7 16,0 346 346 na
- N
- 16 16 16 16 na
- 20 cm2 (dosis cargada de 36 mg)
- Media±SD
- 19,0 ±8,04 339 ± 138 397 ± 154 3,4O±O,67
- CV%
- 42 41 39 20
- Mediana
- 17,1 8,0 -323 368 3,24
- Min
- 7,55 0,0 140 180 2,60
- Máx
- 33,7 12,0 529 598 4,62
- N
- 11 11 11 11 11
na = no disponible Tabla 3. Cantidad de incremento de exposición de rivastigmina con el incremento de la dosis
- rivastigmina
- Cápsula TIS#2
- Dosis
- Cmáx AUC24h Cmáx AUC24h
- x2
- x2,6 x4,3 x2,8 x2, 7
- x3
- x3,8 x 7,3 x5,2 x5,O
- x4
- x 7,3 x 12,2 x 7,1 x 7, 4
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1.-Rivastigmina para su uso en un método para la prevención, tratamiento o retardo de la progresión de demencia o enfermedad de Alzheimer, en donde la rivastigmina se administra en un TTS y la dosis inicial es la de un TTS bicapa 5 de 5 cm2 con una dosis cargada de 9 mg de rivastigmina, en donde una capa: tiene un peso por unidad de área de 60 g/m2 y la siguiente composición: base libre de rivastigmina 30,0% en peso Durotak® 387-2353 (adhesivo de poliacrilato) 49,9% en peso Plastoid® B (copolímero de acrilato) 20,0% en peso10 Vitamina E 0,1% en peso y en donde dicha capa está provista de una capa de adhesivo de silicona que tiene un peso por unidad de área de 30 g/m2 de acuerdo con la siguiente composición:Bio-PSA® Q7-4302 (adhesivo de silicona) 98,9% en peso Aceite de silicona 1,0% en peso 15 Vitamina E 0,1% en peso——
- -
- -
- -
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74151105P | 2005-12-01 | 2005-12-01 | |
US741511P | 2005-12-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2414455T3 true ES2414455T3 (es) | 2013-07-19 |
Family
ID=37716856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10179085T Active ES2414455T3 (es) | 2005-12-01 | 2006-10-10 | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070128263A1 (es) |
EP (5) | EP2292219B9 (es) |
JP (3) | JP2009517468A (es) |
KR (7) | KR20210008440A (es) |
CN (2) | CN102048713A (es) |
AR (2) | AR057152A1 (es) |
AT (1) | AT11185U1 (es) |
AU (1) | AU2006320919B2 (es) |
BR (2) | BR122013013162A2 (es) |
CA (1) | CA2563110A1 (es) |
DE (2) | DE202006021172U1 (es) |
DK (5) | DK2292219T3 (es) |
EC (1) | ECSP088469A (es) |
ES (1) | ES2414455T3 (es) |
GT (1) | GT200800075A (es) |
HK (1) | HK1153646A1 (es) |
IL (4) | IL191311A (es) |
MA (1) | MA30022B1 (es) |
MY (2) | MY151020A (es) |
NO (1) | NO20082753L (es) |
NZ (1) | NZ568273A (es) |
PH (2) | PH12013500771A1 (es) |
PL (1) | PL2292219T4 (es) |
PT (1) | PT2292219E (es) |
RU (1) | RU2450805C2 (es) |
SG (1) | SG2014014989A (es) |
SI (1) | SI2292219T1 (es) |
TN (1) | TNSN08238A1 (es) |
TW (1) | TWI389709B (es) |
WO (1) | WO2007064407A1 (es) |
ZA (1) | ZA200803882B (es) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
US9248104B2 (en) * | 2006-08-17 | 2016-02-02 | Core Tech Solutions, Inc. | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease |
TWI630208B (zh) | 2008-12-08 | 2018-07-21 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
GB0823554D0 (en) | 2008-12-24 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation |
WO2010121033A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | 3M Innovative Properties Company | Silicone gel adhesive construction |
WO2010129689A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Forest Laboratories Holdings Limited | Milnacipran formulations |
SG174465A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-10-28 | Ix Biopharma Pte Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
WO2011073362A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using pressure hydrogenation |
US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
BR112012017168B1 (pt) * | 2009-12-22 | 2022-03-15 | Luye Pharma Ag | Sistemas terapêuticos transdérmicos, seu processo de preparação, e usos de um polímero ou copolímero |
US20100178307A1 (en) * | 2010-01-13 | 2010-07-15 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
RU2578971C2 (ru) * | 2010-06-17 | 2016-03-27 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Трансдермальное введение мемантина |
DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
SG187158A1 (en) | 2010-07-21 | 2013-02-28 | 3M Innovative Properties Co | Transdermal adhesive compositions, devices, and methods |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US20120046383A1 (en) * | 2010-08-19 | 2012-02-23 | Terumo Kabushiki Kaisha | Silicone rubber composition |
CN104531671A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
SI2468274T1 (sl) * | 2010-12-14 | 2015-10-30 | Acino Ag | Transdermalni terapevtski sistem za dajanje aktivne snovi |
KR101788802B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2017-10-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
KR101054317B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2011-08-08 | 신신제약 주식회사 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
KR101317158B1 (ko) * | 2011-02-18 | 2013-10-15 | 조선대학교산학협력단 | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 |
EP2691101A2 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
BR112013029945A2 (pt) * | 2011-05-20 | 2017-01-31 | Sk Chemicals Co Ltd | emplastro contendo rivastigmina |
KR20120130073A (ko) * | 2011-05-20 | 2012-11-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
WO2013031992A1 (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | 積水メディカル株式会社 | 貼付剤 |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP3492109B1 (en) | 2011-10-03 | 2020-03-04 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
WO2013078422A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
WO2013090648A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | modeRNA Therapeutics | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
KR101399035B1 (ko) * | 2011-12-22 | 2014-05-28 | 주식회사 트랜스덤 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
SG11201404815YA (en) | 2012-02-28 | 2014-10-30 | Nichiban Kk | Transdermal patch |
WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US8999380B2 (en) | 2012-04-02 | 2015-04-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US20150051559A1 (en) * | 2012-04-05 | 2015-02-19 | Sparsha Pharma International Private Limited | Transdermal patch for treatment of dementia or alzheimer type dementia |
US10758494B2 (en) | 2012-06-12 | 2020-09-01 | KM Transderm Ltd. | Rivastigmine-containing adhesive patch |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
EP2884969A1 (en) * | 2012-08-15 | 2015-06-24 | Dow Corning Corporation | Multi - layer transdermal drug delivery system |
US20150209302A1 (en) * | 2012-09-03 | 2015-07-30 | Nipro Patch Co., Ltd. | Adhesive skin patch |
KR20140038237A (ko) * | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
US20140083878A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Mylan Inc. | Transdermal drug delivery device |
US9895320B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-02-20 | KM Transderm Ltd. | Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer |
TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
US9597380B2 (en) | 2012-11-26 | 2017-03-21 | Modernatx, Inc. | Terminally modified RNA |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
RU2560668C2 (ru) * | 2013-03-04 | 2015-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Клеточные технологии" | Трансдермальный седативный фармацевтический гель для лечения психоэмоциальных расстройств |
AR095259A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
KR20160005024A (ko) * | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 엔에이엘 파마슈티칼즈 엘티디. | 리바스티그민을 포함하는 경피 약물 전달체 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
TWI745577B (zh) * | 2013-06-12 | 2021-11-11 | 日商Km特蘭斯達股份有限公司 | 經皮吸收製劑 |
SI3040068T1 (sl) | 2013-06-12 | 2021-12-31 | KM Transderm Ltd. | Adhezivna folija za uporabo na koži in perkutani absorpcijski preparat, ki jo uporablja |
CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
BR112016007255A2 (pt) | 2013-10-03 | 2017-09-12 | Moderna Therapeutics Inc | polinucleotídeos que codificam receptor de lipoproteína de baixa densidade |
US20150098997A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-09 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Anxiety and Insomnia Using Dexmedetomidine Transdermal Compositions |
ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
WO2015054058A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Dexmedetomidine Transdermal Delivery Devices and Methods for Using the Same |
JP6360494B2 (ja) | 2013-12-12 | 2018-07-18 | 久光製薬株式会社 | 積層型貼付剤 |
CN103877063A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-25 | 张绪伟 | 一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法 |
CN106413695B (zh) | 2014-04-08 | 2019-12-10 | 帝国制药美国公司 | 利伐斯的明透皮组合物及其使用方法 |
JPWO2015174502A1 (ja) | 2014-05-15 | 2017-05-25 | ニチバン株式会社 | リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体 |
CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
JP6599899B2 (ja) | 2014-05-20 | 2019-10-30 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 界面介在物を含む経皮送達システム |
ES2924899T3 (es) | 2014-05-20 | 2022-10-11 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que contiene rotigotina |
WO2015179782A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CN104523656A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-22 | 美吉斯制药(厦门)有限公司 | 一种卡巴拉汀缓释透皮贴剂及其制备方法 |
DE102015107743A1 (de) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Bsn Medical Gmbh | Silikongelbeschichtete adhäsive Schichtstruktur |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US9980921B2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-05-29 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof |
EP3501518A4 (en) | 2016-08-22 | 2020-04-29 | Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd. | TRANSDERMAL PATCH |
RU2764443C2 (ru) | 2016-12-20 | 2022-01-17 | Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг | Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин и полисилоксан или полиизобутилен |
RU2762896C2 (ru) * | 2016-12-20 | 2021-12-23 | Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг | Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин |
KR102033686B1 (ko) * | 2017-05-19 | 2019-10-18 | 보령제약 주식회사 | 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치 |
CA3074577A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of rivastigmine |
US20210000756A1 (en) * | 2018-03-13 | 2021-01-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer |
EP3764998A1 (en) * | 2018-03-13 | 2021-01-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer |
CA3092752A1 (en) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer |
BR112020024923A2 (pt) | 2018-06-19 | 2021-03-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico contendo rivastigmina |
KR20210022656A (ko) | 2018-06-20 | 2021-03-03 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템 |
CN113382724A (zh) | 2019-01-31 | 2021-09-10 | 久光制药株式会社 | 贴剂 |
WO2021005117A1 (en) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system comprising an active agent-containing layer comprising a silicone-containing polymer and a skin contact layer comprising a silicone gel adhesive |
WO2021005118A1 (en) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system comprising an active agent-containing layer comprising an acrylic polymer and a skin contact layer comprising a silicone gel adhesive |
CN113616625B (zh) * | 2021-08-26 | 2023-05-30 | 大连科翔科技开发有限公司 | 一种卡巴拉汀的长效透皮贴剂 |
WO2024160939A1 (en) * | 2023-02-01 | 2024-08-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of huperzine a |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU201906B (en) | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
US5059426A (en) * | 1989-03-22 | 1991-10-22 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
US5252335A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
GB9800526D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
US6316023B1 (en) | 1998-01-12 | 2001-11-13 | Novartis Ag | TTS containing an antioxidant |
DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
DE19922662C1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
CN1240384C (zh) * | 1999-11-04 | 2006-02-08 | 美国爱科赛尔制药有限公司 | 石杉碱经皮给药制剂 |
US20020192243A1 (en) * | 1999-12-16 | 2002-12-19 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer's disease using basic enhancers |
US20030104041A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-06-05 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers |
DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
WO2002045701A2 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems |
DE10103860B4 (de) | 2001-01-30 | 2004-12-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
MXPA04001959A (es) * | 2001-08-30 | 2005-02-17 | Johnson & Johnson | Tratamiento de la demencia y trastornos de la memoria con anticonvulsivantes e. inhibidores de acetilcolinesterasa. |
DE10159745A1 (de) * | 2001-12-05 | 2003-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort |
AU2003227516B2 (en) * | 2002-05-31 | 2008-03-20 | H. Lundbeck A/S | A combination of an NMDA-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
CN100339070C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-09-26 | 莫茨药物股份两合公司 | 包含1-氨基环己烷衍生物类和乙酰胆碱酯酶抑制剂类的药物组合物 |
EP1718291A1 (en) | 2004-02-19 | 2006-11-08 | Novartis AG | Use of cholinesterase inhibitors for treating vascular depression |
TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
EP2596889B1 (en) * | 2011-11-23 | 2017-04-26 | Sandvik Intellectual Property AB | A cutting insert and a milling tool |
-
2006
- 2006-10-05 TW TW095137245A patent/TWI389709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-10 KR KR1020217001087A patent/KR20210008440A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 DK DK10179085.5T patent/DK2292219T3/da active
- 2006-10-10 BR BRBR122013013162-0A patent/BR122013013162A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 KR KR1020227039266A patent/KR20220156666A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 KR KR1020137031255A patent/KR20130143729A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 CA CA002563110A patent/CA2563110A1/en active Pending
- 2006-10-10 JP JP2008543278A patent/JP2009517468A/ja not_active Withdrawn
- 2006-10-10 RU RU2008126459/15A patent/RU2450805C2/ru active
- 2006-10-10 PL PL10179085T patent/PL2292219T4/pl unknown
- 2006-10-10 DE DE202006021172U patent/DE202006021172U1/de not_active Ceased
- 2006-10-10 ES ES10179085T patent/ES2414455T3/es active Active
- 2006-10-10 EP EP10179085.5A patent/EP2292219B9/en not_active Revoked
- 2006-10-10 KR KR1020177006994A patent/KR20170033449A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 SG SG2014014989A patent/SG2014014989A/en unknown
- 2006-10-10 EP EP20140163637 patent/EP2786748A1/en not_active Ceased
- 2006-10-10 WO PCT/US2006/039557 patent/WO2007064407A1/en active Application Filing
- 2006-10-10 EP EP10179084A patent/EP2286802A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-10 AU AU2006320919A patent/AU2006320919B2/en active Active
- 2006-10-10 CN CN2011100034841A patent/CN102048713A/zh active Pending
- 2006-10-10 NZ NZ568273A patent/NZ568273A/en unknown
- 2006-10-10 CN CNA2006800434220A patent/CN101312717A/zh active Pending
- 2006-10-10 DE DE14163637.3T patent/DE14163637T1/de active Pending
- 2006-10-10 SI SI200631618T patent/SI2292219T1/sl unknown
- 2006-10-10 PT PT101790855T patent/PT2292219E/pt unknown
- 2006-10-10 AR ARP060104447A patent/AR057152A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 BR BRPI0619758-2A patent/BRPI0619758A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 MY MYPI20081730 patent/MY151020A/en unknown
- 2006-10-10 EP EP17155300.1A patent/EP3235495A1/en not_active Ceased
- 2006-10-10 KR KR1020147010333A patent/KR20140072108A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 US US11/539,979 patent/US20070128263A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-10 KR KR1020187012945A patent/KR20180050441A/ko active Search and Examination
- 2006-10-10 EP EP06816633A patent/EP1959937A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-10 KR KR1020087013112A patent/KR20080071581A/ko not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-07 ZA ZA200803882A patent/ZA200803882B/xx unknown
- 2008-05-07 IL IL191311A patent/IL191311A/en active IP Right Grant
- 2008-05-20 MY MYPI2013003893A patent/MY162986A/en unknown
- 2008-05-26 EC EC2008008469A patent/ECSP088469A/es unknown
- 2008-05-28 GT GT200800075A patent/GT200800075A/es unknown
- 2008-05-30 TN TNP2008000238A patent/TNSN08238A1/en unknown
- 2008-06-02 MA MA30991A patent/MA30022B1/fr unknown
- 2008-06-18 NO NO20082753A patent/NO20082753L/no unknown
- 2008-10-16 AT AT0059308U patent/AT11185U1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-12-19 HK HK11107634.4A patent/HK1153646A1/xx unknown
-
2013
- 2013-01-31 DK DKBA201300014U patent/DK201300014U3/da not_active IP Right Cessation
- 2013-01-31 DK DK201300015U patent/DK201300015Y4/da not_active IP Right Cessation
- 2013-04-12 DK DKBA201300059U patent/DK201300059U3/da not_active IP Right Cessation
- 2013-04-19 PH PH12013500771A patent/PH12013500771A1/en unknown
- 2013-04-19 PH PH12013500772A patent/PH12013500772A1/en unknown
- 2013-05-21 JP JP2013107198A patent/JP5938612B2/ja active Active
- 2013-05-31 US US13/906,922 patent/US20130266633A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-21 US US14/159,609 patent/US20140134230A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-24 AR ARP140102752A patent/AR097045A2/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-25 IL IL234291A patent/IL234291A/en active IP Right Grant
- 2014-08-28 IL IL234364A patent/IL234364A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015233544A patent/JP6298034B2/ja active Active
-
2016
- 2016-10-07 DK DKBA201600113U patent/DK201600113Y4/da not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-23 IL IL250734A patent/IL250734A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2414455T3 (es) | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina | |
US20080044461A1 (en) | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease | |
ES2466647T3 (es) | Preparación absorbible por vía transdérmica que comprende un agente contra la demencia | |
EP2809307B1 (en) | Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine | |
JP3786684B2 (ja) | オキシブチニンの経皮投与 | |
ES2273042T3 (es) | Sistema mejorado de suministro transdermico. | |
PT1589973E (pt) | FORMULAÃO E MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE TROMBOCITEMIA | |
ES2219037T3 (es) | Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam. | |
ES2240491T3 (es) | Composicion farmaceutica para la administracion transdermica de befloxatona. | |
MX2008006956A (es) | Sistema terapeutico transdermico |