CZ285190B6

CZ285190B6 - Transdermální podávací systém, obsahující jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli

Info

Publication number: CZ285190B6
Application number: CZ941456A
Authority: CZ
Inventors: Frank Becher; Thomas Kissel
Original assignee: Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-16
Publication date: 1999-06-16
Also published as: WO1993012799A1; KR100267359B1; ATE217528T1; NO306599B1; KR100267442B1; ZA922814B; HRP921157A2; US5861170A; FI942922A; IL103917A; NZ246158A; DK0617623T3; DE4241128C2; FI113838B; IL103917A0; CA2125662C; NO942325L; HU9401849D0; YU75093A; HU221679B1

Abstract

Řešení se týká transdermálního podávacího systému pro antitrombotickou terapii nebo profylaxi proti rakovině, který obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčebného preparátu pro antitrombotickou terapii a/nebo pro profylaxi proti rakovině, který obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Dosavadní stav techniky

Účinek kyseliny acetylsalicylové zabraňující shlukování trombocytů a její účinek při zabraňování srdeční trombózy byl popsán na konci šedesátých let. V následující době byl proveden velký počet klinických studií, u nichž byla kyselina acetylsalicylová nasazena při následujících indikacích:

- zabránění prvnímu srdečnímu infarktu,

- zabránění dalšímu infarktu,

- léčba nestabilní angíny pectoris,

- profylaxe trombóz po použití cévních protéz a umělých srdečních chlopní,

- profylaxe trombózy periferních tepen,

- profylaxe trombózy při nedostatečném prokrvení mozku.

Je-li v následujícím popisu použit výraz „antitrombotická terapie“, jsou tím v podstatě zahrnuty tyto indikace. Výsledky těchto terapeutických studií na pacientech byly v poslední době shrnuty v publikacích V. Fustera a kol. „Aspirin a prevence koronárních onemocnění“. New Engl. J. Med. 321, 183-185 (1989) a R. Zichnera a kol. „K optimálnímu dávkování kyseliny acetylsalicylové“, Med. Kliň. 84, 43-51 (1989).

Kyselina acetylsalicylová se v lékařské praxi velmi často podává jako nesteroidní protizánětlivá, analgetická a antypyretická účinná látka. Kyselina acetylsalicylová ovlivňuje funkci trombocytů a zabraňuje trombóze nevratným brzděním syntézy tromboxanu A2 (M. Buchanan a kol. „Aspirin zabraňuje funkci destiček nezávisle na cyklooxygenáze“, Thrombosis Res. 25, 363— 373, 1982).

Po orální dávce je kyselina acetylsalicylová rychle absorbována. Biologický poločas v krevním oběhu je však velmi krátký a trvá pouze 15-20 minut (M. Rowland a kol., „Kinetika likvidace kyseliny acetylsalicylové v člověku“, Nátuře 215, 413-414, 1967). U normálních dospělých se kyselina acetylsalicylová hydrolyzuje rychle v zažívacím traktu na kyselinu salicylovou (G. Levý, „Klinická farmakokinetika aspirinu“, Pediatrics 62, 867-872, 1978).

Přesto však byl zastáván názor, že při bránění funkci trombocytů je aktivní samotná kyselina acetylsalicylová a nikoliv hydrolyzní produkt kyselina salicylová (W. Horsch, „Sallicyláty“, Pharmazie 34, 585-604,1979).

Kyselina acetylsalicylová je zejména v USA běžně užívána širokým okruhem obyvatelstva. Podle práce von Thuna a kol. „Užívání aspirinu a snížené riziko rakoviny tlustého střeva“, New Engl. J. Med. 325, 1593-1596 (1991) snižuje kyselina acetylsalicylová úmrtnost působenou rakovinou tlustého střeva na přibližně polovinu, byla-li kyselina acetylsalicylová průběžně užívána, a sice nejméně 16 dní měsíčně. Setření bylo rozšířeno na více než 660 000 osob, které kyselinu acetylsalicylovou užívaly nejméně rok a žily ve všech 50 státech USA, Districtu Columbia a v Puerto Ricu. I když se zde hovoří pouze o užívání (use) kyseliny acetylsalicylové, aniž by byly poskytnuty další údaje o druhu podávání a dávce, dá se přesto vyjít z toho, že kyselina acetylsalicylová byla podávána orálně a že látka zodpovědná za účinek není hydrolyzní produkt kyselina salicylová, nýbrž kyselina acetylsalicylová.

U antitrombotické terapie se téměř výlučně praktikuje orální podávání. Naproti tomu se staly již u protizánětlivých, alergických a antipyretických indikací známými pokusy podávat účinnou látku také přes kůži. Tak se například kyselina acetylsalicylová uvádí v patentovém spisu USA č. 3 598 122 jako možná antipyretická účinná látka v transdermálním terapeutickém systému řízeném membránou. Spis FR-M 1757 popisuje používání emulze oleje ve vodě, aplikované na povrch kůže, obsahující 5 % kyseliny acetylsalicylové proti akutní bolesti. Ve francouzském patentovém spisu FR-A2 297 612 je nárokována ochrana vtíracích prostředků a mastí, které obsahují kyselinu acetylsalicylovou jako analgetický prostředek.

V kombinaci s kortikosteroidy se podle patentového spisu USA č. 4 012 508 používá pro místní (topickou) aplikaci při dermatologických indikacích. Patentový spis USA č. 4 219 548 popisuje topické podávání kyseliny acetylsalicylové pro brzdění zánětlivých procesů. Podle evropského patentového spisu EP-A 0 055 635 se topicky aplikuje gel obsahující kyselinu acetylsalicylovou při protizánětlivých, analgetických a antipyretických indikacích. Předmětem patentového spisu USA č. 4 460 368 je zařízení pro transdermální podávání kyseliny acetylsalicylové ve vodném systému pro dosažení protizánětlivých a analgetických účinků. Z patentového spisu USA č. 4 665 063 je známa topická aplikace kyseliny acetylsalicylové proti dermatologickým poruchám. Zvýšení rychlosti pronikání kyseliny acetylsalicylové při transdermálním podávání se podle patentového spisu USA č. 4 640689 dosahuje elektrickým proudem.

Také přidání vhodných urychlovačů pronikání podle evropského patentového spisu EP-A 162 239 vede u transdermálního podávání ke zlepšenému pronikání kyseliny acetylsalicylové kůží. Podle japonského zveřejňovacího spisu č. 61 167 615 je kyselina acetylsalicylová aplikována na kůži ve formě filmu. Patentový spis USA č. 4 810 699 popisuje kombinace kyseliny acetylsalicylové s jinými účinnými látkami pro transdermální léčení zánětů, bolestí a horečky. Speciální urychlovače pronikání pro transdermální léčení zánětů, bolestí a horečky. Speciální urychlovače pronikání pro transdermální léčení zánětů, bolestí a horečky. Speciální urychlovače pronikání pro transdermální aplikace kyseliny acetylsalicylové jako prostředku proti bolesti jsou obsahem japonského patentového spisu 1 203 336. Další látky tohoto druhu pro transdermální podávání pro brzdění zánětlivých procesů jsou popsány v japonském patentovém spisu 1 242 521. Roztoky kyseliny acetylsalicylové stabilní z hlediska skladování jsou konečně předmětem patentového spisu USA č. 4 975 269.

Z popsaného stavu techniky nelze zjistit ani odvodit použití transdermálního systému, který obsahuje kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro zabránění shlukování trombocytů u lidí a/nebo pro profylaxi proti rakovině.

Řada formulací a složení obsahují vodu nebo hydrofilní rozpouštědla, které urychlují hydrolýzu kyseliny acetylsalicylové na kyselinu salicylovou. Jelikož tato kyselina, jak již bylo výše uvedeno, nevyvíjí žádný antitrombotický účinek, avšak naproti tomu vykazuje protizánětlivý a analgetický účinek srovnatelný s kyselinou acetylsalicylovou, je zřejmé, že odbourávání kyseliny acetylsalicylové ve zmíněných aplikačních systémech nebylo podrobně vyšetřováno.

Vynález si proto klade za úkol připravit léčebný preparát, popřípadě transdermální podávači systém pro aplikaci kyseliny acetylsalicylové nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro antitrombotickou terapii a/nebo profylaxi proti rakovině, který by odstranil nevýhody orálního podávání a umožňoval by řízené dávkování nezměněné účinné látky.

-2CZ 285190 B6

Podstata vynálezu

Uvedený úkol řeší a nedostatky známých léčebných preparátů tohoto druhu do značné míry odstraňuje léčebný preparát pro antitrombotickou terapii a/nebo pro profylaxi proti rakovině, který obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, podle vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že je tvořen transdermálním podávacím systémem, který kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli obsahuje v základní hmotě, která, vztaženo na kyselinu acetylsalicylovou, obsahuje 0,001 až 3 % hmotn. acylačního činidla, potlačujícího odštěpování acetylové skupiny od kyseliny acetylsalicylové.

Je výhodné, jestliže acylační činidlo je tvořeno acetylačním činidlem.

Konkrétně je pak výhodné, jestliže acetylační činidlo je tvořeno acetanhydridem.

Základní hmota s výhodou obsahuje 0,1 až 2 % hmotn. acylačního činidla.

Transdermální podávači systém může být ve formě náplasti a obsahovat jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí a popřípadě přídavně volnou kyselinu acetylsalicylovou.

Transdermální podávači systém obsahuje od 5 do 500 mg, s výhodou od 30 do 200 mg kyseliny acetylsalicylové nebo odpovídající množství její farmaceuticky přijatelné soli ve stabilní formě.

Výhodné provedení léčebného preparátu spočívá v tom, že transdermální podávači systém obsahuje nepropustnou rubovou vrstvu, s ní spojený zásobník účinné látky z polymemí základní hmoty, s výhodou s koncentrací účinné látky nad koncentrací při nasycení, membránu řídící vydávání účinné látky při nepřítomnosti jiných řídicích mechanismů, lepicí úpravu pro připevnění systému na kůži a v případě potřeby ochrannou vrstvu, která je opět oddělitelná před aplikací transdermálního podávacího systému.

Transdermální podávači systém obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí a popřípadě přídavně volnou kyselinu acetylsalicylovou a je ve formě krému nebo masti.

Pronikání kyseliny acetylsalicylové a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí z transdermálního podávacího systému kůží se může podpořit elektrickým proudem a/nebo přidáním vhodných látek.

Podstata řešení výše uvedeného úkolu spočívá tedy nyní překvapivě vtom, že pro podávání kyseliny acetylsalicylové a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro antitrombotickou terapii a/nebo pro profylaxi proti rakovině se použije transdermální systém, s výhodou takový, který kyselinu acetylsalicylovou nebo její soli obsahuje v základní hmotě, která hydrolýzu kyseliny acetylsalicylové v podstatě potlačuje nebo ji nepřipouští. Jinými slovy je systém s výhodou prostý látek, které v podmínkách skladování nebo během použití vyvolávají odštěpování acetylové skupiny.

Transdermální podávači systém přináší při antitrombotické terapii následující výhody:

1. Kyselina acetylsalicylová se v její farmakologicky aktivní formě dodává přímo do tělesného oběhu, čímž se vyloučí látková výměna v zažívacím gastrointestinálním traktu.

2. Sníží se gastrointestinální vedlejší účinky.

3. Konstantní terapeutický účinek při zmenšených dávkách kyseliny acetylsalicylové.

4. Snížené riziko předávkování.

5. Ambulantní léčení pacientů bez nutné potřeby dohledu.

-3CZ 285190 B6

6. Zlepšení dodržování terapie pacientem.

Obsah kyseliny acetylsalicylové v takovém transdermálním podávacím systému činí obecně 5 až 400, s výhodou 30 až 200 mg nebo odpovídající množství farmaceuticky přijatelné soli. Zde použitelné soli kyseliny acetylsalicylové jsou všechny netoxické, farmakologicky účinné soli jako lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli kyseliny acetylsalicylové nebo soli kyseliny acetylsalicylové se zásaditými organickými sloučeninami, jako lysinem, argininem nebo cetrimoniumbromidem (hexadecyltrimethyl-amoniumbromidem). Rychlost a míra transdermálního transportu kyseliny acetylsalicylové do těla jsou přirozeně závislé na množství, druhu sloučeniny (volná kyselina nebo sůl) a eventuelně také na přítomnosti pomocných látek jako urychlovačů pronikání. Účelné je seřídit transdermální podávači systém tak, že se nastaví hladina kyseliny acetylsalicylové mezi 0,1 a 1,0 pg/ml v krvi. Pro praktické použití je obsah účelně nastaven na druh základní hmoty, doporučenou dobu nošení náplasti, zamýšlenou indikaci, tělesnou hmotnost (děti nebo dospělí), propustnost základní hmoty nebo membrány náplasti a pronikání kůží.

Terapeuticky účinné množství kyseliny acetylsalicylové a/nebo jejích solí v krvi při antitrombotické terapii a při profylaxi proti rakovině odpovídá hodnotám hladiny v krvi od 0,1 do 1,0 pgml. I když je kyselina acetylsalicylová po orálním podání rychle absorbována, je kvůli hydrolýze kyseliny acetylsalicylové na kyselinu salicylovou tento druh podávání nepříznivý, zejména vezme-li se v úvahu krátký biologický poločas a skutečnost, že pro profylaxi je žádoucí pokud možno konstantní podávání. Podle vynálezu navrženou transdermální léčbou se naproti tomu získají dosti konstantní a reprodukovatelné hodnoty hladiny kyseliny acetylsalicylové, které jsou při antitrombotické terapii obzvláště účinné a při profylaxi rakoviny vhodné. Transdermální podávači systém podle vynálezu zajišťuje proti známým řešením konstantní a reprodukovatelnou hladinu kyseliny acetylsalicylové v krvi, která je účinná při antitrombotické terapii.

Pod profylaxí proti rakovině se rozumí například profylaxe proti rakovině s tvorbou nádorů, například v gastrointestinálním traktu, jako rakovině tlustého střeva.

Transdermální podávači systém kyseliny acetylsalicylové a/nebo jejích solí podle vynálezu může být realizován různým způsobem, například jako lepicí náplast, jako film, jako sprej, krém, mast a podobně. Nejvhodnější je podávači forma lepicí náplasti, obsahující nepropustnou rubovou vrstvu, s ní spojený zásobník účinné látky z polymemí základní hmoty, membránu řídící při nepřítomnosti jiných řídicích mechanismů vydávání účinné látky, lepicí úpravu pro upevnění systému na kůži a v případě potřeby ochrannou vrstvu, znovu oddělitelnou před aplikací transdermálního podávacího systému. U všech forem je třeba dbát na to, aby základní hmota tvořící zásobník účinné látky byla volena tak, že nedochází k hydrolýze kyseliny acetylsalicylové, nebo je tato hydrolýza alespoň silně potlačena. Spíše zde vede k cíli hydrofobní nastavení základní hmoty, než hydrofílní nastavení.

K potlačení nebo zabránění hydrolýzy je možné přidávat látky jako acylační prostředek, zejména acetanhydrid, například v množství od 0,01 do 3 hmotn. %, s výhodou 0,1 až 2 hmotn. %, vztaženo na kyselinu acetylsalicylovou.

Podle vynálezu použitelné transdermální lepivé náplasti jsou všechny náplasti, které jsou známé odborníkovi v oboru. Dají se v zásadě přiřadit dvěma základním řídicím principům a to řízení difúzí základní hmotou a řízení membránou, přičemž pouze posledně jmenovaný případ má uvolňování účinné látky nultého řádu. Náplast s řízením difúze základní hmotou je například popsána v německém patentovém spisu 33 15 272. Sestává z nepropustné zadní vrstvy, sní spojeného zásobníku z polymemí základní hmoty, který obsahuje účinnou látku v koncentraci nad koncentrací při nasycení, z lepivé vrstvy spojené se zásobníkem, propustné pro účinnou

-4CZ 285190 B6 látku, a z ochranné vrstvy pokrývající lepivou vrstvu, která se pro použití znovu odděluje, například silikonované fólie z polyesteru, zejména polyethylentereftalátu. Je-li základní hmota zásobníku již sama lepivá, potom může přídavná lepivá vrstva odpadnout. Jsou však také možné transdermální podávači systémy s menší koncentrací než koncentrací při nasycení.

Pokud jde o náplast s membránovým řízením, je možné odkázat například na patentové spisy USA č. 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 a 3 031 894. Tyto náplasti sestávají v zásadě ze zadní vrstvy (například fólie z polyesteru jako polyethylentereftalátu, která může být potažena hliníkem, nebo hliníkem potažené fólie z umělé pryskyřice, jako polypropylenu, nylonu, polykaprolaktamu), která tvoří jeden z povrchů membrány, lepivé vrstvy propustné pro účinnou látku, která tvoří druhý z povrchů, a konečně ze zásobníku, obsahujícího účinnou látku mezi oběma vrstvami tvořícími povrchy. Alternativně ktomu může účinná látka také obsažena ve větším počtu mikrokapslí, rozložených uvnitř lepivé vrstvy. V každém případě je účinná látka ze zásobníku nebo z mikrokapslí plynule vydávána membránou do lepivé vrstvy propustné pro účinnou látku, která je v kontaktu s kůží léčené osoby. V případě mikrokapslí může materiál kapslí také působit jako membrána. Pro membrány a mikrokapsle vhodné látky jsou popsány například v patentovém spisu USA č. 3 996 934.

Pro doplnění je ještě možné poukázat na to, že je také možné řízení pomocí elektrického proudu, přičemž průchod účinné látky kůží představuje krok určující rychlost. Takové postupy jsou označovány jako elektroosmóza, iontoforéza nebo elektroforéza.

Náplasti, libovolně kterého druhu, mohou obsahovat v případě potřeby vedle základní hmoty tvořící zásobník a účinné látky, kníž také náležejí kombinace kyseliny acetylsalicylové a jejích solí, ještě látky různého druhu, aby se dosáhlo požadovaného souboru vlastností. Obzvláště je zde třeba se zmínit o přísadách, které podporují pronikání kyseliny acetylsalicylové a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí kůží. Přesný výčet přísad není pro odborníka v oboru potřebný, aleje možné kupříkladu jmenovat glycerin, 1,2-propandiol, monomethyl- nebo monoethylether ethylenglykolu, 2-oktyldodekanol, laurat, palmitat, stearat nebo oleát sorbitu, Cg-Cio ethoxylované glyceridy kyseliny olejové, nižší alkyl(Ci-C₃)-ester kyseliny laurové, jako propylenglykolmonolaurat, kyselinu laurovou, kyselinu kaprinovou, kyselinu olejovou atd. Množství činí obecně 0 až 20, s výhodou 0,5 až 10 hmot. %, vztaženo na celkové podíly základní hmoty. Závisí na druhu základní hmoty, propustnosti základní hmoty nebo membrány náplasti, rozpouštěcí schopnosti urychlovače pronikání pro účinnou látku a pronikání kůží.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení.

Příklad 1

Jednovrstvý systém na akrylátové bázi.

Ke 100 g roztoku akrylátového lepidla (např. Durotak^R280—2516 National Starch and Chemical) s obsahem pevných látek 42 hmotn. % se homogenizuje 5 g dioktylcyklohexanu, 8 g kyseliny acetylsalicylové a 40 mg acetanhydridu a roztok se homogenizuje mícháním.

Roztok se poté natře v tloušťce 300 pm na silikonovanou, 100 pm tlustou polyesterovou fólii. Tato fólie přebírá u hotového systému funkci znovu odstranitelné ochranné vrstvy a musí být před použitím odstraněna. Vlhký film se suší 20 minut při teplotě 50 °C a má potom plošnou hmotnost 100 g/m².

-5CZ 285190 B6

Následně se vysušený film kašíruje 12 pm tlustou polyesterovou fólií. Z laminátu se vystřihují hotové náplasti.

Příklad 2

Vícevrstvý systém

Hotový systém sestává ze znovu odstranitelné ochranné vrstvy, lepivého nátěru pro lepení na kůži, nelepivého zásobníku, rubové vrstvy nepropustné pro účinnou látku, a dobře lepivého základního nátěru, který se nachází mezi zásobníkovou vrstvou a má za úkol nelepivý zásobník zakotvit na rubové vrstvě.

A. Výroba lepivé vrstvy pro lepení na kůži

100 g blokového polymeru polystyrenu a polyizoprenu (např. Cariflex^RTR-l 107, Fa. Shell), 175 g glycerinesteru částečně hydrogenované kalafuny a 50 g dioktylcyklohexanu se rozpustí v 500 g n-heptanu a následně se přidá 15 g kyseliny acetylsalicylové a 150 mg acetanhydridu. Hmota se homogenizuje mícháním a poté se v tloušťce 100 pm nanese nátěrem na silikonovanou polyesterovou fólii, sloužící u hotového výrobku jako opět odstranitelná ochranná vrstva. Vlhký film se suší 20 minut při teplotě 50 °C a má potom plošnou hmotnost 25 g/cm².

B. Výroba zásobníkové vrstvy

100 g blokového polymeru z polystyrenu a polyizoprenu (např. Cariflex TR-1107, Fa. Shell) a20g dioktylcyklohexanu se rozpustí ve 120 g n-heptanu. Následně se přidá 40 g kyseliny acetylsalicylové a 40 mg acetanhydridu a hmota se homogenizuje mícháním. Hmota se nanese nátěrem 300 pm na silněji než odstranitelná ochranná vrstva silikonovanou polyesterovou fólii a suší se 20 minut při teplotě 50 °C. Vysušený zásobníkový film má plošnou hmotnost 100 g/m².

C. Výroba základní nátěrové vrstvy

100 g blokového polymeru z polystyrenu a polyizoprenu (např. Cariflex TX-1107, Fa. Shell), 175 g glycerinesteru částečně hydrogenované kalafuny a 50 g dioktycyklohexanu se rozpustí v 500 g n-heptanu a nanesou se analogicky jako složka B na silněji než odstranitelná ochranná vrstva silikonovanou polyesterovou fólii a suší se při teplotě 50 °C. Vysušený film má plošnou hmotnost 25 g/m².

D. Sestavení celého systému a vystřihování jednotlivé náplasti.

Zásobníková vrstva získaná pod B se nakašíruje na vrstvu A pro lepení na kůži a poté se silněji silikonovaná fólie uvedená pod B odstraní. Nyní se stejným způsobem uloží základní nátěrová vrstva C a po odstranění silněji silikonované fólie uvedené pod C se nakašíruje 12 pm tlustá polyesterová fólie.

Z vytvořeného laminátu se vystřihují hotové náplasti.

-6CZ 285190 B6

Příklad 3

Membránový systém

Laminát z poddajné polyesterové fólie nebo fólie z kopolymeru polyethylenu a vinylacetátu, schopný tepelného spojení, se podle rozměrů a tvaru pozdější náplasti těsně připojí k 50 pm tlusté membráně z kopolymeru polyethylenu a vinylacetátu s obsahem 19 % vinylacetátu tak, že vznikne určitý typ plochého sáčku. Šev těsného spojení má mít šířku 4 mm. Před tím, než se sáček bez mezer těsně uzavře, naplní se kapalným přípravkem ze silikonového oleje s 10 % kyseliny acetylsalicylové a 0,05 % acetanhydridu.

Nyní se membránová strana sáčku nakašíruje na lepivý potěr na silikonové bázi nacházející se na nelepivé upravené fólii. Tato fólie je totožná s opět odstranitelnou ochrannou vrstvou.

Hotové systémy se vystřihnou tak, že zůstane sáček s 3 mm silným těsnicím okrajem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Léčebný preparát pro antitrombotickou terapii a/nebo pro profylaxi proti rakovině, který obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že je tvořen transdermálním podávacím systémem, který kyselinu acetylsalicylovou a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli obsahuje v základní hmotě, která, vztaženo na kyselinu acetylsalicylovou, obsahuje 0,001 až 3 % hmotn. acylačního činidla, potlačujícího odštěpování acetylové skupiny od kyseliny acetylsalicylové.
2. Léčebný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že acylační činidlo je tvořeno acetylačním činidlem.
3. Léčebný preparát podle nároku 2, vyznačující se tím, že acetylační činidlo je tvořeno acetanhydridem.
4. Léčebný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že základní hmota obsahuje 0,1 až 2 % hmotn. acylačního činidla.
5. Léčebný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že transdermální podávači systém je ve formě náplasti a obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí a popřípadě přídavně volnou kyselinu acetylsalicylovou.
6. Léčebný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že transdermální podávači systém obsahuje od 5 do 500 mg, s výhodou od 30 do 200 mg kyseliny acetylsalicylové nebo odpovídající množství její farmaceuticky přijatelné soli ve stabilní formě.
7. Léčebný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že transdermální podávači systém obsahuje nepropustnou rubovou vrstvu, s ní spojený zásobník účinné látky z polymemí základní hmoty, s výhodou s koncentrací účinné látky nad koncentrací při nasycení, membránu řídící vydávání účinné látky při nepřítomnosti jiných řídicích mechanismů, lepicí úpravu pro připevnění systému na kůži a v případě potřeby ochrannou vrstvu, která je opět oddělitelná před aplikací transdermálního podávacího systému.

-7CZ 285190 B6
8. Léčebný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že transdermální podávači systém obsahuje jako účinnou látku kyselinu acetylsalicylovou ve formě jejích farmaceuticky přijatelných solí a popřípadě přídavně volnou kyselinu acetylsalicylovou a je ve formě krému nebo masti.