JPH01203336A

JPH01203336A - 経皮・口腔粘膜適用製剤

Info

Publication number: JPH01203336A
Application number: JP63029752A
Authority: JP
Inventors: Toshiaki Nishihata; 西畑　利明
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-02-09
Filing date: 1988-02-09
Publication date: 1989-08-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】鼠１五Δ杖且氷」本発明は経皮・口腔粘膜適用製剤、更に詳しくは、生理
活性薬物を含有する外用剤、すなわち、皮膚表面組織の
角質に適用する経皮吸収製剤や口内の口腔粘膜（口内の
ほお、歯ぐき部分）に適用する口腔内適用製剤に、特定
の吸収促進剤を配合することにより、薬物の吸収性（角
質や口腔粘膜への透過吸収性）を高めたことから成る経
皮・口腔粘膜適用製剤に関する。

従来技術と発明の解決すべき問題点上述の経皮吸収製剤や口腔内適用製剤にあって、その生
理活性薬物の吸収性、たとえば前者の角質への透過吸収
性を高める試みが数多くなされている。たとえば、ｉ）皮膚の適用部位を有機溶剤で拭いて角質の脂質を除
くことによる薬物透過吸収性の増大化［たとえば、ジョ
イプレイン、Ｒ，Ｊ、およびブランク。

１　、Ｈ，著ｒＪ、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌＪ（６０巻、２８６〜２９６頁、１９７３年）等参照
］、ｉｉ）界面活性剤の配合による薬物透過吸収性の増
大化しデュガード、Ｐ、Ｈ，およびジョイプレイン。

Ｒ，Ｊ、著ｒ　Ｊ　、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒ＋＋ａ
ｔｏｌ　Ｊ（６０巻、２６３〜２６９頁、１９７３年）
等参照コ、ｉｉｉ　）更に近年では、エイシン（Ａ　ｚ
ｏｎｅ）で代表される酸アミド化合物の配合による薬物
透過吸収性の増大化［スタンフトン、Ｒ，Ｂ、およびマ
ックルア。

Ｗ、０．著ｒｗ、ｏ　、Ｄｒｕｇ、Ｄｅｖｅｌｏｐ、　
Ｉ　ｎｄｕｓｔ、Ｐｈａｒｍ。

）（９巻、７２５〜７４４頁、１９８３年）等参照］な
どが報告されている。これらの試みは、角質への薬物透
過吸収が脂質と水不溶性蛋白により抑制されるという事
実に基づくものと考えられるが、いずれも所望程度の高
い吸収効果は得られず、実用化には至っていない。

ところで、近年、小腸組織への薬物透過吸収性が組織中
の蛋白性チオール量の減少により低下することが報告さ
れている［西畑利明外４名著ｒｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒ
ｍ、　Ｂ　ｕｌｌ、　Ｊ（３５巻、２９１４〜２９２２
頁、１９８７年）参照コ。これは蛋白性チオールがジス
ルフィド結合し、水和能が減少して薬物の拡散を抑制す
るためである。

そこで、本発明者は皮膚表面組織と他の組織（たとえば
皮下組織、肝臓組織、小腸組織）の蛋白性チオール量を
測定したところ、皮膚表面組織の蛋白性チオール量が他
の組織に比べ著しく少ないことを見出した。

本発明者はかかる知見に基づき更に鋭意研究を進めた結
果、皮膚表面組織の角質や口腔粘膜に対する生理活性薬
物の吸収性を高めるには、蛋白性チオール量を増加せし
めること、すなわち、上記蛋白性チオールのジスルフィ
ド結合を還元する化合物を吸収促進剤として配合すれば
よいことを見出し、本発明を完成させるに至った。

１哩へ匪久と肱監すなわち、本発明は、吸収促進剤としてジチオスレイト
ール、アスコルビン酸もしくはその塩、リポ酸、グルタ
チオンおよびシステアミンの少なくとも１種を配合した
ことを特徴とする経皮・口腔粘膜適用製剤を提供するも
のである。

本発明で用いる吸収促進剤として、ジチオスレイトール
（以下、ＤＴＴと称す）、アスコルビン酸もしくはその
塩（ナトリウム塩など）、リポ酸、グルタチオンおよび
システアミンが挙げられ、これらの少なくとも１種を使
用に供するが、特にＤＴＴやアスコルビン酸ナトリウム
が好ましい。吸収促進剤の使用量は、その種類および目
的製剤に応じて適宜に選定すればよく、たとえばＤＴＴ
では製剤全量中０．８〜５ｗ／ｗ％（好ましくは１〜３
ｗ／Ｗ％）、アスコルビン酸ナトリウムでは４〜ｌＯｖ
／ｗ％（好ましくは５〜８ｗ／ｗ％）である。

本発明で用いる生理活性薬物としては、親水性あるいは
親油性のいずれも使用可能で、特に制限はなく、たとえ
ば消炎鎮痛剤（インドメタシン、ジクロフェナック、フ
ルルビプロフェン、イブプロフェン、フェニルブタシン
、オキシフェブタゾン、メビリゾール、アスピリン、エ
テンザミド、アミノピリン、ツェナセチンなど）、抗喘
息剤（硫酸サルブタモール、ｄ１２−塩酸イソプロテレ
ノールなど）、鎮うん剤（塩酸ジフェニドール、メシル
酸ベタヒスチンなど）、冠血管拡張剤（硝酸イソソルビ
ド、ニトログリセリン、ニフェジピンなど）、不整脈剤
（塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸イ
ンデオロール、塩酸オクスブレノロール、塩酸カルテオ
ロール、塩酸プロプラノール、ピンドロール、シソピラ
ミドなど）、抗潰瘍剤、抗生物質（クロルテトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、ストレプトマイシン、
ゲンタマイシン、ジヒドロスプレブトマイシン、バシト
ラシン、エルスロマイシン、アンピシリン、ペニシリン
、セファロスポリンなど）、精神神経用剤、鎮けい剤、
抗ヒスタミン剤、強心剤、利尿剤、血圧降下剤、口腔疾
患用剤、歯科疾患用剤、ビタミン剤等が挙げられ、これ
らの少なくとも１種を使用に供する。

本発明に係る経皮・口腔粘膜適用製剤は、上記生理活性
薬物を含有する桂皮吸収製剤や口腔内適用製剤に、前述
の吸収促進剤を配合したことを特徴とし、すなわち、通
常の結合剤、水溶性もしくは水膨潤性高分子物質基剤、
滑沢剤、可塑剤、溶剤、着色剤、保存剤、矯臭剤、矯味
剤、賦形剤等から適宜に選択した製剤成分に、生理活性
薬物および当該吸収促進剤を配合した系で構成される。

また、本発明製剤の剤型にあっても特に制限はなく、た
とえば経皮吸収製剤の場合は、クリーム剤、ゲル剤、軟
膏、ローション、液剤、テープ剤、パップ剤（貼付剤）
など、また口腔内適用製剤の場合は、口腔粘膜や歯ぐき
等に付着可能なものであればよく、バッカル、トローチ
、舌下錠などが挙げられる。以下、本発明製剤の具体的
な配合処方を例示する。

Ａ双■ （１）ジクロフェナック含有親水軟膏（０／Ｗ型エマル
ジヨン）ジクロフェナック　　　　　　−−−１０ｇ白色ワセリ
ン　　　　　　　　　・・・２５０ｇステアリルアルコ
ール　　　　・・・２２０ｇプロピレングリコール　　
　　・・・１２０ｇアスコルビン酸ナトリウム　　・・
・　８０ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　・・・　１５
ｇパラオキシ安息香酸メチル　　・・・０．２５ｇパラ
オキシ安息香酸プロピル　・・・０．１５ｇ精製水　　
　　　　　　　　　・・・　残量計１０００ｇ注）ジクロフェナックはプロピレングリコールに、また
アスコルビン酸ナトリウムは精製水に溶かして処方する
。

（２）ジクロフェナック含有吸水軟膏（Ｗ１０型エマル
ジョン）ジクロフェナック　　　　　　ψ・・　１０ｇ白色ワセ
リン　　　　　　　　　・・・４００ｇセタノール　　
　　　　　　　　・・・１８０ｇセスキオレイン酸ソル
ビタン　・・・　５０ｇラウロマクロゴール　　　　　
・・・　　５ｇＤＴＴ　　　　　　　　　　　　・・・
　２０ｇパラオキシ安息香酸メチル　　・・・　　ｔｇ
バラオキシ安息香酸プロピル　・・・　　１ｇ精製水　
　　　　　　　　　　・・・　　残量計１０００ｇ注）ジクロフェナックとＤＴＴは精製水に加え、加温し
て溶かす。

（３）フルルビプロフェン含有マクロゴール軟膏（水溶
性基剤）フルルビプロフェン　　　　　・・・　１０ｇマクロゴ
ール４０００　　　　・・・４８０ｇマクロゴール４０
０　　　　　・・・５００ｇＤＴＴ　　　　　　　　　
　　　・・・　ｌｏｇ計１０００ｇ（４）ジクロフェナック含有ゲル軟膏ジクロフェナック　　　　　　・・・　１０ｇカルボキ
シメチルセルロースナトリウム・・・　１０ｇアスコルビン酸ナトリウム　　・・・　５０ｇパラオキ
シ安息香酸メチル　　・・・　　１ｇパラオキシ安息香
酸プロピル　・・・　　１ｇ精製水　　　　　　　　　
　　・・・　残量計１０００１００Ｏインドメタシン含有ゲル軟膏ＤＴＴ　　　　　　　　　　　　・・・　２０ｇハイビ
スワコー１０４　　　　　・・・　１０ｇインドメタシ
ン　　　　　　　・・・　１０ｇプロピレングリコール
　　　　・・・１２０ｇエタノール　　　　　　　　　
　・・・３００ｇジイソプロピルアジペート　　・・・
　２０ｇジイソプロパツールアミン　　・・・　ｌ１ｇ
精製水　　　　　　　　　　　・・・−凰１−計１００
０ｇ（６）ジクロフェナック含有外用貼付剤ジクロフェナッ
クナトリウム　・・・　１０ｇポリアクリル酸ナトリウ
ム　　・・・　４０ｇカルボキシメチルセルロースナト
リウム・・・　３５ｇＤＴＴ　　　　　　　　　　　　・・・　５０ｇ１．３
−ブタンジオール　　　　・・・　８０ｇゼラチン　　
　　　　　　　　・・・　１５ｇカオリン　　　　　　
　　　　働・・１００ｇ尿素　　　　　　　　　　　　
・・・　ｔｏｇソルビトール（７０％水溶液として）・・・５００ｇパラオキシ安息香酸メチル　　・・・　　ｔｇバラオキ
シ安息香酸プロピル　・・・　０．５ｇエチレンジアミ
ンテトラ酢酸２−ナトリウム・・・　　２ｇ精製水　　　　　　　　　　　・・・　残量計ｔ　ｏ　
ｏ　Ｏｇ注）支持体として不織布ＥＪ−０７５、ライナー（剥離
紙）としてポリプロピレンフィルムを使用。

次に、本発明で用いる吸収促進剤の薬物吸収特性に関す
る実験データを挙げる。

実験Ｎｏ、　１雄ラット（２００〜２５０ｇ）の背面上を刈り取り、背
面皮膚組織（皮下組織も含む）を切除し、その皮膚表面
組織と皮下組織の蛋白性チオール量（μモル／ｇ−プロ
ティ、ン）およびその吸収促進剤（ＤＴＴ１アスコルビ
ン酸ナトリウム）による増加を測定する。結果を表１に
示す（数値は平均値±Ｓ。

Ｄ、で表わす）。

溶液の濃度は５０ｍｇ／ｍ（ ■）ドナー側のフェノールレッドの濃度は５ｍｇ／１ａ
（１゜＊）Ｐ＜０．０５対無添表１の結果から、皮膚表面組織の蛋白性チオール量は皮
下組織に比べ著しく少ないが、吸収促進剤で処理すると
増加することが認められる。なお、肝臓組織の蛋白性チ
オール量は約１００μモル／ｇ−プロティン、小腸組織
のそれは約６０μモル／ｇ−プロティンである。

実験Ｎｏ、２切除したラットの背面皮膚（皮下組織を含む）に対する
ジクロフェナックナトリウムの透過量において、吸収促
進剤（ＤＴＴ、アスコルビン酸ナトリウム）の増大効果
について実験を行う。実験方法は、西畑利明外４名著ｒ
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、Ｊ（３５巻、３８０
７〜３８１２頁、１９８７年）に従い、結果を添付図面
第１図に示す。なお、ジクロフェナックナトリウムは前
記処方例（４）で示した処方中に含有させて透過実験に
使用し、吸収促進剤であるＤＴＴ、アスコルビン酸ナト
リウムはその中に溶かして使用した。図中、○：吸収促
進剤の添加なし、△：１．２５ｍＭ添加、ム：６．２５
ｍＭ添加、ロ：１２．５ｍＭ添加、■：２５ｍＭ添加で
あり、数値は平均値±Ｓ、Ｄ、（ｎ＝４〜６）で表わす
。

第１図に示されるように、ＤＴＴおよびアスコルビン酸
ナトリウムはジクロフェナックナトリウムの透過を著し
く増大した。

なお、皮膚表面組織の蛋白性チオール量とジクロフェナ
ックナトリウムの定常状態での透過速度（Ｋｓｓ）との
関係を表わすグラフを第２図に示すが、これによると蛋
白性チオール量と透過速度の間に相関性が認められる。

実験Ｎｏ、　３切除したラットの背面皮膚（皮下組織を含む）に対する
フェノールレッドの透過速度（Ｋ　ｓｓ）および遅延時
間を、ＤＴＴおよび／またはアスコルビン酸ナトリウム
を含有または含有しない水性ゲルで５日間処理後に行う
。結果を表２に示す（数値は平均値上Ｓ、Ｄ、（ｎ＝４
）で表わす）。

聚ｌＫ・・　　　　　遅延時間■ ■ （μｇ／ｈ／ａｍリ　　　（ｈ）ＤＴＴおよびアスコルビン酸ナトリウムを含有しない水
性ゲルで処理した皮膚０．３９±０．０７　　３，６±０．７ＤＴＴ含有の水
性ゲルで処理した皮膚７．６９±２．１６　１．２±０．２＊＊＊＊アスコルビン酸ナトリウム含有の水性ゲルで処理した皮
膚３．１４±０．６３　１．６±０．４＊＊＊＊注■）定常状態フラックスの透過速度 ■）定常状態に達するまでの時間＊＊）Ｐ＜０．０１対無添更に、フェノールレッド（５０１９／Ｉ１１のを含有す
る２−の緩衝食塩水をドナー側に設置し、時間とフェノ
ールレッド透過量の関係を第３図に示す（数値は平均値
上Ｓ、Ｄ、（ｎ＝４）を表わす）。なお、第３図の（Ａ
）は、ドナー側に添加したＤＴＴ濃度がＯｎ＋Ｍ、（Ｂ
）は２．５＋＋＋Ｍ、（Ｃ）は１２．５ｎ＋Ｍおよび（
Ｄ）は２５ｍＭの場合で、図中のＱ：切除直後、・：緩
衝液に３２℃で４時間浸漬後、△：皮膚表面組織なし、
（Ｄ）のロ：アスコルビン酸ナトリウム１０ｍＭのフェ
ノールレッド透過に対する影響を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図／（Ａ）、（Ｂ）はそれぞれ、ＤＴＴ、アスコル
ビン酸ナトリウム処理における時間とジクロフェナック
透過量の関係を示すグラフ、第２図は蛋白性チオール量
とジクロフェナックナトリウム透過速度（Ｋ　ｓｓ）の
関係を示すグラフ、および第３図／（Ａ）〜（Ｄ）はそ
れぞれ、ＤＴＴ添加における時間とフェノールレッド透
過量の関係を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、吸収促進剤としてジチオスレイトール、アスコルビ
ン酸もしくはその塩、リポ酸、グルタチオンおよびシス
テアミンの少なくとも１種を配合したことを特徴とする
経皮・口腔粘膜適用製剤。２、吸収促進剤がジチオスレイトールである前記第１項
記載の製剤。３、吸収促進剤がアスコルビン酸ナトリウムである前記
第１項記載の製剤。