KR100267442B1 - 아세틸살리실산을 함유하는 혈전증 치료용 및 암 예방용 경피적 투여시스템 - Google Patents

아세틸살리실산을 함유하는 혈전증 치료용 및 암 예방용 경피적 투여시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세틸살리실산 및/또는 이것의 제약학적으로 허용되는 염을 항혈전증 치료법 및 암의 예방에 사용하기 위한 경피적 도찰시스템에 관한 것이다.

Description

아세틸살리실산을 함유하는 혈전증 치료용 및 암 예방용 경피적 투여 시스템
아세틸살리실산(ASA)의 혈소판 응고 방지 효과와 심장 혈전증의 예방 효과는 60년대 후반에 공지되었다. 계속해서, 많은 임상 연구가 수행되어, ASA는 다음과 같은 적용의 경우에 경구 투여하게 되었다 :
초기 심장경색의 예방,
경색 재발 방지,
불안정한 협심증의 치료,
인공 혈관 또는 인공 심장판의 이식후의 혈전증의 예방,
말초 동맥관의 혈전증의 예방,
부적합한 뇌순환의 혈전증의 예방.
하기에서는 "항-혈전증 치료법"이라는 용어가 사용되지만, 이는 실질적으로 상기의 적용을 포함한다.
근년에, 환자들에 대한 이들 치료 시험의 결과가 요약되었다 [참조 :
V. Fuster et al. "Aspirin in the prevention of coronary disease", New Engl.
J. Med. 321, 183-185 (1989 and R. Zichner et al., "Zur optimalen
Dosierung von Acetylsalicylsaeure", Med. Klin. 84, 43-51 (1989)].
이세틸살리실산은 비-스테로이드 항염증성, 진통성 및 해열 활성 물질로서 의료적 진료에 사용되어 왔다. ASA는 혈소판의 기능에 영향을 미치고, 트롬복산 A2 합성을 비가역적으로 억제함으로써 혈전증을 예방한다 [참조 : M. Buchanan et al., "Aspirin inhibits platelet function independent of cyclooxygenase", Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982)].
경구 투여후에, ASA는 신속히 흡수된다. 그러나, 체순환 과정에서의 ASA의 생물학적 반감기는 매우 짧으며, 기껏해야 15-20분 정도 지속된다[참조 : M. Rowland et al., "Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man", Nature 215, 413-414(1967)]. 정상 성인에 있어서, ASA는 위장관 내에서 살리실산으로 신속히 가수분해된다 [참조 : G. Levy, "Clinical pharmacokinetics of aspirin", Pediatrics 62, 867-872 (1978)].
그러나, 혈소판 기능을 억제하는 데에 활성인 것은 ASA 그 자체이지, 이것의 가수분해 생성물인 살리실산이 아님이 강조되어야 한다 [참조 : W. Horsch, "Die Salicylate", Pharmazie, 34, 585-604 (1979)].
아세틸살리실산(ASA)은 특히 미국 인구의 대다수가 지속적으로 섭취하고 있다. 썬(Thun) 등의 논문["Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal colon Cancer", New Engl. J. Med. 325, 1593-1596 (1991)]에 따르면, ASA는 ASA를 지속적으로, 즉 1개월에 16일 이상 섭취하는 경우에, 결장암에 의해 야기되는 사망율을 약 50% 까지 감소시킨다. 상기 연구는 미국 50개주 전역, 콜롬비아 및 푸에르토르코에 거주 중이고, 약 1년 이상 동안 ASA를 섭취한 660,000명 이상의 사람들을 대상으로 하였다. 상기 연구는 ASA의 이용에 대해서만 언급하였을 뿐이고, 투여 형태와 방법 및 투여량에 대한 추가의 정보는 제공하지 못했다. 그럼에도 불구하고, ASA가 경구적으로 투여되고, 상기 효과를 갖는 물질이 가수분해 생성물인 살리실산이 아니라 ASA 그 자체임을 추정하게 되었다.
혈전증 치료에서는 거의 전적으로 경구 투여가 실시되었지만; 항염증성,진통성 및 해열성 적용의 경우에는, 활성 물질을 피부를 통해 도포하기 위한 시도가 이미 알려져왔다. 미국 특허 제 3,598,112 호에는 막-조절 경피 치료 시스템에서의 가능한 해열성 활성 물질로서 ASA가 언급되어 있다.
FR-M 1757 호에는, 급성 통증에 대하여 5%의 ASA를 함유하는 수중유 에멀션을 피부에 국소 도포하는 것이 기술되어 있다. FR-A 2 297 612 호는 진통제로서 ASA를 함유하는 도포제 및 연고를 청구하고 있다. 미국 특허 제 4,012,508 호에는, ASA가 피부에 적용하는 경우에 국소 도포용으로 코르티코스테로이드와 함께 사용됨이 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,219,548 호에는, 염증의 진행을 점검하기 위한 ASA의 국소 도포가 기술되어 있다.
EP-A 0 055 635 호에는, 항염증성, 진통성 및 해열성 적용의 경우에 ASA 함유 겔이 국소적으로 도포됨이 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,460,368 호에는 항염증 효과와 진통 효과를 달성하기 위한 수성 시스템으로부터의 ASA를 경피도포하기 위한 장치가 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,665,063 호에는, ASA가 에탄올 중의 용액을 사용함으로써 피부 질환에 대해 국소적으로 적용됨이 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,640,689 호에는, 경피적 적용시의 ASA 침투율의 증가가 전류를 이용함으로써 달성됨이 기술되어 있다.
EP-A 0 162 239 호에서와 같이, 적합한 침투 강화제의 첨가가 또한 피부를 통한 ASA의 침투를 개선시킨다. 일본 공보 제 61 167 615 호에는, ASA가 막에 의해 피부에 도포됨이 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,810,669 호에는, 염증, 통증 및 열을 경피적으로 치료하기 위한 ASA와 기타 활성 물질의 배합물이 기술되어 있다. 일본 특허 제 1,203,336 호는 진통제로서 ASA의 경피적 적용을 위한 특정 침투 강화제에 관한 것이다. 염증의 진행을 점검하기 위한 경피적 적용에서 ASA에 대한 이러한 종류의 추가의 물질은 일본 특허 제 1,242,521 호에 기재되어 있다. 최종적으로, 미국 특허 제 4,975,269 호는 염증의 진행을 점검하고 통증을 완화시키기는 것을 목적으로 하는 국소 적용을 위한 저장 안정성 ASA 용액에 관한 것이다.
언급된 종래 기술은 사람의 혈소판 응집을 방지하고/거나 암을 예방하기 위해 ASA 및/또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피적 시스템의 사용이 고려되었다는 어떠한 지시도 포함하지 않고, 이로부터 유도될 수도 없다.
많은 제형 및 조성물은 살리실산으로의 ASA이 가수분해를 촉진시키는 물 또는 친수성 용매를 함유한다. 상기 설명한 바와 같이, 살리실산은 혈정방지 효과를 갖지 않지만, ASA에 비해 항염증 및 진통 효과를 나타내기 때문에, 상기 언급된 도포 시스템에서의 ASA의 분해가 상세하게 연구되지 않았음이 명백해진다.
따라서, 본 발명의 목적은 경구 투여에서 고유한 단점이 없고, 불변활성 물질의 표적 특이적 투여를 가능하게 하는, 혈전증 치료 및/또는 암의 예방을 위해 ASA 및/또는 이것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 투여 시스템을 제공하는 데에 있다.
상기 목적은 놀랍게도, 혈전증 치료 및/또는 암의 예방을 위해 아세틸살리실산 및/또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 경피 시스템으로서, 아세틸살리실산 또는 이것의 염을 실질적으로 아세틸살리실산의 가수분해를 억제하거나 방지하는 매트릭스 중에 함유시키는 것이 바람직한 경피 시스템을 사용함으로써 달성되었다. 즉, 상기 시스템은 저장 조건하에 또는 적용하는 동안 아세틸기의 분리를 유도하는 물질을 함유하지 않는 것이 바람직하다.
경피적 투여 시스템은 혈전증 치료에 있어서 다음과 같은 장점을 제공한다:
1. ASA가 약리적 활성 형태로 체순환에 직접 도입되어, 위장관 내에서의 대사가 방지된다.
2. 위장관 부작용이 감소된다.
3. ASA의 투여량이 감소해도 치료 효과가 일정하다.
4. 과잉 투여의 위험이 감소된다.
5. 관찰을 할 필요없이 통원치료가 가능하다.
6. 치료 과정에서 환자의 편안함이 개선된다.
이러한 투여 단위에서의 ASA 함량은 일반적으로 5-500㎎, 바람직하게는 30-200㎎이거나, 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 양이다. 이를 위해 적합한 ASA 염은 비독성이고 약리학적으로 효과적인 모든 염이며, 그 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염, 또는 염기성 유기 화합물이 부가된 ASA의 염, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 세트리미드(cetrimide)(헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드)가 있다. ASA가 체내로 경피적으로 침투되는 속도와 양은 당연히, 제공되는 양, 화합물의 종류 (유리산 또는 염), 및 가능하게는 또한 침투 강화제와 같은 보조 물질의 존재에 의존한다. 상기 시스템은 0.1 내지 1.0μg/ml의 혈중 ASA 수준이 얻어지도록 조절되는 것이 유리하다. 실제 적용을 위해, 함량은 매트릭스의 유형, 플라스터를 착용시키는 추천된 시간, 의도된 적용, 체중(아동 또는 성인), 플라스터의 매트릭스 또는 막의 투과성, 및 피부를 통한 투과성에 따라 조절하는 것이 유리하다.
혈전증 치료 및 암의 예방에 있어서, 혈액 중의 ASA및/또는 ASA 염의 치료적 유효량은 0.1 내지 1.0μg/ml의 혈중 ASA 농도에 상응한다. 경구 투여후에 ASA가 신속하게 흡수될 수 있지만, 이러한 투여 방식은 특히 ASA의 짧은 생물학적 반감기를 고려하고, 예방용으로서 가능한 한 일정하게 유지되는 투여량을 목적으로 한다는 점을 고려할 때, 실리실산으로의 ASA의 가수분해로 인해 불리하다. 대조적으로, 본 발명에 제한된 경피적 치료는 혈전증 치료에 특히 효과적이고 암의 예방에 적합한 보다 일정하고 재생성인 ASA의 혈중 수준을 보장한다. 그러나, 본 발명에 따르는 전달 시스템은 혈전증 치료에 효과적인 일정하고 재생성인 혈중 ASA 수준을 보장한다.
용어 "암의 예방"은, 예를 들어 결장암과 같은 위장관의 종양 형성을 포함하는 암의 예방을 포함한다.
본 발명에 따르는 ASA 및/또는 ASA 염용으로 사용되는 경피적 적용 시스템은, 많은 방식으로, 예를 들어 플라스터, 특히 압력 민감성 접착 플라스터, 필름, 스트레이, 크림, 연고 등의 형태로 실현될 수 있다. 바람직한 투여 형태는, 불투과성 배면층, 상기 배면층에 연결되고 기타 조절 기작이 없는 중합체 매트릭스로 구성되어 있는 활성 물질 저장층, 상기 활성 물질의 방출을 조절하는 막, 상기 시스템을 피부에 고정시키기 위한 압력 민감성 접착수단, 및 필요에 따라, 시스템의 적용 전에 탈착될 수 있는 보호층을 포함하는 압력 민감성 접착 플라스터의 형태이다. 모든 투여 형태의 경우에, 저장층을 형성하는 매트릭스는 ASA의 가수분해를 방해하거나 최소한 현저히 감소시키도록 선택되어야 한다. 이를 위해, 매트릭스의 소수성 조절은 친수성 조절 보다 적합하다.
가수분해를 감소시키거나 억제하기 위해, 아실화제, 바람직하게는 아세틸화제, 및 특히 아세트산 무수물과 같은 물질이, 예를 들어 아세틸살리실산을 기준으로 하여 0.01 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 적합한 경피적 압력 민감성 접착성 플라스터는 모두 당업자들에게 공지되어 있다. 대부분의 경우에, 이들 플라스터는 2가지 기본적인 조절 원리, 즉 매트릭스 확산 조절 및 막 조절로 이루어질 수 있으며, 막 조절만이 0 정도의 활성물질 방출을 허용한다. 매트릭스 확산 조절 플라스터를 예를 들어 독일 특허 제 33 15 272 호에 기술되어 있다. 이것은 불투과성 배면층, 이것에 연결되고, 포화 농도보다 높은 농도로 활성 물질을 함유하는 중합체 매트릭스로 이루어진 저장층, 저장층에 연결되어 있고 활성 물질에 대해 투과성인 압력 민감성 접착층, 및 감압 접착층을 덮고 있으며 시스템의 적용시에 탈착될 수 있는 보호층, 예를 들어 폴리에스테르의 실리콘화된 막, 특히 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 실리콘화된 막을 포함한다. 저장층 매트릭스 자체가 압력 민감성 접착제인 경우, 추가의 압력 민감성 접착층이 존재할 필요는 없다. 그러나, 포화농도 미만의 포화도를 갖는 시스템도 또한 가능하다. 막 조절되는 플라스터의 예는 미국 특허 제 3,742,951 호, 제 3,797,494 호, 제 3,996,934 호 및 제 4,031,894 호에 기재되어 있다. 원리상, 이들 플라스터는 표면 중 하나를 형성하는 배면층(예를 들어, 알루미늄 처리될 수 있는 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르의 필름, 또는 폴리프로필렌, 나일론 또는 폴리카프로락탐과 같은 합성 수지의 알루미늄 처리된 필름), 막, 나머지 표면을 형성하는 활성 물질에 대해 투과성인 접착층, 및 최종적으로, 표면을 형성하는 2개의 층 사이에 활성 물질을 함유하는 저장층을 포함한다. 대안적으로, 활성 물질은 또한, 투과성 접착층 내에 분산된 많은 마이크로캡슐 내에 함유될 수 있다. 모든 경우에, 활성 물질은 저장층 또는 마이크로캡슐로부터, 막을 통해, 활성 물질에 대해 투과성이고 치료 대상 환자의 피부와 접촉하고 있는 접착층 내로 연속적으로 방출된다. 마이크로캡슐이 존재하는 경우, 캡슐 재료가 또한 막으로서 작용할 수 있다.
막 및 마이크로캡슐에 적합한 물질은 예를 들어 미국 특허 제 3,996,934 호에 기술되어 있다.
조절이 또한 전류에 의해 가능하게 되어, 활성 물질이 피부를 투과하는 단계에 의해 속도가 결정됨을 유의해야 한다. 이러한 과정은 일렉트로아스모시스(electroasmosis), 이온토포레시스(iontophoresis) 또는 전기영동으로서 언급된다.
모든 유형의 플라스터는 필요에 따라, 저장층을 형성하는 매트릭스 및 활성 물질 이외에 다양한 첨가제를 함유할 수 있으며, 활성 물질은 또한 원하는 성질을 달성하기 위해 ASA 및 이것의 염을 포함한다. 특히, 피부를 통한 ASA 및/또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 투과를 향상시키는 첨가제들이 언급될 수 있다. 다양한 적합한 첨가제는 당업자들에게 공지되어 있으며, 따라서 이들 첨가제를 구체적으로 열거할 필요는 없지만; 글리세린, 1,2-프로판 디올, 에틸렌 글리콜의 모노메틸 에테르 또는 모노에틸 에테르, 2-옥틸 도데칸올, 소르바이트의 라우르산염, 팔미트산염, 스테아르산염 올레산염, C8-C10-에톡실화 올레산 글리세라이드, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트와 같은 라우르산의 저급 알킬(C1내지 C3) 에스테르, 라우르산,카프로산, 올레산 등이 예로서 언급될 수 있다. 사용되는 양은 전체 매트릭스 성분을 기준으로 하여, 일반적으로 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%이다. 상기 양은 매트릭스의 유형, 각각 플라스터의 매트릭스 또는 막의 투과성, 활성 물질용 투과성 강화제의 용해 능력, 및 피부를 통한 투과성에 의존한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되지만, 이들 실시예로 제한되지는 않을 것이다.
1. 아크릴레이트 기제 단일막 시스템
디옥틸 시클로헥산 5g, 아세틸살리실산 8g 및 아세트산 무수물 40㎎을 고형분 함량이 42 중량%인 아크릴 접착제[예를 들어, 내셔널 스타치 앤드 케미칼(National Starch and Chemical)의 제품인 듀로탁(Durotak) 280-2516]의 용액 100 g에 첨가하고, 용액을 교반에 의해 균일화시켰다.
그 다음, 용액을 100㎛ 두께 폴리에스테르 필름에 300㎛ 두께로 펼쳤다. 최종 시스템에서, 상기 필름은 탈착가능한 보호층의 기능을 수행하고, 사용전에 제거되어야 한다. 습윤 필름을 50℃에서 20분 동안 건조시킨 후에, 면적당 중량이 100g/㎡이 되었다.
계속해서, 건조시킨 필름을 12㎛ 두께 폴리에스테르 필름으로 적층시키고, 최종 플라스터를 적층체로부터 펀칭시켰다.
2. 다층 시스템
최종 시스템은, 탈착가능한 보호층, 피부 접착제 분무층, 비접착성 저장층, 활성 물질에 대해 불투과성인 배면층, 및 저장층과 배면층 사이에 위치하고 비접착성 저장층을 배면층에 고착시키는 기능을 수행하는 점성이 양호한 기본 분무층을 포함한다.
A. 피부 접착제 분무층의 제조
폴리스티렌과 폴리이소프렌으로 이루어지는 블록 중합체[예를 들어, 파, 셸(Fa, Shell)의 제품인 카리플렉스(Cariflex) TR-1107] 100g, 부분적으로 수소화된 콜로포늄의 글리세롤 에스테르 175g, 및 디옥틸 시클로헥산 50g을 n-헵탄 500g 중에 용해시키고, 계속해서, 아세틸살리실산 15g 및 아세트산 무수물 150㎎을 첨가하였다. 생성된 매스를 교반에 의해 균일화시킨 후, 최종 생성물에서 탈착가능한 보호층으로서 작용하는 실리콘화된 폴리에스테르 필름 상에 100㎛의 두께로 펼쳤다. 습윤 필름을 50℃에서 20분 동안 건조시킨 후에, 면적당 중량은 25g/㎡이 되었다.
B. 저장 분무층의 제조
폴리스티렌과 폴리이소프렌을 이루어지는 블록 공중합체(예를 들어, 파, 셸의 제품인 카리플렉스 TR-1107) 100g 및 디옥틸 시클로헥산 20g을 n-헵탄 120g 중에 용해시켰다.
그 다음, 아세틸살리실산 40g 및 아세트산 무수물 40㎎을 첨가하고, 생성된 매스를 교반에 의해 균일화시켰다. 생성된 매스를 탈착가능한 보호층보다 고도로 실리콘화된 보호성 폴리에스테르 필름 상에 300㎛의 두께로 펼치고, 50℃에서 20분 동안 건조시켰다. 건조시킨 저장층의 면적당 중량은 100g/㎡이었다.
C. 기본 분무층의 제조
폴리스티렌과 폴리이소프렌으로 이루어지는 블록 공중합체(예를 들어, 파, 셸의 제품인 카리플렉스 TR-1107) 100g 및 부분적으로 수소화된 콜로포늄의 글리세롤 에스테르 175g, 및 디옥틸 시클로헥산 50g을 n-헵탄 500g 중에 용해시키고, 상기 B와 유사하게, 탈착가능한 보호층보다 고도로 실리콘화된 폴리에스테르 필름 상에 100㎛의 두께로 펼친 후에, 50℃에서 20분 동안 건조시켰다.
건조시킨 필름의 면적당 중량은 25g/㎡이었다.
D. 전체 시스템의 제조 및 개별적 플라스터의 펀칭
상기 B로부터 생성된 저장용 분무층을 피부 접착제 분무층 A 상에 적층시킨 후에, 고도로 실리콘화된 상기 B에서 언급된 필름을 제거하였다.
그 다음, 기본 분무층 C를 동일한 방법으로 도포하고, 고도로 실리콘화된 상기 C에서 언급한 필름을 제거한 후에, 그 위에 12㎛ 두께의 폴리에스테르 필름을 적층시켰다.
최종 플라스터를 제조된 적층물로부터 펀칭시켰다.
3. 막 시스템
가요성 폴리에스테르 필름 및 폴리에틸렌/비닐아세테이트 공중합체의 필름으로 구성된 열밀봉성 적층물을 의도된 플라스터에 상응하는 치수 및 형상으로, 일종의 평평한 백(bag)이 얻어지는 방식으로, 비닐 아세테이트 함량이 19%인 폴리에틸렌/비닐아세테이트 공중합체의 50㎛ 두께 막에 대해 밀봉시켰다. 밀봉 봉합선의 폭은 4mm가 되게 하였다. 백을 틈이 남아있지 않도록 밀봉시키기 전에, 아세틸살리실산이 10%이고 아세트산 무수물이 0.05%인 실리콘 오일의 액체 제조물로 채웠다.
그 다음, 백의 막 측면을 접착성이 된 적합한 필름 위에 위치한 실리콘계 피부 접착성 분무층 위에 적층시켰다. 이 필름은 탈착가능한 보호층과 동일한 것이다.
최종 시스템을 폭이 3mm의 밀봉 가장자리를 갖는 백을 남기는 방식으로 펀칭시켰다.

Claims (9)

  1. 활성 성분으로서의 아세틸살리실산, 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 모두를, 아세틸살리실산으로부터 아세틸기가 분리되는 것을 억제시키는 아실화제를 함유하는 매트릭스 중에 함유하는 패치 형태의 혈전증 치료용 투여 시스템으로서,
    불투과성 배면층, 이 배면층에 연결되어 있고 피부에 시스템을 고착시키는 압력 감지 접착제를 갖는 중합체 매트릭스로 구성된 활성 성분 저장층, 및 사용하기 전에 분리될 수 있는 보호층을 포함하는 경피 투여 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 아세틸살리실산을 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 유리 아세틸살리실산의 형태로 함유함을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 5 내지 500 ㎎의 아세틸살리실산 또는 상응하는 양의 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 각각 함유함을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 전류, 증강제 또는 이들 모두를 사용하여, 피부틀 통한 아세틸살리실산, 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 모두의 투과를 촉진시킴을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 매트릭스가 아실화제로서, 아세틸살리실산을 기준으로 하여 0.01 내지 3%의 아세틸화제를 함유함을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 매트릭스가 아실화제로서, 아세틸살리산을 기준으로 하여 0.01 내지 3%의 아세트산 무수물을 함유함을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 포화 농도 보다 높은 활성 성분 농도를 갖는 중합체 매트릭스를 포함함을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 저장층으로부터 피부로의 활성 성분의 방출을 조절하는 막을 포함함을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  9. 제1항 내지 제3항, 제4항, 및 제5항 내지 제 8항중 어느 한 항에 따른 경피 투여 시스템을 제조하는 방법으로서, 유효량의 아세틸살리실산, 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 모두를 고체 형태, 또는 용액 또는 분산액으로서 투여 시스템내로 도입시킴을 특징으로 하는 방법.
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