SK75495A3 - Transdermal administration system containing acetylsalicylic acid for antithrombotic therapy and the prophylaxis of cancer - Google Patents

Description

Je opísaný transdermálny podávací systém určený na antirombotickú terapiu, resp. profylaxiu rakoviny, ktorý obsahuje ako účinnú látku acetylsalicylovú kyselinu a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli.

ΎΙ/

- i Transdermálny podávací systém, ktorý obsahuje acetylsalicylovú kyselinu .na antitrombotickú terapiu a profylaxiu rakoviny

Oblasť techniky

Vynález sa zaoberá prípravou transdermálneho podávacieho systému, ktorý obsahuje acetylsalicylovú kyselinu pre , antitrombotickú terapiu a profylaxiu rakoviny.

Doterajší stav techniky

Účinok acetylsalicylovej kyseliny (ASK), ktorý vychádza z potlačovania agregácie trombocytov a jej pôsobenie pri profylaxii srdcovej trombózy bol opísaný na konci 60. rokov. V ďalšom období bol uskutočnený velký rad klinických štúdií, kedy bola acetylsalicylová kyselina aplikovaná orálne pri nasledujúcich indikáciách:

- zabránenie prvému srdcovému infarktu

- zabránenie opakovanému infarktu

- liečba nestabilnej angíny pektoris

- profylaxii trombózy po aplikácii cievnych náhrad, resp. umelých srdcových chlopní

- - profylaxii trombózy periférnych artérialnych ciev

- profylaxii trombózy cerebrálneho krvácania Pokiaľ sa naďalej bude používať pojem antitrombotická terapia, sú v ňom v podstate zahrnuté vyššie uvedené indikácie.

Výsledky týchto terapeutických štúdií na pacientoch boli v poslednom čase zhrnuté (V.Fuster a spol., Aspirin in the prevention of coronary disease, New Engl. J. Med. 321, 183-185 (1989) a R. Zichner a spol., Zur optimalen Dosierung von Acetylsalicylsaeure, Med. Klin. 84., 43-51 (1989)).

Acetylsalicylová kyselina sa často používa v lekárskej praxi ako nesteroidná účinná látka, pôsobiaca protizápalovo, analgeticky a antipyreticky. ASK ovplyvňuje funkciu trombocytov a zabraňuje trombóze ireverzibilnou inhibíciou syntézy tromboxanu A2 (M. Buchanan a spol., Aspirín inhibits platelet function independent of cyclooxygenase, Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982)).

Po orálnom podaní sa ASK rýchle absorbuje. Biologický poločas rozpadu v telovom obehu je však veľmi krátky, trvá len 15-20 minút (M. Rowland a spol., Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man, Náture 215, 413-414 (1967)). U normálnych dospelých sa teda ASK rýchle hydrolyzuje na salicylovú kyselinu už v žalúdočnom a črevnom trakte (G. Levy, Clinical pharmacokinetics of aspirín, Pediatrics 62, 867-872 (1978)).

Je treba mať na pamäti, že účinnou látkou pri inhibícii funkcie trombocytov je iba ASK a nie salicylová kyselina ako produkt hydrolýzy (W. Horsch, Die Salicylate, Pharmazie 34, 585-604 1979)).

Acetylsalicylová kyselina (ASK) je najmä v USA bežne používaná širokými vrstvami obyvateľstva. Podľa práce autorov Thun a spol., Aspirín Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer, New Engl. J. Med. 325, 1593-1596 (1991) znižuje ASK úmrtnosť vyvolanú rakovinou tlstého čreva asi na polovicu, pokiaľ je ASK používaná trvalé, resp. najmenej 16 dní mesačne. Do výzkumu, ktorý prebehol vo všetkyých 50 štátoch USA, Kolumbii a Puerto Ricu, bolo zahrnutých viacej ako 660 000 osôb, ktoré prijímali ASK po dobu najmenej jedného roku. I ked’ sa bral dôraz iba na užívanie ASK a neboli dané ďalšie údaje o spôsobe aplikácie a dávkovania, dá sa i tak vychádzať z toho, že ASK sa podávala orálne a že účinnou látkou nie je salicylová kyselina ako produkt hydrolýzy, ale ASK ako taká.

Pri antitrombotickej terapii sa skoro výhradne praktikuje orálne podávanie. Napriek tomu sú známe skúšky, kedy sa pri protizápalových, analgetických a antipyretických indikáciách aplikovala účinná látka taktiež cez kožu. Tak sa ASK spomína v spise US 3,598,122 ako možná antipyretická účinná látka v membránovom transdermálnom terapeutickom systéme. Spis FR-M 1757 opisuje dermálne topické použitie emulzie oleja vo vode, ako obsahuje 5 % ASK, proti akútnej bolesti. V FR-A 2 297 612 sú nárokované vtieracie prostriedky a masti, ktoré obsahujú ASK ako analgetický prostriedok. V kombinácii s kortikosteroidami je ASK používaná v spise US 4,012,508 pre topické použitie pri dermatologických indikáciách. Spis US 4,219,548 opisuje topické použitie ASK proti zápalom. Gél obsahujúci ASK je topicky aplikovaný v EP-A 0 055 635 a antipyretických aplikáciu ASK z pri protizápalových, analgetických indikáciách. Zariadenie pre transdermálnu vodného systému s cieľom protizápalového a analgetického efektu je predmetom spisu US 4,460,368.

Z etanolického roztoku je ASK topicky aplikovaná v spise US

4,665,063 pri dermatologických poruchách.

Zvýšenie miery priestupnosti ASK pri transdermálnej aplikácii sa v spise US 4,640,689 dosiahne použitím elektrického prúdu.

Rovnako prísada vhodných urýchľovačov priestupnosti podľa EP-A 162 239 vedie pri transdermálnom použití k zlepšenej priestupnosti ASK cez kožu. Podľa

JP-OS 61 167 615 je ASK na kožu aplikovaná pomocou filmu. Spis US 4,810, 699 opisuje kombináciu ASK s ďalšími účinnými látkami pre transdermálnu liečbu zápalov, bolestí a teploty. Obsahom JP 1 203 336 sú špeciálne urýchľovače priestupnosti pre transdermálnu aplikáciu ASK ako prostriedku proti bolesti. Ďalšie látky tohto typu pre ASK pri transdermálnej aplikácii na potlačenie zápalov sa nachádzajú v JP 1,242,521. Roztoky ASK pre topickú aplikáciu, ktoré sú stabilné pri skladovaní a používajú sa na potlačenie zápalov a zmiernenie bolesti sú konečne predmetom spisu

US 4,975,269.

Z uvedeného doterajšieho stavu techniky nie je možné prevziať a taktiež sa z neho nedá vyvodiť, že by pripadalo do úvahy použitie transdermáIného systému, ktorý obsahuje ASK a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli na potlačovanie agregácie trombocytov u ľudí a/alebo k profylaxii rakoviny.

Mnoho prostriedkov a prípravkov obsahuje vodu alebo hydrofilné rozpúšťadlá, ktoré urýchlujú hydrolýzu ASK na salicylovú kyselinu. Pretože táto kyselina, ako už bolo vyššie objasnené, nevykazuje žiadny antitrombotický účinok, napriek tomu však vykazuje s ASK porovnateľný protizápalový a analgetický účinok, je pochopiteľné, že odbúravanie ASK v uvedených aplikovaných systémoch je detailne nepreskúmané.

Podstata vynálezu

Cieľom predkladaného vynálezu bolo pripraviť pre aplikáciu ASK a/alebo jej farmaceutický prijateľné soli pre antitrombotickú terapiu a/alebo na profylaxiu rakoviny taký podávací systém, ktorý odstráni nevýhody orálnej aplikácie a umožní cielené dávkovanie nezmenenej účinnej látky.

Riešenie tejto úlohy spočíva neočakávane v tom, že k podávaniu acetylsalicylovej kyseliny a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí pre antitrombotickú terapiu a/alebo na profylaxiu rakoviny sa používa transdermálny systém, výhodne taký, ktorý obsahuje acetylsalicylovú kyselinu, resp. jej soli v matrici, ktorá v podstate potlačuje, resp. neumožňuje hydrolýzu acetylsalicylovej kyseliny. Inak povedané, taký systém neobsahuje žiadne látky, ktoré by za skladovacích podmienok, resp. počas použitia spôsobovali odštepenie acetylovej skupiny.

Transdermálny podávací systém má pri antitrombotickej terapii nasledujúce prednosti :

1. ASK je do telového obehu dodávaná priamo vo svojej farmakologicky aktívnej forme, čím sa zamedzí látková výmena v gastrointestinálnom trakte.

2. Zníženie gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

3. Konštantný terapeutický účinok pri znížených dávkach ASK.

4. Zníženie rizika predávkovania.

5. Ambulantné ošetrovanie pacientov bez nutnosti dohladu.

6. Zlepšená terapeutická starostlivosť pacientov.

Obsah ASK v podávacej jednotke tohto typu je všeobecne medzi 5 a 500, výhodne medzi 30 až 200 mg, resp. odpovedajúceho množstva farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľnými sólami ASK sú tu všetky netoxické, farmakologicky účinné soli ako lítna, sodná, draselná, horečnatá a vápenatá alebo soli ASK s zásaditými organickými zlúčeninami ako sú lyzín, arginín alebo cetrimóniumbromid (hexadecyltrimetylamóniumbromid). Rýchlosť a miera transdermáIného prechodu ASK do tela prirodzene závisí od množstva, typu zlúčeniny (voľná kyselina alebo soľ) a prípadne taktiež od prítomnosti pomocných látok ako sú urýchľovače priestupnosti. Výhodne sa systém konštruuje tak, aby sa hladina ASK v krvi pohybovala medzi 0,1 a 1,0 ug/ml. Pre praktické použitie sa obsah s výhodou vylaďuje podľa typu matrice, doporučenej doby aplikácie náplasti, zamýšľanej indikácie, telesnej hmotnosti (deti alebo dospelí), permeability matrice, resp. membrány náplasti a priestupnosti kože.

Terapeuticky účinné množstvo ASK a/alebo ASK-solí v krvi pri antitrombotickej terapii a profylaxii rakoviny odpovedá hladine ASK v krvi medzi 0,1 a 1,0 ug/ml. I keď sa ASK po orálnom podaní rýchle absorbuje, je z dôvodu hydrolýzy ASK na kyselinu salicylovú tento spôsob podávania nevýhodný, najmä pokiaľ sa zohľadní krátky biologický poločas rozpadu a skutočnosť, že pre profylaxiu je žiaduce pokiaľ možno konštantné podávanie.

Pomocou navrhnutého transdermáIného ošetrenia podľa vynálezu sa oproti tomu získavajú pomerne konštantné a reprodukovateľné hodnoty ASK v krvi, ktoré sú pri antitrombotickej terapii mimoriadne účinné a vhodné na profylaxiu rakoviny. Transdermálny dávkovací systém podľa vynálezu dáva zaručene konštantné a reprodukovateľné hodnoty ASK v krvi, ktoré sú pri antitrombotickej terapii účinné.

Pod pojmom profylaxia rakoviny sa rozumie napr. pôsobenie proti rakovine s tvorbou nádorov, napr. v žalúdku a črevnom trakte, ako je rakovina tlstého čreva.

Transdermálny podávací systém pre ASK a/alebo soli ASK podľa vynálezu môže byť realizovaný rozmanitými spôsobmi, ako napr. najmä vo forme samolepiacej náplasti, filmu, spreja, krému, masti a podobne. Výhodná je podávacia forma samolepiacej náplasti, ktorá obsahuje nepriestupnú zadnú vrstvu, s ňou spojený rezervoár účinnej látky z polymérnej matrice, za neprítomnosti iných dávkovacích mechanizmov membránu riadiace dávkovanie účinnej látky, lepiace zariadenie pre upevnenie systému na pokožku a v prípade potreby ochrannú vrstvu, snímateľnú pred aplikáciou systému. U všetkých foriem je treba dbať na to, že matrica viažuca rezervoár účinnej látky je zvolená tak, aby bola hydrolýza acetylsalicylovej kyseliny vylúčená alebo prinajmenšom silne potlačená. Hydrofóbny charakter matrice vedie v tomto prípade k cieľu skôr ako hydrofilný.

Za účelom potlačenia, resp. vylúčenia hydrolýzy, je možno pridávať látky ako acylačné činidlá, výhodne činidlá acetylačné, najmä acetanhydrid napr. v množstve od 0,01 do % hmotnostných, výhodne od 0,1 do 2 % hmotnostných, vztiahnuté na acetylsalicylovú kyselinu.

Podľa vynálezu upotrebiteľné transdermálne samolepiace náplasti sú všetky náplasti, ktoré sú odborníkovi z oboru známe z doterajšieho stavu techniky. Obecne sa dajú rozlíšiť dva základné princípy dávkovania : dávkovanie difúziou z matrice a dávkovanie riadené membránou, pričom iba druhý spôsob predstavuje uvoľňovanie účinnej látky nultého poriadku. Náplasť s dávkovaním difúziou z matrice je opísaná napr. v patentovom spise DE 33 15 272. Skladá sa z nepriepustnej zadnej vrstvy, z polymérnej matrice, ktorý s ňou spojeného rezervoáru obsahuje účinnú látku v koncentrácii vyššej ako je koncentrácia pri nasýtení, ďalej z lepiacej vrstvy spojenej s rezervoárom a priestupnej pre účinnú látku a z ochrannej vrstvy, pokrývajúcej vrstvu lepiacu, ktorá sa odstraňuje pri použití, napr. silikonizovanej fólie z polyesteru, najmä polyetyléntereftalátu. Pokiaľ je rezervoárová matrica už sama o sebe lepiaca, je možno dodatočnú lepiacu vrstvu vypustiť. Existujú ovšem taktiež systémy s nižšou koncentráciou ako je koncentrácia pri nasýtení.

Náplasti s riadiacou mebránou sú napríklad opísané v patentových spisoch Spojených štátov 3,742,951, 3,797,494, 3, 996,934 a 4,031,894. Tieto náplasti sa zásadne skladajú zo zadnej vrstvy (napr. fólie z polyesteru ako napr. polyetyléntereftalátu, ktorá môže byť aluminizovaná, alebo aluminizované fólie zo syntetickej živice, ako napr. polypropylénu, nylonu, polykaprolaktámu), ktorá predstavuje jeden z povrchov, z membrány, lepiacej vrstvy priepustnej pre účinnú látku, ktorá predstavuje druhý povrch a konečne z rezervoáru, ktorý obsahuje účinnú látku a ktorý sa nachádza medzi obidvomi vrstvami tvoriacimi povrchy. Alternatívne môže byť taktiež účinná látka obsiahnutá vo veľkom počte mikrokapsúl, ktoré sú rozložené vo vnútri priestupnej lepiacej vrstvy. V každom prípade je účinná látka kontinuálne dávkovaná z rezervoáru alebo mikrokapsúl cez membránu do lepiacej vrstvy priestupnej pre účinnú látku, ktorá je v kontakte s kožou pacienta. V prípade mikrokapsúl môže materiál kapsúl pôsobiť aj ako membrána. Látky vhodné pre membrány a mikrokapsule sú opísdané napr. v patentovom spise US 3,996, 934.

Na okraj sa dá poukázať na to, že je možné rovnako ovládanie pomocou elektrického prúdu, pričom priechod účinnej látky kožou predstavuje krok určujúci rýchlosť. Pochody tohto typu sú označované ako elektroosmóza, iontoforéza alebo elektroforéza.

Náplasti všetkých typov môžu v prípade potreby obsahovať okrem matrice viažucej rezervoár a účinné látky, ku ktorým sa počítajú aj kombinácie ASK a jej solí, ešte prídavné látky rôzneho typu, aby sa dosiahli požadované vlastnosti.

Osibitne by mali byť spomenuté také prídavné látky, ktoré podporujú priechod ASK a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí kožou. Presný výpočet prídavných látok je známy odborníkom pracujúcim v tejto oblasti, tu uvádzame napríklad glycerín, 1, 2-propándiol, monometyl- resp. monoetyléter etylénglykolu, 2-oktyldodekanol, laurát, palmitát, stearát alebo oleát sorbitu, C₈- C j₀-etoxyderiváty glyceridov kyseliny olejovej, nižší (C₁-C₃)-estery kyseliny laurínovej, ako propylénglykolmonolaurát, kyseliny laurinová, kaprínová, olejová atď.. Množstvo predstavuje obecne od 0 do 20 hmotnostnýích percent, výhodne od 0,5 do 10 hmotnostných percent vztiahnuto na celkové množstvo zložiek matrice. Toto množstvo je závislé od typu matrice, permeability matrice, resp. membrány náplasti, rozpúšťačej schopnosti urýchľovačov priestupnosti pre účinnú látku a od priestupnosti kože.

Vynález bude objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1 Jednovrstvový systém na báze akrylátu

K 100 g roztoku akrylátového lepidla (napr. Durotak *280-2516 National Starch and Chemical) s obsahom tuhej látky 42 % hmotnostných sa pridá 5 g dioktylcyklohexánu, 8 g acetylsalicylovej kyseliny a 40 mg acetanhydridu a vzniknutý roztok sa za miešania homogenizuje.

Roztok sa potom nanesie vo vrstve silnej 300 mikrometrov na silikonizovanú, 100 mikrometrov silnú polyesterovú fóliu. Táto fólie preberá v hotovom systéme funkciu opätovne odstrániteľnej ochrannej vrstvy a pred použitím musí byť odstránená. Vlhký film sa potom suší 20 minút pri teplote 50°C, čím sa dosiahne plošná hmotnosť 100 g/m².

Nasledovne sa usušený film poťahuje 12 mikrometrov silnou polyesterovou fóliou. Z laminátu sa vyrážajú hotové náplasti.

Príklad 2 Viacejvrstvový systém

Hotový systém sa skladá z opätovne odstrániteľnej ochrannej vrstvy, vrstvy lepiacej sa na kožu, nelepiaceho rezervoáru, zadnej vrstvy nepriepustnej pre účinnú látku a dobre lepiacej základnej vrstvy, nachádzajúcej sa medzi rezervoárovou a zadnou vrstvou, nelepiaceho A. Príprava na kožu, zadnej vrstvy nepriepustnej pre základnej vrstvy, ktorá má za úlohu zakotvenie rezervoáru na zadnú vrstvu vrstvy, ktorá sa lepí na kožu blokového polyméru z polystyrénu (napr. Cariflex” TR-1107, firma Shell),

100 g a polyizoprénu

175 g esteru glycerínu kalofónie a čiastočne hydrogenovane j sa pridá 15 g g dioktylcyklohexánu sa rozpustí v 500 g n-heptánu kyseliny acetylsalicylovej a 150 miešania homogenizuje mikrometrov na silikonizovanú v hotovom produkte tvorí vrstvu. Vlhký film sa potom suší čím sa dosiahne plošná hmotnosť 25 a nasledovne mg acetanhydridu. Zmes sa za a potom nanesie vo vrstve silnej 100 polyesterovú fóliu, ktorá opätovne odstrániteľnú ochrannú 20 minút pri teplote 50°C, g/m².

B. Príprava rezervoárovej vrstvy polystyrénu a polyizoprénu

100 g blokového polyméru z (napr. Cariflex^R TR-1107, firma Shell) a g dioktylcyklohexánu sa rozpustí v 120 g n-heptánu.

Nasledovne sa pridá 40 g kyseliny acetylsalicylovej a 40 mg acetanhydridu a zmes sa za miešania homogenizuje. Potom sa nanesie vo vrstve silnej 300 mikrometrov na silikonizovanú polyesterovú fóliu, ktorá je silnejšia ako v prípade opätovne odstranitelnej ochrannej vrstvy, a 20 minút sa suší pri 50 °C. Usušený rezervoárový film vykazuje plošnú hmotnosť 100 g/m².

C. Príprava základnej vrstvy

100 g blokového polyméru z polystyrénu a polyizoprénu (napr. Cariflex^R TR-1107, firma Shell),

175 g esteru glycerínu čiastočne hydrogenovanej kalofónie a g dioktylcyklohexánu sa rozpustí v 500 g n-heptáne a analogicky ako v postupe B sa nanesie vo vrstve silnej 100 mikrometrov na silikonizovanú polyesterovú fóliu, ktorá je silnejšia ako v prípade opätovne odstranitelnej ochrannej vrstvy, a 20 minút sa suší pri teplote 50°C. Usušený film vykazuje plošnú hmotnosť 25 g/m².

D. Konštrukcia konečného systému a zhotovenie jednotlivých náplastí

Rezervoárová vrstva získaná podlá na vrstvu, ktorá sa lepí A nasledovne sa odstráni uvedená v postupe B. Teraz základná vrstva silnejšej silikonizovanej systém potiahne 12 mikrometrov silnou Jednotlivé hotové náplasti sa potom laminovanej plochy.

postupu B sa potiahne získanú podl'a postupu silikonizovaná fólia na kožu silnejšia sa tým istým spôsobom priloží získaná podľa postupu C a po odstránení fólie uvedenej v postupe C sa polyesterovou fóliou, vyrážajú zo získanej

Príklad 3 Membránový systém horúca z báze

Laminát vhodný na zváranie za polyesterovej fólie a fólie na flexibilnej kopolyméru polyetylén/vinylacetát sa podlá rozmerov a tvaru výsledných náplastí sa zvarí k 50 mikrometrov silnej membráne z kopolyméru na báze polyetylén/vinylacetát s obsahom vinylacetátu 19 % hmotnostných tak, že vznikne forma plochého váčka. Šírka vzniknutého švu má mať šírku 4 mm. Predtým, ako sa váčok celkom zavarí, naplní sa kvapalným prípravkom tvoreným silikónovým olejom s obsahom 10 % hmotnostných acetylsalicylovej kyseliny a 0,05 % hmotnostných acetanhydridu. Membránová strana váčka sa teraz nalepí na vrstvu, ktorá sa lepí na kožu na silikónovej báze, vybavenou vhodnou nelepivo upravenou fóliou. Táto fólia je identická s opätovne odstrániteľnou ochrannou vrstvou. Hotové systémy sa zhotovujú vyrážaním tak, že zostáva váčok s 3 mm širokým uzavieracím švom.

Priemyselná využiteľnosť

Transdermálny podávací systém podlá vynálezu je použiteľný pri antitrombotickej terapii a profylaxi rakoviny spojenej s tvorbou nádorov, predovšetkým v žalúdku a črevnom trakte.

Claims (9)

1. Transdermálny podávací systém pre antitrombotickú terapiu a/alebo na profylaxiu rakoviny, ktorý ako účinnú látku obsahuje acetylsalicylovú kyselinu a/alebo jej farmaceutický prijatelné soli v matrici, ktorá v podstate potlačuje hydrolýzu acetylsalicylovej kyseliny, vyznačujúci sa t ý m , že sa systém skladá z odstranitelnej ochrannej vrstvy, vrstvy lepiacej sa na kožu, rezervoáru obsahujúceho účinnú látku, zadnej vrstvy nepriestupnej pre účinnú látku a základnej vrstvy, ktorá sa nachádza medzi rezervoárom a zadnou vrstvou, pričom vrstva, ktorá sa lepí na kožu obsahuje :

- blokový polymér z polystyrénu a polyizoprénu

- ester glycerínu čiastočne hydrogenovanej kalofónie

- dioktylcyklohexán, pričom sa tieto zložky

- rozpustia v n-heptánu za prídavku acetylsalicylovej kyseliny a acetanhydridu rezervoárová vrstva obsahuje :

- blokový polymér z polystyrénu a polyizoprénu

- dioktylcyklohexán

- acetylsalicylovú kyselinu (ASS)

- acetanhydrid základná vrstva obsahuje :

- blokový polymér z polystyrénu a polyizoprénu

- ester glycerínu čiastočne hydrogenovanej kalofónie

- dioktylcyklohexán, pričom sa

- v n-heptáne

2. Transdermálny podávací vyznačujúci sa a 500 mg, výhodne medzi 30 rovnako tieto zložky rozpustia systém podlá nároku 1, tým, že obsahuje medzi 5 a 200 mg acetylsalicylovej kyseliny resp. odpovedajúce množstvo prijateľnej soli v stabilnej forme.

jej farmaceutický nároku 1 alebo 2, existuje vo forme zadnú vrstvu, s ňou spojený matrice, výhodne pri nasýtení, za lepiace prípade potreby ochrannú vrstvu, systému.

3. Transdermálny podávací systém podľa vyznačujúci sa tým, že náplasti a obsahuje nepriestupnú rezervoár účinnej látky z polymérnej v koncentrácii vyššej ako je koncentrácia neprítomnosti iných dávkovacích mechanizmov membránu riadiacu dávkovanie účinnej látky, lepiace zariadenie na upevnenie systému na pokožku a v snímateľnú pred aplikáciou

4. Transdermálny podávací vyznačujúci s krému alebo masti.

systém podľa nároku 1 a tým, že existuje alebo 2, vo forme

5. Transdermálny vyznačujú acetylsalicylovej prijateľných solí elektrického prúdu.

systém podľa i sa tým kyseliny a/alebo cez kožu je podávací c nároku , že jej alebo 4,

1, 2 priestupnost farmaceutický podporovaná použitím

6.Transdermálny podávací systém podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci priestupnost acetylsalicylovej farmaceutický prijateľných solí prísadou vhodných látok.

jedného s a kyseliny cez kožu viacerých , že a/alebo jej je podporovaná alebo tým transdermálneho podávacieho systému podľa alebo viacerých z predchádzajúcich nárokov, ačujúci sa tým, že do podávacieho je zapracované účinné množstvo acetylsalicylovej

7. Spôsob prípravy jedného v y z n systému kyseliny a/alebo jej farmaceutický prijateľných solí v tuhej forme alebo v roztoku alebo v disperzii, pričom môžu byt pridané obvyklé prísady.

13a

8. Použitie transdermáIného podávacieho systému podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 pri antitrombotickej terapii, resp. pri profylaxii rakoviny, najmä v humánnom lekárstve.

9. Spôsob realizácie podlá jedného alebo viacerých nárokov laž 7a 9, vyznačuj úíci sa tým, že je systém určený k profylaxii rakoviny spojenej s tvorbou nádorov, najmä v žalúdku a črevnom trakte.