FI120719B - Menetelmä asetyylisalisyylihappoa sisältävän transdermaalisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents

Description

Menetelmä asetyylisalisyylihappoa sisältävän transdermaalisen järjestelmän valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett transdemnalt system innehällande acetylsalicylsyra

Keksintö koskee menetelmää asetyylisalisyylihappoa sisältävän transdermaalisen 5 terapeuttisen antojärjestelmän valmistamiseksi, jota järjestelmää voidaan käyttää tromboottiseen terapiaan ja syövän ennaltaehkäisyyn.

Asetyylisalisyylihapon (ASS) verihiutaleiden kertymistä estävä ja sydäntukoksia ehkäisevä vaikutus on kuvattu menneinä 60 vuotena. Sitä seuraavina vuosina on suoritettu suuri määrä kliinisiä tutkimuksia, joilla oraalisesti annettu ASS on liitetty seu-10 raaviin indikaatioihin:

Ensimmäisen sydäninfarktin esto.

Uusien sydäninfarktien esto.

Epästabiilin angina pectoriksen käsittely.

Tukoksien esto suoniproteesien asentamisen jälkeen, esimerkiksi keinosydän-15 läpän jälkeen.

Perifeeristen valtimosuonien tukoksien esto.

Tukoksien esto aivoverenkierron vajavuuksissa.

Kun jäljempänä käytetään ilmaisua "antitromboottinen hoito" viitataan pääasiassa näihin indikaatioihin.

« · • · · • · * ι·ι · :***: 20 Näiden terapeuttisten tutkimuksien tuloksista potilaissa on viime aikoina tehty ··· yhteenvetoja (V. Fuster et al„ "Aspirin in the prevention of coronary disease", New Engl. J. Med. 321. 183-185 (1989) ja R. Zichner et ai., "Zur Optimalen Dosierung von Acetylsalicylsaeure", Med. Klin., 84,43-51 (1989)).

• · · ··· « • ·· v : Asetyylisalisyylihappo liitetään usein lääketieteellisessä käytännössä ei-steroidisiin, 25 tulehdusta estäviin, analgeettisiin ja antipyreettisiin vaikuttaviin aineisiin. ASS vaikut-:T: taa verihiutaleiden toimintaan ja estää tukoksia estämällä irreversiibelisti trombok- saani A2:n synteesin (M. Buchanan et ai., "Aspirin inhibits platalet function indepen- ·«· .:. dent of cyclooxygenase", Thrombosis Res., 25, 363-373 (1982)). ASS absorboituu *·”’ nopeasti oraaliseen annon jälkeen. Sen biologinen puoliintumisaika verenkierrossa 30 on kuitenkin hyvin lyhyt, se kestää ainoastaan 15-20 min (M. Rowland et ai., "Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man", Nature 215. 413-414 (1967).

:***: Normaalilla täysikasvuisella ihmisellä ASS hydrolysoituu nopeasti jo mahasuolis- ··· tossa salisyylihapoksi G. Levy, "Clinical pharmacokinetics of aspirin", Pediatrics 62, 867-872 (1978)).

2

Siitä täytyy kuitenkin pitää kiinni, että ASS itse eikä sen hydrolysointituote salisyylihappo on aktiivinen tukoksenestotoiminnassa. (W. Horch, "Die Salicylate", Pharma-zie34. 585-604 (1979)).

Laajat väestönosat käyttävät asetyylisalisyylihappoa etenkin USA:ssa jatkuvasti. 5 Thun et al.:n julkaisun mukaan "Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer", New Engl. J. Med., 325. 1539-1596 (1991) ASS vähentää paksusuolensyövästä johtuvaa kuolleisuutta noin puoleen, silloin kun ASS:ä käytetään jatkuvasti ja vähintään 16 päivää kuukaudessa. Tutkimukseen osallistui yli 660.000 ihmistä, jotka olivat käyttäneet ASS:ä vähintään yhden vuoden ajan ja jotka olivat kotoisin 10 kaikista USA:n 50 osavaltiosta, Kolumbian ja Puerto Ricon alueelta. Vaikka huomioon otettaisiin ainoastaan ASS:n käyttö, ilman että valmisteen laadusta ja annoksesta annettu olisi enempää tietoa, niin voidaan kuitenkin lähteä siitä, että ASS on otettu oraalisesti ja että vaikutuksesta vastaava yhdiste ei ole salisyylihapon hydro-lyysituote vaan ASS itse.

15 Antitromboottisessa terapiassa käytetään lähes aina oraalista antotapaa; sitä vastoin tulehduksenvastaisissa, analgeettisissä ja antipyreettisissä indikaatioissa tunnetaan jo yrityksiä käyttää vaikuttavaa ainetta iholle. Niinpä ASS on mainittu US-pa-tenttijulkaisussa 3 598 122 mahdollisena antipyreettisesti vaikuttavana aineena eräässä membraaniohjatussa transdermaalisessa järjestelmässä. FR-M-1757 20 kuvaa erään akuuttiin kipuun tarkoitetun öljy-vesi -emulsion paikallista dermaalia : käyttöä, joka sisältää 5 % ASS:ä. Julkaisussa FR-A-2 297 612 esitetään vaatimuk- siä voiteeseen ja salvaan, jotka sisältävät ASS:ä analgeettisena aineena. US- ··· :v. patenttijulkaisu 4 012 508 käsittää kortikoidisteroideihin yhdistetyn ASS:n käytön paikallisesti dermatologiseen indikaatioon. US-patenttijulkaisu 4 219 548 kuvaa · · :*.·* 25 ASS:n paikallisen käytön tulehduksenestoon. Julkaisussa EP-A-0 055 635 käyte- • · · tään AAS-pitoista geeliä paikallisesti tulehduksenvastaiseen, analgeettiseen ja antipyreettiseen indikaatioon. US-patenttijulkaisussa 4460 368 on sen sijaan vesipitoisen järjestelmän käsittävä laite ASS:n transdermaaliseen käyttöön, jolla on : tarkoitus saavuttaa tulehduksenvastainen ja analgeettinen vaikutus. US-patentti- • · * 30 julkaisussa 4 665 063 käytetään dermatologisiin häiriöihin paikallisesti ASS:ä etanolisessa liuoksessa. US-patenttijulkaisussa 4 640 689 saavutetaan ASS:n ··· ....: tunkeutumisasteen lisäys transdermaalisessa käytössä sähkövirralla.

EP-A-162 239:n mukaisen sopivan tunkeutumiskiihdyttimen lisäys johti transder-maalisessa käytössä ASS:n parantuneeseen tunkeutumiseen ihon läpi. 35 JP-OS-61 167 615:n mukaisesti käytetään AS$:ä kalvon avulla iholle. US-patenttijulkaisussa 4 810 699 kuvataan ASS:n ja muiden vaikuttavien aineiden 3 yhdistelmän käyttö tulehduksen, kivun ja kuumeen transdermaaliseen hoitoon. JP-patenttijulkaisu 1 203 336 sisältää erityisen tunkeutumiskiihdyttimen ASS:n transdermaaliseen käyttöön kipua estävänä aineena. JP-patenttijulkaisussa 1 242 521 on edelleen kuvattu tämän alan yhdisteitä, jotka on tarkoitettu ASS:n tu-5 lehdusta estäviin transdermaalisiin sovellutuksiin. Sitä vastoin US-patenttijul-kaisussa 4 975 269 on kuvattu ASS.n varastostabiili liuos tulehduksenvastaisiin ja kipua lievittäviin paikallisiin sovellutuksiin.

Edellä kuvatusta tekniikan tasosta ei voida tehdä sellaista johtopäätöstä eikä siitä voida johtaa sitä, että siinä olisi paljastettu sellaista huomiota transdermaalisten 10 järjestelmien käytöstä, että ASS:ä ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sisältäisi verihiutaletukoksien estämisen ja/tai syövän ehkäisyn Ihmisissä.

Useat formulaatiot ja koostumukset sisältävät vettä tai hydrofiilistä liuotinta, joka kiihdyttää ASS:n hydrolyysiä salisyylihapoksi. Koska nämä eivät sisällä antitrom-boottista vaikutusta, kuten edellä on esitetty, vaan sitä vastoin osoittavat ASS:n ver-15 rattavissa olevaa tulehduksenvastaista ja analgeettista vaikutusta, on ymmärrettävissä, ettei ASS:n vapautumista mainituissa sovellutuksissa ole tutkittu yksityiskohtaisesti.

Tämän vuoksi esillä olevan keksinnön tarkoituksena oli valmistaa sellainen anto- järjestelmä ASS.n ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttöön anti- •20 tromboottiseen hoitoon ja/tai syövän estoon, jolla ei olisi oraalisten sovellutuksien «·· · .···. haittoja ja joka mahdollistaisi vaikuttavien aineiden kohdennetun annostelun.

··· • · :·ν Tämän tehtävän ratkaisu on yllättävästi sellainen, että salisyylihapon ja/tai sen far- • · ·*.*·: maseuttisesti hyväksyttävään valmisteeseen, joka on tarkoitettu antitromboottiseen · hoitoon ja/tai syövän ehkäisyyn asennetaan transdermaalinen järjestelmä, edullisesti*: 25 ti sellainen, joka sisältää asetyylisalisyylihappoa tai suolaa matriisissa, joka vähen tää olennaisesti tai ei anna asetyylisalisyylihapon hydrolysoitua ollenkaan. Toisin sanoen järjestelmä on olennaisesti vapaa sellaisesta aineesta, joka aiheuttaa ase- .··*. tyyliryhmän lohkeamisen varastointiolosuhteissa tai käytön aikana.

··»

Keksinnön oleelliset tunnusomaiset piirteet ilmenevät oheisista patenttivaatimuk-·:·*; 30 sista.

• t

Transdermaalinen antojärjestelmä tarjoaa antitromboottiseen hoitoon seuraavat O edut: 4 1. ASS vapautuu farmakologisesti aktiivisessa muodossaan verenkiertoon, mikä säästää ruuansulatusjärjestelmän aineenvaihduntaa.

2. Sivuvaikutusten vähentyminen ruokasuolistossa.

3. Terapeuttinen vaikutus on vakio vähentyneellä ASS:n antamisella.

5 4. Vähentynyt yliannostelun vaara.

5. Potilaiden hoito vastaanotolla ilman valvontapakkoa.

6. Parantunut potilaiden hoidon luotettavuus.

Tällaisen valmisteen ASS-pitoisuus on yleensä 5-500, edullisesti 30-200 mg tai vastaava määrä farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Tässä käyttökelpoiset suolat 10 ovat kaikki ei-toksisia, farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten litium-, natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuoioja tai ASS.n suoloja emäksisten orgaanisten yhdisteiden kanssa, kuten lysiinin, arginiinin tai cetrimonibromidin (heksadekyylitri-metyyliammoniumbromidi) kanssa. ASS:n transdermaalisen siirtymisen nopeus ja määrä kehoon riippuu luonnollisesti yhdisteen määrästä ja laadusta (vapaa happo 15 tai suola) ja toisinaan myös apuaineiden kuten tunkeutumiskiihdytinten läsnäolosta. Järjestelmä säädetään tarkoituksenmukaisesti siten, että se asettaa ASS:n veriarvot välille 0,1-1,0 pg. Käytännön toteutusta varten otetaan huomioon ASS.n tarkoituksenmukainen pitoisuus matriisilaadussa, laastarin suositeltu kestoaika, tarkoitettu indikaatio, ruumiinpaino (lapsi tai aikuinen), matriisin läpäisykyky tai laastarin 20 membraani sekä tunkeutuminen ihon läpi.

• · : Tromboottisessa hoidossa ja syövän ehkäisyssä terapeuttisesti vaikuttava määrä !...: ASS:ä ja/tai ASS-suolaa veressä sisältää ASS:n määrää 0,1-1,0 pg/ml vastaavan :V: määrän veressä. Vaikka ASS absorboituu nopeasti oraalisen antamisen kautta on tällaisen valmisteen vapautuminen epäsuotuisaa johtuen ASS:n hydrolysoitumisesta • 25 salisyylihapoksi, erityisesti kun otetaan huomioon lyhyt biologinen puoliintumisaika • · · · ja se pääasia, että ehkäisyssä on toivottavaa mahdollisimman vakionopeudella tapahtuva vapautuminen. Keksinnön mukaisesti ehdotetulla transdermaalisella käsit-... telyllä voidaan sitä vastoin pitää yllä suhteellisen tasaista ja toistettavissa olevaa ASS:n määrää veressä, mikä on erityisen tehokasta antitromboottisessa terapiassa • · *·;·* 30 ja sopii syövän ehkäisyyn. Keksinnön mukaisesti saatu transdermaalinen antojär- .**’*: jestelmä asettaa sitä vastoin varmasti tasaisen ja toistettavissa olevan ASS:n mää- ·:··: rän vereen, mikä on tehokasta antitromboottisessa terapiassa.

t t ·

Syövän ehkäisyllä ymmärretään esimerkiksi sellaista, joka kohdistuu esimerkiksi C.*: sellaiseen syöpään, jossa on paiseita, esimerkiksi paksusuolensyöpään.

5

Keksinnön mukaisesti transdermaalinen ASS:n ja/tai ASS-suolan antojärjestelmä voidaan toteuttaa kiinnittyvällä laastarilla tai litteällä pussilla. Edullisimpana pidetään kiinnittyvän laastarin antomuotoa, joka käsittää läpäisemättömän takakerroksen, tähän sitoutuneen hydrofobisesta polymeerimatriisista olevan vaikuttavan aineen 5 varaston, muun siirtomekanismin puuttuessa siirtomekanismin joka luovuttaa vaikuttavan aineen siirtävälle membraanille, kiinnitysasennuksen järjestelmän kiinnittämiseksi iholle ja tarvittaessa uudelleen ennen järjestelmän käyttöä poistettavan suoja-kerroksen. Kaikissa muodoissa tulee lisäksi huomata, että vaikuttavaa ainetta sisältävä matriisi on valittu niin, että ASS:n hydrolyysiä ei tapahdu tai että se on ainakin 10 on huomattavasti vähentynyt. Matriisin hydrofobinen koostumus johtaa tässä helpommin päämäärään kuin hydrofiilinen.

Hydrolyysin syrjäytymiseksi tai vähentämiseksi voidaan lisätä sellaisia aineita kuin asyioimisaineita, edullisesti asetyloimisaineita, erityisesti asetanhydridiä, esimerkiksi 0,01-3, edullisesti 0,1-2 p-% laskettuna asetyylisalisyylihapon määrästä.

15 Keksinnön mukaisesti saadut transdermaaliset iholle kiinnittyvät laastarit ovat kaikki laastareita, jotka alan ammattimiehet tuntevat tekniikan tasosta. Ne mahdollistavat edelleen periaatteessa kahden siirtoperiaatteen järjestämisen: siirtämisen matriisi-diffuusiolla ja siirtämisen membraanilla, jolloin ainoastaan viimeksi mainittu omaa vaikuttavan aineen vapautumisen ilman siirtämisen toimeenpanoa. DE-patenttijul-20 kaisussa 3 315 272 on kuvattu laastari, jossa siirtäminen tapahtuu matriisi- • · : diffuusiolla. Se koostuu läpäisemättömästä takakerroksesta, tähän kiinnitetystä polymeerimatriisivarastosta, joka sisältää vaikuttavaa ainetta yli kyllästyskonsentraa- :Y: tion, varastoon kiinnitetyn vaikuttavaa ainetta läpäisevän kiinnityskerroksen sekä :**.· kiinnityskerrosta peittävän, tarvittaessa uudelleen poistettavan suojakerroksen, esi- • · j25 merkiksi silikonisoidun folion joka koostuu polyesteristä, erityisesti polyety- leenitereftalaatista. Mikäli varastomatriisi on jo itsessään kiinnittyvä, voidaan lisä- kiinnityskerroksesta luopua. Tämä on myös sellainen järjestelmä, joka mahdollistaa ... alle kyllästyskonsentraation.

• · ·

Sellaisten laastareiden osalta, joissa siirtäminen tapahtuu membraanilla, viitataan .··*. 30 esimerkiksi US-patenttijulkaisuihin 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 ja 4 031 894.

Nämä laastarit koostuvat periaatteesta takakerroksesta (esim. folio joka koostuu • · . polyesteristä kuten polyetyleenitereftalaatista, joka saattaa olla aluminoitu, tai alumi- * · nisoidusta foliosta, joka koostuu keinohartsista kuten polypropyleenistä, nailonista tai polykaprolaktaamista), joka muodostaa ulkopinnan, membraanista, vaikuttavaa 35 ainetta läpäisevästä kiinnityskerroksesta, joka muodostaa toisen pinnan, ja lopuksi varastosta joka sisältää vaikuttavaa ainetta ja sijaitsee molempien, ulkopinnan 6 muodostavien kerrosten välissä. Tälle vaihtoehtoisena saattaa vaikuttava aine sisältyä useisiin mikrokapseieihin, jotka ovat jakaantuneet läpäisevän liimakerroksen sisälle. Kaikissa tapauksissa siirtyy vaikuttava aine jatkuvasti varastosta tai mikro-kapseleista membraanin läpi vaikuttavaa ainetta läpäisevään liimakerrokseen, joka 5 on kontaktissa hoidettavan ihoon. Mikäli kyseessä on mikrokapseli voi kapselimate-riaali toimia myös membraanina. Membraaneiksi ja mikrokapseleiksi sopivia aineita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 996 934.

Täydennyksenä voidaan vielä mainita, että siirtäminen on mahdollista myös sähkövirran avulla, jolloin nopeuden määräävä vaihe on vaikuttavan aineen ihonläpäisy. 10 Sellainen reaktio tapahtuu elektro-osmoosin, ioniforeesin tai elektroforeesin avulla.

Tällaiset tekniikan tason mukaiset laastarit voivat tarvittaessa sisältää varaston muodostavan matriisin ja vaikuttavan aineen, johon lasketaan kuuluvaksi ASS:n ja sen suolan yhdistelmät, lisäksi vielä erilaisia lisäaineita haluttujen ominaisuuksien saavuttamiseksi. Erityisesti täytyy mainita sellaiset lisäaineet, jotka edistävät ASS:n 15 ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tunkeutumista ihon läpi. Lisäaineiden tarkka laskelma on turha tämän alan ammattimiehelle, kuitenkin voidaan mainita esimerkiksi glyseriini, 1,2-propaanidioli, etaaniglykolin monometyyli- tai mo-noetyyiieetteri, 2-oktyylidodekanoli, lauraatti, palmitaatti, sorbiitin stearaatti tai oleaatti, Ce.io-etoksyloitu öljyhappoglyseridi, lauriinihappojen alemmat alkyy-20 li(Ci-C3)esterit, kuten propyleeniglykolimonolauraatti, lauriini-, kapriini-, öljyhappo :.* · jne. Määrä nousee yleensä 0:$ta 20:een, edullisesti 0,5:stä 10 p-%:iin laskettuna matriisin kokonaisosuuksista. Se riippuu matriisin lajista, matriisin läpäisevyydestä tai laastarin membraanista, tunkeutumiskiihdyttimen vaikuttavan aineen liuotus- t · :: kyvystä ja tunkeutumisesta ihon läpi.

• ♦ β· :·:: 25 Keksintöä selitetään seuraavilla esimerkeillä • · ♦ • · · 1. Akrylaattipohjainen yksikerroksinen järjestelmä «·· '·[ ' 100 g:an akrylaattiliimaliuosta (esim. OurotakR 280-2516 National Starch and *···* Chemical), jonka rasva-ainepitoisuus on 42 p-%, lisätään 5 g dioktyylisykloheksaa- nia, 8 g asetyylisalisyylihappoa ja 40 mg asetanhydridiä ja liuos homogesisoidaan ··· 30 sekoittamalla.

• · « :/·: Liuosta levitetään 300 μητ.η paksuudelta silikonisoidun 100 pm paksuisen polyes- terifolion päälle. Tämä folio ottaa päälleen valmiin järjestelmän, joka toimii uudelleen poistettavissa olevana suojakerroksena ja se täytyy ennen käyttöä tarvittaessa 7 poistaa. Kosteaa filmiä kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa ja sillä on tämän jälkeen pintapaino 100 g/m2.

Lopuksi päällystetään kuivattu kalvo 12 pm paksulla polyesterifoliolla. Valmiit laastarit stanssataan tästä laminaatista.

5 2. Monikerroksinen järjestelmä

Valmis järjestelmä koostuu uudelleen poistettavissa olevasta suojakerroksesta, iholle kiinnityssuikaleesta, ei-kiinnitettävästä varastosta, vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä takakerroksesta ja hyvin kiinnittävästä pohjasuikaleesta, joka on varastokerroksen ja takakerroksen välissä, ja jonka tehtävänä on ankkuroida ei-10 kiinnittyvä varasto takakerrokseen.

A. Iholle kiinnitettävän liuskan valmistaminen 100 g blokkipolymeerejä, jotka ovat polystyreenistä ja polyisopreenistä (esimerkiksi CariflexR TR-1107, Fa. Shell), 175 g osittain hydratun kolofonin glyseroliestereitä ja 50 g dioktyylisykloheksaania liuotetaan 500 g:an n-heptaania ja lopuksi lisätään 15 15 g asetyylisalisyylihappoa ja 150 mg asetanhydridiä. Massa homogenisoidaan sekoittamalla ja levitetään tämän jälkeen valmiissa tuotteessa uudelleen poistettavissa olevana suojakerroksena palvelevalle silikonisoidulle polyesterifoliolle. Kosteaa filmiä kuivataan 20 minuuttia 50°C:ssa jonka jälkeen sen pintapaino on : 25 g/m2 • · • · . v. 20 B. Varastoliuskan valmistaminen • · · * · • · V·: 100 g blokkipolymeeriä, joka on valmistettu polystyreenistä ja polyisopreenistä (esi- · merkiksi Cariflex* TR-1107, Fa. Shell) ja 20 g dioktyylisykloheksaania liuotetaan 120g:an n-heptaania. Lopuksi lisätään 40 g asetyylisalisyylihappoa ja 40 mg asetanhydridiä ja massa homogenisoidaan sekoittamalla. Massaa levitetään 300 pm 25 paksulti tärkkelyksen päälle, joka on silikonisoidulia polyesterifoliolla, uudelleen .·*·. poistettavalla suojakerroksella ja sitä kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kuivatulla varastofilmin pintapaino on 100 g/m2 • · • · ·:··: C. Pohjalluskan valmistaminen « • · V·: 100 g blokkipolymeerejä, jotka ovat polystyreenistä ja polyisopreenistä (esimerkiksi 30 CariflexR TR-1107, Fa. Shell), 175 g osittain hydratun kolofonin glyseroliestereitä ja 50 g dioktyylisykloheksaania liuotetaan 500 g:an n-heptaania ja levitetään analogisesti kohdan B kanssa tärkkelyksen päälle, joka on silikonisoidulia polyesterifoliolla, 8 uudelleen poistettavalla suojakerroksella ja sitä kuivataan 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kuivatulla varastoimin pintapaino on 25 g/m2 D. Yhteisjärjestelmän muodostaminen ja yksittäisten laastarien stanssaus

Kohdassa B saatu varastoliuska päällystetään kohdan A iholle kiinnittävälle kerrok-5 selle ja lopuksi poistetaan kohdassa B mainittu tärkkelyksellä silikonisoitu folio. Nyt tehdään samalla tavalla peruskerrokselle C ja sen jälkeen kun on poistettu C:ssä mainittu silikonisoitu folio päällystetään 12 pm paksu polyesterifolio.

Valmis laastari stanssataan yhteislaminaatista.

3. Membraanijärjestelmä 10 Joustavasta polyesterifoliosta oleva, kuumasaumaukseen soveltuva laminaatti ja polyetyleeni/vinyyliasetaatti -kopolymeeristä oleva folio saatetaan vastaamaan myöhemmän laastarin määrää ja muotoa, siten että 50 pm paksu membraani, joka on valmistettu polyetyleeni/vinyyliasetaatti -kopolymeeristä, jonka vinyyli-asetaattipi-toisuus on 19 % saumataan siten, että laatu sisältää litteän pussin. Sauman levey-15 den tulisi olla 4 mm. Ennen kuin pussi on saumattu kokonaan, täytetään se juoksevalla silikoniöljystä ja 10 %:sesta asetaalisalisyylihaposta sekä 0,05 % asetanhydri-distä olevalla valmisteella. Pussin membraanisivut päällystetään nyt sopivalla silikonipohjaisella, adhesiivilla varustetulla foliolla, joka sijaitsee silikonipohjaisella • · : iholle kiinnittävällä suikaleella. Tämä folio on identtinen uudelleen poistettavalle 20 suojakerrokselle.

• · • · · • « ·

Valmis järjestelmä stanssataan siten, että pussiin jää 3 mm vahva sinettireuna.

• ·· • · • · • · · • · · *·♦ · ··· • · · · · ·«· «Il • · * • · · t · • · »·· *·» · • ·

IM

• · • · • · · • ·· « ·

Ml • * · • »

Claims (14)

1. Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi laastarin muodossa, joka laastari käsittää hydrofobiseen polymeerimatriisiin perustuvan varaston, joka sisältää vaikuttavana aineena(aineina) asetyylisalisyyli-5 happoa ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että varasto tuotetaan valmistamalla seos, joka sisältää matriisin muodostavaa poly-meeria(polymeereja), asetyylisalisyylihappoa ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, asyloivaa ainetta sekä orgaanista liuotinta(liuottimia), ja saatu massa levitetään kantajalle ja se kuivataan varastokerroksen muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisin muodostavat polymeerit valitaan akryylipohjaisten adhesiivipolymeerien ryhmästä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisin muodostavat polymeerit valitaan ryhmästä, johon kuuluu polystyreenin ja polyiso-preenin blokkikopolymeerit.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asyloiva aine on asetyloiva aine, edullisesti asetanhydridi.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asyloivaa ainetta lisätään pitoisuutena 0,01-3 p-% laskettuna asetyylisalisyyli- • · : hapon määrästä. ··· • » • · .·!·, 20

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · · f!/; että menetelmään kuuluu edelleen vaihe, jossa seokseen lisätään yhtä tai use- .* / ampaa ihoon tunkeutumista lisäävää ainetta. • « · ··« · :T:

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja on polyesterikalvo, joka toimii poistettavana suojakerroksena, ja :*·*; 25 varasto päällystetään kuivaamisen jälkeen toisella polyesterikalvolla.

·« • · ’·;·* 8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varasto sisältää akryylipohjaista adhesiiviä, asetyylisalisyylihappoa, asetan-·:··: hydridiä sekä dioktyylisykloheksaania ja että varasto on sen yhdeltä puolelta pääl- / . lystätty poistettavalla suojakerroksella, edullisesti polyesterikalvolla, ja sen toiselta V.: 30 puolelta takakerroksella, edullisesti polyesterikalvolla. f i * ·

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros tehdään seoksesta, joka sisältää polystyreenin ja polyisopree- nin blokkikopolymeeria, asetyylisalisyylihappoa, asetanhydridiä ja dioktyylisyklo-heksaania, ja menetelmään kuuluu edelleen vaiheet: matriisikerroksen yhdelle puolelle laminoidaan ihoon kiinnittyvä kerros, matriisikerroksen toiselle puolelle laminoidaan pohjakerros, 5. pohjakerroksen päälle laminoidaan vaikuttavaa ainetta läpäisemätön suoja- kerros, ihoon kiinnittyvä kerros päällystetään poistettavalla suojakerroksella.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ihoon kiinnittyvä kerros sisältää polystyreenin ja polyisopreenin blokkikopolymeeria(- 10 polymeerejä), osittain hydratun kolofonin glyseroliesteriä(-estereitä), dioktyylisyklo-heksaania, asetyylisalisyylihappoa ja asetanhydridiä.

11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pohjakerros sisältää polystyreenin ja polyisopreenin blokkikopolymeeria(-polymee-reja), osittain hydratun kolofonin glyseroliesteriä(-estereitä) ja dioktyylisyklohek- 15 saania.

12. Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi litteän pussin muodossa, joka sisältää vaikuttavana aineena(aineina) asetyylisalisyylihappoa ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että . . menetelmään kuuluu vaiheet: • · * • * · Φ · · · 20. silikoniöljyä sekoitetaan asetyylisalisyylihapon ja asetanhydridin kanssa vai- : V: kutiavaa ainetta sisältävän valmisteen saamiseksi, • · :*·,· - pussi täytetään saadulla valmisteella ja se suljetaan. • ♦ • · • · ·

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pussi val- **:: mistetaan 25. joustavasta polyesterikalvosta ja polyetyleeni/vinyyliasetaattikopolymeerikal- • .··*. vosta muodostuvasta kuumasaumatusta laminaatista ja *·[ - polyetyleeni/vinyyliasetaattikopolymeerimembraanista, :···: jolloin mainittu laminaatti ja membraani liitetään kuumasaumauksella toisiinsa.

• · . 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetel- • * · 30 mään kuuluu edelleen vaihe, jossa pussin membraanisivu laminoidaan adhesiivi- * » '···* sella kerroksella, edullisesti silikonipohjaisella adhesiivikerroksella, ja adhesiiviker- ros päällystetään poistettavalla suojakerroksella, edullisesti polyesterikalvolla.