FI113838B

FI113838B - Menetelmä asetyylisalisyylihapon ihon läpi tapahtuvan antojärjestelmän valmistamiseksi

Info

Publication number: FI113838B
Application number: FI942922A
Authority: FI
Inventors: Thomas Kissel; Frank Becher
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 2004-06-30
Also published as: KR950703972A; ZA922814B; WO1993012799A1; HRP921157A2; CZ145694A3; JP3748270B2; JPH07502521A; ATE217528T1; HU221679B1; US6264978B1; AU667067B2; HUT74559A; IL103917A0; IL103917A; DE4241128C2; KR100267359B1; NO942325L; EP0617623B1; EP0617623A1; DK0617623T3

Description

113838

Menetelmä asetyylisalisyylihapon ihon läpi tapahtuvan antojärjestelmän valmistamiseksi

Asetyylisalisyylihapon (ASS) trombosyyttien aggregoitumista ehkäisevää vaikutus-5 ta ja sen vaikutusta sydämen tukoksien ehkäisyssä kuvattiin 60-luvun lopulla. Sen jälkeen on suoritettu suuri määrä kliinisiä tutkimuksia, joissa ASS:ää käytettiin oraalisesti seuraavissa indikaatioissa: ensimmäisen sydäninfarktin ehkäisy, uusiutuvan infarktin ehkäisy, 10 epästabiilin angina pectoriksen hoito, tukoksen estäminen verisuoniproteesien tai keinotekoisten sydänläppien lisäämisen jälkeen, ääreisvaltimoverisuonten tukoksen estäminen, aivojen läpi tapahtuvan puutteellisen verenkierron tukoksen estäminen.

15 Kun seuraavassa käytetään ilmaisua "antitromboottinen terapia", se käsittää olennaisesti nämä indikaatiot.

Näiden terapeuttisten potilastutkimusten tulokset on viime aikoina koottu yhteen (V. Fuster et ai., "Aspirin in the prevention of coronary disease", New Engl. J. '*·*': Med. 321, 183-185 (1989) ja R. Zichner et ai., "Zur optimalen Dosierung von :.’ ί 20 Acetylsalicylsäure", Med. Klin. 84, 43-51 (1989)).

,·, : Asetyylisalisyylihappoa käytetään lääketieteessä usein ei-steroidisena, tulehdusta estävänä, kipua lievittävänä ja kuumetta alentavana tehoaineena. ASS vaikuttaa * trombosyyttien toimintaan ja estää tukosta ehkäisemällä irreversiibelisti trombok- • · saani A2:n synteesiä (M. Buchanan et ai., "Aspirin inhibits platelet function 25 independent of cyclooxygenase", Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982)).

Oraalisesti annettuna ASS imeytyy nopeasti. Biologinen puoliintumisaika isossa , . verenkierrossa on kuitenkin hyvin lyhyt, ja kestää vain 15-20 minuuttia (M.

Rowland et ai., "Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man", Nature 215, 413-414 (1967)). Normaaleilla aikuisilla ASS hydrolysoituu nopeasti jo mahasuo-30 listoalueella salisyylihapoksi (G. Levy, "Clinical pharmacokinetics of aspirin", Pediatrics 62, 867-872 (1978)).

2 113838

On kuitenkin pidettävä mielessä, että ASS itse, eikä suinkaan hydrolyysituote salisyylihappo, on aktiivinen trombosyyttitoiminnan ehkäisyssä (W. Horsch, "Die Salicylate", Pharmazie 34, 585-604 (1979)).

Asetyylisalisyylihappoa (ASS) ovat erityisesti USA:ssa laajat kansalaispiirit jatku-5 vasti nauttineet. Thun et al.:n työn "Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer", New Engl. J. Med. 325, 1593-1596 (1991) mukaan ASS vähentää paksusuolensyövän aiheuttamaa kuolleisuutta suunnilleen puoleen, kun ASS:ää otettiin jatkuvasti ja vähintään 16 päivänä kuukaudessa. Tutkimus ulottui yli 660.000 henkilöön, jotka olivat ottaneet ASS:ää ainakin vuoden ajan, ja jotka asuivat kai-10 kissa USA:n 50 osavaltiossa, Columbian alueella ja Puerto Ricossa. Vaikka otettiin huomioon vain ASS:n käyttö (use) ilman, että annettiin muita ohjeita käyttötavasta ja annoksista, on siitä kuitenkin havaittavissa, että ASS otettiin oraalisesti ja että vaikutuksesta vastaava aine ei ole hydrolyysituote salisyylihappo, vaan ASS itse.

15 Antitromboottisessa terapiassa käytetään lähes yksinomaan oraalista antotapaa; sitä vastoin tulehdusta estävissä, kipua lievittävissä ja kuumetta alentavissa indikaatioissa ovat jo tulleet tunnetuksi kokeet, joissa vaikuttava aine levitetään iholle. Niinpä ASS mainitaan US-PS 3 598 122:ssa mahdollisena kuumetta alentavana tehoaineena membraaniohjatussa ihon läpäisevässä terapeuttisessa järjestelmäs-20 sä. FR-M 1757 kuvaa iholle tapahtuvaa paikallista käyttöä öljy vedessä -emulsios-sa, joka sisältää 5 % ASS:ää akuuttiin kipuun. Julkaisun FR-A 2 297 612 vaati-:‘ : mukset kuvaavat ihoon hierottavia voiteita ja salvoja, jotka sisältävät ASS:ää kipua •V : lievittävänä aineena. Kortikosteroideihin yhdistettynä käytetään ASS:ää julkaisus- sa US-PS 4 012 508 paikallisesti ihoindikaatioihin. US-PS 4 219 548 kuvaa ASS:n !· 25 paikallista käyttöä tulehdusta ehkäisemään. Julkaisussa EP-A 0 055 635 käyte- ; ‘'; tään ASS-pitoista geeliä tulehdusta estävissä, kipua lievittävissä ja kuumetta alen- » tavissa indikaatioissa. US-PS 4 460 368:n aiheena on järjestely ASS:n ihon läpi .;, tapahtuvaksi käyttämiseksi vesipitoisesta systeemistä tulehdusta estävien ja kipua '!.! lievittävien vaikutusten saamiseksi. Etanoliliuoksesta saatavaa ASS.ää levitetään • « 30 US-PS 4 665 063:ssa ihohäiriöitä vastaan paikallisesti. ASS:n penetroitumisno-V : peuden nousu ihon läpäisevässä käytössä saavutetaan US-PS 4 640 689:ssä : ‘' ’: sähkövirran avulla.

Myös sopivien penetraatiota helpottavien aineiden lisääminen EP-A 162 239:n mukaan johtaa ihon läpi tapahtuvassa käytössä parempaan ASS:n penetraatioon 35 ihon läpi. JP-OS 61 167 615:n mukaan ASS levitetään filmin avulla iholle. US-PS 4 810 699 kuvaa ASS:n yhdistelmiä muiden vaikuttavien aineiden kanssa tuleh- 3 113838 dusten, kipujen ja kuumeen ihon läpi tapahtuvassa hoidossa. Erityiset penetraa-tiota helpottavat aineet ASS:n ihon läpi tapahtuvassa käytössä kipulääkkeenä ovat JP-PS 1 203 336:n sisältönä. Muita tällaisia aineita ASS:lle ihon läpi tapahtuvaan käyttöön tulehduksen ehkäisyyn löytyy julkaisusta JP-PS 1 242 521. ASS:n säily-5 tystä kestävät liuokset paikalliseen käyttöön tulehduksen ehkäisyyn ja kivun lievitykseen ovat lopuksi US-PS 4 975 269:n aiheena.

Kuvatusta tekniikan tasosta ei ole nähtävissä eikä myöskään siitä johdettavissa se, että voidaan käyttää ihon läpäisevää järjestelmää, joka sisältää ASS:ää ja/tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja ehkäisemään trombosyyttien aggregoitumista 10 ihmisellä ja/tai ehkäisemään syöpää.

Monet koostumukset ja yhdisteet sisältävät vettä tai hydrofiilistä liuotinta, jotka helpottavat ASS:n hydrolyysiä salisyylihapoksi. Koska tällä, kuten jo edellä esitettiin, ei ole antitromboottista vaikutusta, mutta sitä vastoin ASS:n kanssa vertailukelpoinen tulehdusta ehkäisevä ja kipua lievittävä vaikutus, on ymmärrettävää, että 15 ASS:n hajoamista mainituissa käyttösysteemeissä ei yksityiskohtaisesti tutkittu.

Sitä vastoin tämän keksinnön tarkoituksena oli valmistaa antosysteemi ASS:n ja/tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen käyttämiselle antitromboottiseen terapiaan ja/tai syövän ehkäisyyn, jolla systeemillä vältetään oraalisen antotavan haitat ja saadaan tapahtumaan muuttumattoman tehoaineen ohjattu annostelu.

1 20 Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

* t t : Tämän tehtävän ratkaisu muodostuu nyt yllättäen siitä, että asetyylisalisyylihapon ja/tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen antamiseksi antitromboottiseen tera-·· piaan ja/tai syövän ehkäisyyn käytetään ihon läpäisevää järjestelmää, edullisesti sellaista, joka sisältää asetyylisalisyylihappoa tai suoloja matriisissa, joka olennai-25 sesti estää asetyylisalisyylihapon hydrolyysin tai ei mahdollista sitä. Toisin sanoen järjestelmässä ei edullisesti ole aineita, jotka säilytysolosuhteissa tai käytön aika-'!!! t na vaikuttavat asetyyliryhmän irtoamiseen.

.·. : Ihon läpäisevä antojärjestelmä tarjoaa antitromboottisessa terapiassa seuraavat ,··’ edut: 30 1. ASS annetaan farmakologisesti aktiivisessa muodossaan suoraan isoon veren- ... ·: kiertoon, jolloin vältetään aineenvaihdunta maha-suolistoalueella.

2. Maha-suolistoalueen sivuvaikutusten väheneminen.

4 113838 3. Vakiona pysyvä terapeuttinen vaikutus pienemmillä ASS-annoksilla.

4. Yliannostuksen pienempi riski.

5. Potilaiden hoito vastaanotolla ilman valvontapakkoa.

6. Parempi potilaan hoitotarkkuus.

5 ASS.n pitoisuus tällaisessa antoyksikössä on yleensä 5-500, edullisesti 30-200 mg tai vastaava määrä farmaseuttisesti sopivaa suolaa. Tässä käyttökelpoiset ASS-suolat ovat kaikki myrkyttömiä, farmakologisesti vaikuttavia suoloja, kuten ASS:n litium-, natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolat emäksisten orgaanisten yhdisteiden, kuten lysiinin, arginiinin tai setrimoniumbromidin (heksadekyyli-10 trimetyyliammoniumbromidi) kanssa. ASS:n ihon läpi kehoon siirtymisen nopeus ja määrä riippuvat luonnollisesti yhdisteen määrästä, lajista (vapaa happo vai suola) ja mahdollisesti myös apuaineiden, kuten penetraatiota edistävien aineiden, läsnäolosta. On tarkoituksenmukaista muodostaa järjestelmä sellaiseksi, että ASS-veripeiliarvo asetetaan välille 0,1 ja 1,0 pg/ml. Praktista käyttöä varten pitoi-15 suus määritetään tarkoituksenmukaisesti ottaen huomioon matriisin laji, laastarin suositeltu käyttöaika, aiottu indikaatio, paino (lapsi vai aikuinen), laastarin matriisin tai kalvon läpäisevyys ja permeaatio ihon läpi.

Antitromboottisessa terapiassa ja syövän ehkäisyssä terapeuttisesti vaikuttava ASS.n ja/tai ASS-suolojen määrä vastaa ASS-veripeiliarvoja välillä 0,1 ja 20 1,0 pg/ml. Vaikka ASS oraalisen antamisen jälkeen nopeasti absorboituukin, on v ·' tällainen antotapa epäsuotuisa, koska ASS hydrolysoituu salisyylihapoksi, erityi- sesti kun otetaan huomioon lyhyt biologinen puoliintumisaika ja se tosiasia, että ·:· ennaltaehkäisyyn on toivottavaa antaa mahdollisimman vakiona pysyvä määrä, f: Keksinnön mukaisesti esitetyllä ihon läpäisevällä käsittelyllä saadaan sen suhteen 25 jokseenkin vakiona pysyvät ja toistettavat ASS-veripeiliarvot, jotka ovat erityisen ,:. vaikuttavia antitromboottisessa terapiassa ja sopivat syövän ehkäisyyn. Keksinnön mukainen ihon läpäisevä antosysteemi säätää sitä vastoin varmasti vakioiset ja :' toistettavat ASA-veripeilit, jotka ovat vaikuttavia antitromboottisessa terapiassa.

.··, Syövän ehkäisyllä ymmärretään esim. kasvaimia muodostavan syövän ehkäisyä, 1 » 30 esim. maha-suolistoalueella, kuten paksusuolen syöpä.

I t I

·;··: Keksinnön mukaisesti saatu ihon läpi tapahtuva antojärjestelmä ASS:lle ja/tai ASS-suoloille voidaan toteuttaa monella tavalla, kuten esim. erityisenä kiinnilii-mautuvana laastarina, filminä, suihkeena, voiteena, salvana ja vastaavina tuottei- 5 113838 na. Edullinen kiinniliimautuvan laastarin muodossa oleva antomuoto, joka käsittää läpäisemättömän taustakerroksen, siihen kiinnitetyn vaikuttavan aineen säiliön polymeerimatriisista, muun ohjausmekanismin puuttuessa vaikuttavan aineen vapautumista ohjaavan membraanin, kiinnitysvälineen järjestelmän kiinnittämiseksi 5 ihoon ja tarpeen vaatiessa ennen järjestelmän käyttämistä toistuvasti irrotettavan suojakerroksen. Kaikissa muodoissa on huomioitava, että vaikuttavan aineen säiliötä muodostava matriisi on siten valittu, että ASS:n hydrolyysi jää tapahtumatta tai ainakin on voimakkaasti estetty. Matriisin hydrofobisuus johtaa tässä ennemmin päämääriin kuin hydrofiilisyys.

10 Hydrolyysin estämiseen tai ehkäisemiseen voidaan lisätä aineita, kuten asylointi-aineet, edullisesti asetylointiaineet, esim. määränä 0,01-3, edullisesti 0,1-2 pai-no-% asetyylisalisyylihapon määrästä.

Keksinnön mukaisesti saadut ihon läpäisevät kiinniliimautuvat laastarit ovat kaikki laastareita, jotka alan ammattimies tuntee tekniikan tasosta. Niissä voi olla suurin 15 piirtein kaksi periaatteellista ohjausperiaatetta: matriisi-diffuusio-ohjaus ja memb-raani-ohjaus, jolloin vain jälkimmäisellä on nollannen kertaluvun vaikuttavan aineen vapautuminen. Laastari, jossa on matriisi-diffuusio-ohjaus, on kuvattu esim. julkaisussa DE-PS 33 15 272. Se koostuu läpäisemättömästä taustasta, siihen kiinnitetystä säiliöstä, joka on muodostettu polymeerimatriisista, joka sisältää vai-20 kuttavaa ainetta konsentraation, joka on kyllästyskonsentraatiota suurempi, säi-'. ί liöön kiinnitetystä vaikuttavaa ainetta läpäisevästä kiinnityskerroksesta ja kiinnitys- : kerroksen peittävästä, käyttöä varten toistuvasti irrotettavasta suojakerroksesta, • < * v · joka on esim. polyesteristä valmistettua silikonisoitua foliota, erityisesti polyetylee- :** i nitereftalaattia. Jos säiliömatriisi on jo itsessään kiinniliimautuva, voidaan lisäliima- ·; 25 kerroksen käyttö välttää. Tosin on olemassa myös järjestelmiä, joissa on mahdol- :' j'; lista käyttää pienempää kuin kyllästyskonsentraatiota.

»

Esimerkkeinä laastarille, jossa on membraani-ohjaus, voidaan mainita US-patent-tijulkaisut 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 ja 3 031 894. Nämä laastarit koostuvat periaatteessa taustasta (esim. polyesterifolio, kuten polyetyleenitereftalaatti, joka : 30 voi olla aluminoitu, tai aluminoitu folio keinohartsista, kuten polypropyleeni, nailon, ,···, polykaprolaktaami), joka on toisella pinnalla, membraanista, vaikuttavaa ainetta I » ’·” vapauttavasta liimakerroksesta, joka on toisella pinnalla, ja lopuksi säiliöstä, joka v.: sisältää vaikuttavaa ainetta, molempien pintoja muodostavien kerrosten välissä.

Vaihtoehtoisesti vaikuttava aine voi olla mukana myös lukuisissa mikrokapseleis-35 sa, jotka ovat jakautuneet läpäisevän liimakerroksen sisään. Joka tapauksessa vaikuttava aine vapautuu jatkuvasti säiliöstä tai mikrokapseleista membraanin läpi 6 113838 vaikuttavaa ainetta läpäisevään liimakerrokseen, joka on kosketuksissa hoidettavan ihoon. Mikrokapseleiden tapauksessa voi myös kapseleiden materiaali toimia membraanina. Membraaneiksi ja mikrokapseleiksi sopivia aineita on kuvattu esim. julkaisussa US-PS 3 996 934.

5 Täydennykseksi mainittakoon vielä, että myös ohjaus sähkövirran avulla on mahdollista, jolloin vaikuttavan aineen kulku ihon läpi muodostaa nopeutta määräävän vaiheen. Näitä tapauksia esitetään elektro-osmoosin, iontoforeesin tai elektroforeesin yhteydessä.

Laastarit, olkoon millaisia tahansa, voivat säiliötä muodostavan matriisin ja vaikut-10 tavan aineen ohella, joihin lasketaan myös ASS:n ja sen suolojen yhdistelmät, sisältää vielä erilaisia lisäaineita, halutun ominaisuuskuvan saamiseksi. Erityisesti mainittakoon sellaiset lisäaineet, jotka edistävät ASS:n ja/tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen permeaatiota ihon läpi. Tarkka lisäaineiden kokoelma on alan ammattimiehelle selvä, mainittakoon kuitenkin esimerkkeinä glyseriini, 1,2-propaa-15 nidioli, etyleeniglykolin monometyyli- tai monoetyylieetterit, 2-oktyylidodekanoli, sorbiinilauraatti, -palmitaatti, -stearaatti tai -oleaatti, C8-C10-etoksyloidut öljyhap-poglyseridit, lauriinihapon alempi alkyyli(C1-C3)-esterit, kuten propyleeniglykoli-monolauraatti, lauriini-, kapriini-, öljyhappo jne. Määrä on yleensä 0-20, edullisesti 0,5-10 paino-% matriisin kokonaisosuudesta. Se riippuu matriisin lajista, laastarin . . 20 matriisin tai membraanin läpäisevyydestä, vaikuttavan aineen tunkeutumista helpottavien aineiden liuotuskyvystä ja permeaatiosta ihon läpi.

:; Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla: • · t · *

Esimerkit: t * * * % : ‘ ·': 1. Yksikerroksinen järjestelmä akrylaattipohjalla 25 100 g:aan akrylaattiliiman liuosta (esim. DurotakR 280-2516 National Starch and ·;;; Chemical), jonka kiintoainepitoisuus oli 42 paino-%, lisätään 5 g dioktyylisyklohek- : saania, 8 g asetyylisalisyylihappoa ja 40 mg etikkahappoanhydridiä, ja liuos homo- : ’ ·, | genoidaan sekoittamalla.

• * ’ ·; · ’ Liuos levitetään sitten 300 pm paksuudelta silikonisoidulle, 100 pm paksulle poly- : 30 esterifoliolle. Tämä folio toimittaa valmiissa järjestelmässä toistuvasti irrotettavan ·:· j suojakerroksen virkaa ja täytyy poistaa ennen käyttöä. Kosteaa filmiä kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa ja sen jälkeen sen neliömassa on 100 g/m2.

7 113838

Lopuksi kuivattu filmi peitetään 12 pm paksuisella polyesterifoliolla. Laminaatista meistetään valmiit laastarit.

2. Useampikerroksinen järjestelmä

Valmis järjestelmä koostuu toistuvasti irrotettavasta suojakerroksesta, iholle lii-5 mautuvasta liuskasta, liimautumattomasta säiliöstä, vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä taustakerroksesta ja hyvin liimautuvasta pohjaliuskasta, joka on säi-liökerroksen ja taustakerroksen välissä ja jonka tehtävänä on kiinnittää ei-liimau-tuva säiliö taustakerrokseen.

A. Iholle liimautuvan liuskan valmistus 10 100 g polystyreenistä ja polyisopreenistä muodostettua massapolymeeriä (esim.

CariflexR TR-1107, Fa. Shell), 175 g osittain hydratun kolofonin glyseriiniesteriä ja 50 g dioktyylisykloheksaania liuotetaan 500 g:aan n-heptaania ja lisätään lopuksi 15 g asetyylisalisyylihappoa ja 150 mg etikkahappoanhydridiä. Massa homogenoidaan sekoittamalla ja sivellään sen jälkeen 100 pm paksuudelta valmiin 15 tuotteen yhteydessä toistuvasti irrotettavana suojakerroksena toimivalle silikonisoidulle polyesterifoliolle. Kosteaa filmiä kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa ja tällöin sen neliöpaino on 25 g/m2.

B. Säiliöliuskan valmistus

» I

100 g polystyreenistä ja polyisopreenistä muodostettua massapolymeeriä (esim.

20 CariflexR TR-1107, Fa. Shell), ja 20 g dioktyylisykloheksaania liuotetaan : 120g:aan n-heptaania. Lopuksi lisätään 40 g asetyylisalisyylihappoa ja 40 mg etikkahappoanhydridiä, ja massa homogenoidaan sekoittamalla. Massa sivellään 300 pm:n paksuudelta silikonisoidulle polyesterifoliolle, joka on vahvempi kuin v ’ toistuvasti irrotettava suojakerros, ja kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kuivatun 25 säiliöfilmin neliöpaino on 100 g/m2.

: ' : C. Pohjaliuskan valmistus i * j 100 g polystyreenistä ja polyisopreenistä muodostettua massapolymeeriä (esim.

CariflexR TR-1107, Fa. Shell), 175 g osittain hydratun kolofonin glyseriiniesteriä ja , 50 g dioktyylisykloheksaania liuotetaan 500 g:aan n-heptaania ja sivellään 30 100pm:n paksuudelta samoin kuin kohdassa B silikonisoidulle polyesterifoliolle, I t joka on vahvempi kuin toistuvasti irrotettava suojakerros, ja kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kuivatun filmin neliöpaino on 25 g/m2.

8 113838 D. Koko järjestelmän rakentaminen ja yksittäislaastarin meistäminen

Kohdassa B saadulla säiliöliuskalla peitetään iholle liimautuva kerros A, ja lopuksi poistetaan kohdassa B mainittu vahvempi silikonisoitu folio. Nyt tuodaan samalla tavalla paikalleen pohjaliuska C, ja sen jälkeen kun kohdassa C mainittu vahvempi 5 silikonisoitu folio on poistettu, liimataan 12 pm paksulle polyesterifoliolle.

Valmiit laastarit meistetään irti koko laminaatista.

3. Membraanijärjestelmä

Taipuvasta polyesterifoliosta ja polyetyleeni/vinyyliasetaattikopolymeeristä muodostuvasta foliosta valmistettu kuumasinetöitävä laminaatti sinetöidään myöhem-10 pien laastareiden määriä ja muotoja vastaavasti 50 pm paksua polyetyleeni/-vinyyliasetaatti-kopolymeeristä muodostettua, vinyyliasetaattipitoisuudeltaan 19 % olevaa membraania vasten siten, että syntyy eräänlainen litteä pussi. Sinetöinti-sauman tulee olla leveydeltään 4 mm. Ennen kuin pussi sinetöidään aukottomaksi, täytetään se nestemäisellä valmisteella, jossa on silikoniöljyä ja 10 % asetyyli-15 salisyylihappoa ja 0,05% etikkahappoanhydridiä.

Pussin membraanipuoli liimataan nyt sopivalla, irtoavaksi käsitellyllä foliolla olevalle, silikonista muodostetulle, iholle tarkoitetulle liimakerrokselle. Tämä folio on identtinen toistuvasti irrotettavan suojakerroksen kanssa.

t «

Valmiit järjestelmät meistetään irti siten, että pussiin jää 3 mm:n vahvuinen sine-20 töintisauma.

• * ♦ • · · » » • t • » *

Claims

113838

1. Menetelmä asetyylisalisyylihapon ihon läpi tapahtuvan antojärjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään asetyylisalisyylihappoa ja/tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja sisältävää matriisia, joka olennaisesti estää ase- 5 tyylisalisyylihapon asetyyliryhmän lohkeamisen, ja että matriisiin lisätään 0,01-3 paino-% asylointiainetta laskettuna asetyylisalisyylihapon määrästä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisiin lisättävä asylointiaine on edullisesti asetylointiaine.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matrii-10 siin lisätään etikkahappoanhydridiä.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisiin lisätään 0,1-2 paino-% asylointiainetta laskettuna asetyylisalisyylihapon määrästä.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että asetyylisalisyylihappo ja/tai sen farmaseuttisesti sopivat suolat lisätään kiinteässä muodossa tai liuoksena tai dispersiona antojärjestelmään, jolloin tavallisia lisäaineita voidaan lisätä.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ,·'· · että antojärjestelmään lisätään 5-500 mg, edullisesti 30-200 mg, asetyylisalisyyli- . ·: ·. 20 happoa tai tätä vastaava määrä sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa. '·* 7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, •: ‘ että antojärjestelmä valmistetaan voiteena tai salvana.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antojärjestelmä valmistetaan laastarin muodossa, jossa on läpäisemätön tausta-.: t 25 kerros, siihen kiinnitetty vaikuttavan aineen säiliö, joka on valmistettu polymeeri-:' matriisista, ja jossa vaikuttavan aineen konsentraatio on edullisesti kyllästyskon- ‘V·;· sensaatiota suurempi, muun ohjausmekanismin puuttuessa vaikuttavan aineen vapautumista ohjaava membraani, liimausväline järjestelmän kiinnittämiseksi ihol-, v, le ja tarpeen vaatiessa ennen järjestelmän käyttämistä uudelleen irrotettava suoja- [ 30 kerros. 113838

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että järjestelmään lisätään aineita, jotka edistävät asetyylisalisyylihapon ja/tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen permeaatiota ihon läpi.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että antojärjestelmä on varustettu laitteilla, joilla asetyylisalisyylihapon ja/tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen permeaatiota ihon läpi voidaan edistää käyttämällä sähkövirtaa.