PL174770B1

PL174770B1 - Przezskórny układ terapeutyczny do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym oraz sposób wytwarzania przezskórnego układu terapeutycznego do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym

Info

Publication number: PL174770B1
Application number: PL93309285A
Authority: PL
Inventors: Frank Becher; Thomas Kissel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-12-07
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1998-09-30
Also published as: CA2150033A1; FI952805A0; IL107867A0; AU5563294A; NO952234L; NO952234D0; PL309285A1; NZ258129A; AU694410B2; HU9501641D0; EP0671916A1; HUT75680A; SK75495A3; ZA939126B; FI952805A; FI120719B; JP3799502B2; CZ149495A3; IL107867A; JPH08504198A

Abstract

1. Sposób wytwarzania a -tlenku glinow ego, zawierajacego pojedyncze krystaliczne czasteczki a -tlenku glin ow ego, które s a hom ogenne i m aja ksztalt okta- lub w yzej poliedryczny i stosunek D /H od 0,5 do 3,0, w którym D oznacza m aksym alna srednice czastki rów nolegla do he- ksagonalnej plaszczyzny sieciow ej heksagonalnej scisle upakowanej sieci tych czastek, a H oznacza srednice prostopadla do heksagonalnej plaszczyzny sieciow ej, pojedyncze krystaliczne czastki a -tlenku glin ow ego maja srednice czastki od 0,1 do 30 µ i taki rozklad w ielkosci czastek, ze stosunek D 90/D 10 jest nie w iekszy niz 10, w którym D 10 i D 90 oznacza skum ulowana 10% -owa srednice i skum ulowana 90% -ow a srednice, odpowiednio, skum ulowanego rozkladu przedstawionego od strony malej srednicy, przez kalcynacje zw iazków glinu, zn am ien n y tym , ze przejsciow y tlenek glinow y i/albo surowy material tlenku glinow ego zdolny do przeksztalcenia w przejsciowy tlenek glinow y przez ogrzewanie, kalcynuje sie, przy czym przynajmniej 10% objetosciow ych chloru i przynajmniej 5% objetosciow ych pary w od- nej wprowadza sie do atm osfery, w temperaturze nie nizszej niz 600°C. 4. Sposób wytwarzania przezskórnego ukladu terapeutycznego do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom now otw o- rowym , zawierajacego, jako substancje biologicznie czynna, kwas acetylosalicylow y i/lub jeg o farm aceutycznie tolerowane sole, znam ien- ny tym , ze rozpuszcza sie w kopolim er blokow y polistyrenu z poliizoprenem oraz dioktylocykloheksan, dodaje sie kwas acetylosalicylow y i/lub jeg o farmaceutycznie tolerowane sole oraz bezw odnik octow y i hom ogenizuje sie te m ase, nastepnie nasmarowuje sie na folie (a ) i suszy sie otrzymujac warstwe zasobnika, oddzielnie rozpuszcza sie w n-heptanie kopolim er blokow y polistyrenu z poliizo- prenem oraz ester glicerynow y czesciow o uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, dodaje sie kwas acetylosalicylow y i/lub jeg o far- m aceutycznie tolerowane sole oraz bezwodnik octow y i hom ogenizuje sie te m ase, nastepnie nasmarowuje sie na fo lie (bet a) , która w gotow ym produkcie ewentualnie stanowi usuwalna warstwe ochronna i suszy sie otrzymujac w arstwe klejaca do m ocow ania na skórze, od- dzielnie rozpuszcza sie w n-heptanie kopolimer blokow y polistyrenu z poliizoprenem oraz ester glicerynow y c zesciow o uwodornionej kala- fonii i dioktylocykloheksan, hom ogenizuje sie te m ase, nastepnie nasmarowuje sie na folie (? ) i suszy sie otrzymujac warstwe podkladowa, po czym warstwe zasobnika laminuje sie na warstwe klejaca do m ocow ania na skórze i usuwa sie folie (a ), przy czym uprzednio ewentualnie m iedzy warstwe zasobnika a warstwe klejaca wprowadza sie membrane sterujaca uwalnianie substancji biologicznie czynnej, i ewentualnie, jesli w gotow ym produkcie w arstw a ochronna nie je st konieczna usuw a sie folie (ß ), nastepnie nanosi sie warstwe podkladow a i ewentualnie usuwa sie folie (? ), po czym laminuje sie folie (d ), stanow iaca warstwe zewnetrzna, a z otrzym anego laminatu w ykraw a sie plastry, przy czym stosuje sie zawartosc kw asu acetylosalicylow ego w plastrze w ynoszaca 5-500 m g, lub odpowiadajaca tem u ilosc je g o farm aceutycznie tole- rowanych soli, oraz sum aryczna zawartosc bezwodnika octow ego w ynoszaca 0,01-3% w agow ych, korzystnie 0,1-2% w agow ych w odnie- sieniu do kwasu acetylosalicylow ego. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest przezskórny układ terapeutyczny do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym oraz sposób wytwarzania przezskórnego układu terapeutycznego do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym.

Działanie kwasu acetylosalicylowego (ASS) hamujące skupianie się trombocytów oraz jego działanie zapobiegawcze przeciw zakrzepicy serca opisano w późnych latach sześćdziesiątych. Następnie przeprowadzono liczne badania kliniczne, w których stosowano ASS doustnie przy następujących wskazaniach:

- powstrzymywanie pierwszego zawału serca,

- powstrzymywanie ponownego zawału,

- leczenie niestałej anginy pectoris,

- zapobieganie zakrzepicy po wstawieniu protez naczyniowych Iub sztucznych zastawek serca,

- zapobieganie zakrzepicy obwodowych naczyń tętniczych i zapobieganie zakrzepicy w niedokrwieniu mózgowym.

Używany dalej termin “leczenie (terapia) przeciwzakrzepowe” obejmuje przeważnie te wskazania.

Wyniki tych badań terapeutycznych na pacjentach zostały ostatnio zebrane (V.Fuster i in.Aspirin in the prevention of coronary disease (Aspiryna w zapobieganiu chorobie wieńcowej), New Engl.J.Med. 321,183-185 (1989) oraz R.Zichner i in. “Zur optimalen Dosierung von Acetylsalicyls!!ure” (O optymalnym dawkowaniu kwasu acetylosalicylowego), Med. Klin. 84, 43-51 (1989).

Kwas acetylosalicylowy stosuje się w praktyce lekarskiej najczęściej jako niesterydową przeciwzapaleniową, przeciwbólową i przeciwgorączkową substancję biologicznie czynną. ASS wpływa na funkcjonowanie trombocytów i powstrzymuje zakrzepicę przez nieodwracalne hamowanie syntezy tromboksanu A2 (M. Buchanan i in., “Aspirin inhibits platelet function independent of cyclooxygenase” (aspiryna powstrzymuje funkcje płytek krwi niezależnie od cyklooksygenazy), Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982).

Przy podawaniu doustnym ASS absorbuje się szybko. Okres biologicznego półtrwania w obiegu ciała jest jednak bardzo krótki, wynosi zaledwie 15-20 minut (M. Rowland i in. “Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man” (Kinetyka dyspozycji kwasu acetylosalicylowego u człowieka), Nature 215,413-414 (1967)). U normalnych dorosłych osobników ASS szybko hydrolizuje do kwasu salicylowego już w przewodzie pokarmowym (G. Levy, “Clinical pharmacokinetics of aspirin” (Kliniczna farmakokinetyka aspiryny), Pediatrics 62, 867-872 (1978).

Należy jednak podkreślić, że tylko sam ASS, nie zaś jego produkt hydrolizy - kwas salicylowy, działa hamująco na funkcje trombocytów (W. Horsch, “Die Salicylate” (Salicylany), Pharmazie 34, 585-604(1979).

Kwas acetylosalicylowy (ASS) zażywają obecnie, zwłaszcza w USA, szerokie kręgi ludności. Według pracy Thuna i in. “Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer” (Zażywanie aspiryny a zmniejszone ryzyko śmiertelności raka okrężnicy), New Engl. J. Med. 325, 1593-1596 (1991) Ass zmniejsza śmiertelność powodowanąprzez rakajelita grubego mniej wię4

174 770 cej o połowę, jeśli zażywa się go stale, a przynajmniej przez 16 dni w miesiącu. Badania obejmowały ponad 660000 osób, które zażywały ASS przynajmniej rok i żyły we wszystkich 50 stanach USA., w okręgu Columbi i w Puerto Rico. Aczkolwiek powoływano się tylko na zażywanie ASS bez podawania dalszych informacji o sposobie stosowania oraz dawkach, to jednak wynika z nich, że ASS zażywano doustnie i że substancją odpowiedzialną za działanie nie jest produkt hydrolizy - kwas salicylowy, lecz sam ASS.

W terapii przeciwzakrzepowej prawie wyłącznie praktykuje się podawanie doustne; natomiast przy wskazaniach przeciwzapaleniowych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych znane były już próby aplikowania tej substancji biologicznie czynnej również na skórę. Tak więc w opisie US 3,598,122 wymienia się ASS jako ewentualną przeciwgorączkową substancję czynną w sterowanym membranąprzezskórnym układzie terapeutycznym. W opisie FR-M 1757 ujawnia miejscowe skórne stosowanie emulsji typu olej w wodzie, która zawiera 5% ASS, przeciw ostrym bólom. W opisie FR-A 2 297 612 omawia się smarowidła i maści, które zawierają ASS jako środek przeciwbólowy. W połączeniu z kortykosterydami ASS stosuje się w opisie US 4,012,508 do miejscowego podawania przy wskazaniach dermatologicznych. Opis US 4,129,548 ujawnia miejscowe stosowanie ASS przeciw zapaleniom. Żel zawierający ASS stosuje się miejscowo według rozwiązania znanego z opisu EP-A 0 055 635, przy wskazaniach przeciwzapaleniowych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Urządzenie do przezskórnego aplikowania ASS z układu wodnego w celu osiągnięcia skutków przeciwzapalnych i przeciwbólowych jest ujawnione w opisie US 4,460,368.

Według rozwiązania znanego z opisu US 4,665,063 ASS podaje się miejscowo z roztworu etanolowego przeciw zaburzeniom dermatologicznym. Według rozwiązania znanego z opisu US 4,640,689 podwyższenie prędkości wnikania ASS przy stosowaniu przezskórnym osiąga się za pomocą prądu elektrycznego. Również dodatek odpowiedniego przyspieszacza wnikania według opisu EP-A 162 239 prowadzi przy przezskórnym stosowaniu do wzmożenia przenikania ASS przez skórę. Według opisu JP-OS 61 167 615 ASS aplikuje się na skórę za pomoc ąbłony. W opisie US 4,810,699 ujawniono kombinacje ASS z innymi substancjami biologicznie czynnymi do przezskórnego leczenia zapaleń, bólów i gorączki. Specjalne przyspieszacze przenikania dla przezskórnego stosowania ASS jako środka przeciwbólowego są treścią opisu JP-PS 1 203 336. Dalsze substancje tego rodzaju dla ASS przy aplikacji przezskórnej przeciw zapaleniom ujawniono w opisie JP-PS 1,242,521. Trwałe podczas przechowywania roztwory ASS do podawania miejscowego przeciw zapaleniom i w celu złagodzenia bólu są wreszcie przedmiotem opisu US-PS 4,975,269. Zawierają one, między innymi, dodatek bezwodnika octowego.

Z opisu WO 92-20343 jest znane zastosowanie ASS jako środka przeciwzakrzepowego, który może być podawany przez skórę, oraz plastry, jako forma podawania. W tym rozwiązaniu do wyeliminowania deacetylizacji aspiryny stosuje się glikol propylenowy i etanol.

Plaster ze sterowaniem przez dyfuzję z matrycy ujawniono np. w opisie DE-PS 33 15 272. Składa się on z nieprzepuszczalnej warstwy zewnętrznej, połączonego z nią zasobnika z matrycy polimerycznej, który zawiera substancję biologicznie czynną w stężeniu przekraczającym stężenie nasycenia, połączonej z zasobnikiem warstwy samoprzylepnej, przepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, oraz warstwy ochronnej, pokrywającej warstwę samoprzylepną, nadającej się do usuwania przed użyciem, np. silikonowanej folii poliestrowej, zwłaszcza z tereftalanu polietylenowego. Jeśli sama matryca zasobnika jest już samoprzylepna, to można zrezygnować z dodatkowej warstwy samoprzylepnej. Możliwe sąj ednak również układy o stężeniu niższym od stężenia nasycenia.

Plastry ze sterowaniem membraną znane są z opisów US nr nr 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 i 4,031,894. Plastry te składąjąsię zasadniczo z warstwy tylnej (np. folii z poliestru, takiego jak tereflan polietylenowy, która może być aluminiowa, albo aluminiowanej folii z takiej żywicy syntetycznej, jak polipropylen, nylon, polikaprolaktam), która tworzy jedną z powierzchni, z membrany, warstwy samoprzylepnej przepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, która tworzy drugą powierzchnię, i wreszcie z zasobnika, który zawiera substancję biologicznie czynną między obiema warstwami tworzącymi powierzchnie. Alternatywnie do tego substancja

174 770 biologicznie czynna może znajdować się również w licznych mikrokapsułkach, które rozmieszcza się wewnątrz przepuszczalnej warstwy samoprzylepnej. W każdym przypadku substancję biologicznie czynnąpodaje się w sposób ciągły z zasobnika lub z mikrokapsułek przez membranę do warstwy samoprzylepnej przepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, która styka się ze skórą leczonego osobnika. W przypadku mikrokapsułek materiał tych kapsułek może również spełniać rolę membrany. Materiały odpowiednie na membrany i mikrokapsułki przedstawiono np. w opisie US 3,996,934.

Z przedstawionego stanu techniki nie wynika oraz nie można z niego wyprowadzić wniosku, że brano pod uwagę zastosowanie układu przezskórnego, zawierającego ASS i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole, do powstrzymywania skupiania się trombocytów u ludzi i/lub do zapobiegania chorobom nowotworowym.

Liczne receptury i kompozycje zawierają wodę lub rozpuszczalniki hydrofilne, które przyspieszająhydrolizę ASS do kwasu salicylowego. Kwas ten jednak, jak to szerzej przedstawiono uprzednio, nie przejawia żadnego działania przeciwzakrzepowego, natomiast wykazuje porównywalne z ASS działanie przeciwzapaleniowe i przeciwbólowe, toteż jest zrozumiałe, że rozpadu ASS we wspomnianych układach podawania nie badano szczegółowo.

Stąd też celem niniejszego wynalazku jest ustanowienie układu podawania do aplikacji ASS i/lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli w celu terapii przeciwzakrzepowej i/lub w celu zapobiegania chorobom nowotworowym, który nie wykazuje wad podawania doustnego i umożliwia zamierzone dozowanie niezmienionej substancji biologicznie czynnej.

Przezskórny układ terapeutyczny do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym, zawierający, jako substancję biologicznie czynną, kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole w matrycy, która to matryca zasadniczo powstrzymuje hydrolizę kwasu acetylosalicylowego, według wynalazku charakteryzuje się tym, że składa się z ewentualnie występującej usuwalnej warstwy ochronnej, warstwy klejącej do mocowania na skórze, ewentualnie membrany sterującej podawaniem substancji biologicznie czynnej, zasobnika substancji biologicznie czynnej, warstwy zewnętrznej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej oraz warstwy podkładowej, usytuowanej między zasobnikiem a warstwą zewnętrzną, przy czym warstwa klejąca do mocowania na skórze zawiera: kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem, ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, a wymienione składniki warstwy klejącej są rozpuszczone w n-heptanie, z dodatkiem kwasu acetylosalicylowego i/lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli oraz bezwodnika octowego, natomiast warstwa zasobnikowa zawiera: kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem, dioktylocykloheksan, kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole oraz bezwodnik octowy, warstwa podkładowa zawiera: kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem, ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, a wymienione składniki warstwy podkładowej są rozpuszczone w n-heptanie, przy czym zawartość kwasu acetylosalicylowego w matrycy wynosi 5-500 mg, lub odpowiadającą temu ilość jego farmaceutycznie tolerowanych soli, a zawartość bezwodnika octowego w matrycy wynosi 0,01-3% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych, w odniesieniu do kwasu acetylosalicylowego.

Korzystnie przezskórny układ zawiera od 30 do 200 mg, kwasu acetylosalicylowego, lub odpowiadającą temu ilość jego farmaceutycznie tolerowanych soli, w trwałej postaci.

Przezskórny układ ewentualnie zawiera środki do wytwarzania prądu elektrycznego przyspieszającego przenikanie kwasu acetylosalicylowego i/lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli przez skórę.

Przezskórny układ według wynalazku wykazuje podczas terapii przeciwzakrzepowej następujące zalety:

- ASS w jego farmakologicznie czynnej postaci wprowadza się bezpośrednio do krążenia dużego, dzięki czemu unika się przemiany materii w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

- Zmniejszenie żołądkowo-jelitowego działania ubocznego.

- Stale działanie lecznicze zmniejszonych dawek ASS.

- Zmniejszone ryzyko przedawkowania.

1741770

- Ambulatoryjne leczenie pacjentów bez konieczności nadzoru.

- Podwyższona niezawodność leczenia pacjentów.

Wszystkie nadające się do stosowania sole ASS są nietoksycznymi, działającymi farmakologicznie solami, jak np. sole litu, sodu, potasu, magnezu i wapnia lub sole ASS i zasadowych związków organicznych, takich jak lizyna, arginina lub bromek cetrymoniowy (bromek heksadecylotrójmetyloamoniowy). Prędkość i stopień przezskórnego wprowadzania ASS do ciała zależy oczywiście od ilości, rodzaju związku (wolny kwas czy sól) oraz ewentualnie również od obecności substancji pomocniczych, jak np. środków przyspieszających wnikanie. Korzystnie system ustawia się w ten sposób, aby wartość poziomu ASS we krwi wynosiła między 0,1 i 1,0 pg/cm². W praktycznym stosowaniu ilość tę określa się w zależności od rodzaju matrycy, zalecanego czasu trwania noszenia plastra, zamierzonego wskazania, masy ciała (dzieci czy dorośli), przepuszczalności matrycy lub membrany plastra oraz przenikania przez skórę.

W terapii przeciwzakrzepowej oraz przy zapobieganiu chorobom nowotworowym działająca leczniczo ilość ASS i/lub soli ASS we krwi odpowiada poziomowi ASS we krwi między 0,1 i 1,0 pg/cm2. Chociaż ASS szybko wchłania się przy podawaniu doustnym, to ten sposób podawania jest niekorzystny z uwagi na hydrolizę ASS do kwasu salicylowego, zwłaszcza jeśli uwzględni się krótki okres półtrwania biologicznego oraz fakt, że w profilaktyce wymaga się możliwie stałego podawania. Dzięki proponowanemu według wynalazku leczeniu przezskórnemu osiąga się natomiast prawie stałe i powtarzalne wartości poziomu ASS we krwi, co jest szczególnie skuteczne w terapii przeciwzakrzepowej oraz stosowane przy zapobieganiu chorobom nowotworowym. Przezskórny układ podawania według wynalazku zapewnia zaś stały i powtarzalny poziom ASS we krwi, który jest skuteczny w terapii przeciwzakrzepowej.

Przez zapobieganie chorobom nowotworowym rozumie się np. zapobieganie chorobom nowotworowym z onkogenezą, np. przewodu pokarmowego, jak np. rakowi jelita grubego.

Zdatnymi do użytku przezskórnymi samoprzylepnymi plastrami według wynalazku są wszystkie plastry, które są znane specjalistom w obecnym stanie techniki. Można je zasadniczo przypisać dwóm podstawowym zasadom sterowania: sterowaniu przez dyfuzję z matrycy i sterowaniu membraną, przy czym tylko to ostatnie wykazuje uwalnianie substancji biologicznie czynnej zerowego rzędu.

W uzupełnieniu należy zwrócić uwagę, że możliwe jest także sterowanie prądem elektrycznym, przy czym przechodzenie substancji biologicznie czynnej przez skórę stanowi etap określający prędkość. Takie procesy charakteryzuje się elektroosmozą, jontoforeząlub elektroforezą.

Plastry dowolnego rodzaju mogą w razie potrzeby zawierać, oprócz matrycy tworzącej zasobnik oraz substancji biologicznie czynnej, do której zalicza się również kombinacje ASS i jego soli, także różnorodne domieszki w celu uzyskania żądanego zespołu własności. Zwłaszcza należy wymienić takie domieszki, które przyspieszają przenikanie ASS i/lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli przez skórę. Dokładne wyliczenie tych domieszekjest zbędne dla specjalistów w tej dziedzinie, należyjednak przykładowo wymienić glicerynę, 12-propandiol, eter jednometylowy lub jednoetylowy glikolu etylenowego, 2-oktylododekanol, laurynian, palmitynian, stearynian lub oleinian sorbitu, C₈-C₁₀-etoksylowane glicerydy kwasu oleinowego, niższe alkilo(C₁-C₃)estry kwasu laurynowego, jak np. jednolaurynian glikolu propylenowego, kwasy: laurynowy, kaprynowy, oleinowy itd. Ilości ich wynoszą zazwyczaj do 20, przeważnie od 0,5 do 10% wagowych w odniesieniu do sumy składników matrycy. Zależą one od rodzaju matrycy, przepuszczalności tej matrycy lub membrany plastra, zdolności rozpuszczania przyspieszacza przenikania względem substancji biologicznie czynnej oraz przenikania przez skórę.

Sposób wytwarzania przezskórnego układu terapeutycznego do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym, zawierającego, jako substancję biologicznie czynną, kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutyczne tolerowane sole, według wynalazku charakteryzuje się tym, że rozpuszcza się w n-heptanie kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem oraz dioktylocykloheksan, dodaje się kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole oraz bezwodnik octowy i homogenizuje się tę masę, następnie nasmarowuje się na folię (α) i suszy się otrzymując warstwę zasobnika, oddzielnie rozpuszcza się w n-heptanie

174 770 kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem oraz ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, dodaje się kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutyczne tolerowane sole oraz bezwodnik octowy i homogenizuje się tę masę, następnie nasmarowuje się na folię (β), która w gotowym produkcie stanowi usuwalną warstwę ochronną i suszy się otrzymując warstwę klejącą do mocowania na skórze, oddzielnie rozpuszcza się w n-heptanie kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem oraz ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, homogenizuje się tę masę, następnie nasmarowuje się na folię (γ) i suszy się otrzymując warstwę podkładową, po czym warstwę zasobnika laminuje się na warstwę klejącą do mocowania na skórze i usuwa się folię (α), przy czym uprzednio ewentualnie między warstwę zasobnika a warstwę klejącą wprowadza się membramę sterującą uwalnianie substancji biologicznie czynnej, i ewentualnie, jeśli w gotowym produkcie warstwa ochronna nie jest konieczna usuwa się folię (β), następnie nanosi się warstwę podkładowąi ewentualnie usuwa się folię (γ), po czym laminuje się folię (β), stanowiącą warstwę zewnętrzną, a z otrzymanego laminatu wykrawa się plastry, przy czym stosuje się zawartość kwasu acetylosalicylowego w plastrze wynoszącą 5-500 mg lub odpowiadającą temu ilość jego farmaceutycznie tolerowanych soli, oraz sumaryczną zawartość bezwodnika octowego wynoszącą0,01-3% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych w odniesieniu do kwasu acetylosalicylowego.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady:

Przykład I. Gotowy układ składa się z warstwy ochronnej, dającej się ponownie usuwać, warstwy klejącej do mocowania na skórze, nieprzylepnego zasobnika, warstwy zewnętrznej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej oraz dobrze przylepnej warstwy podkładowej, która znajduje się między warstwązasobnika i warstwą zewnętrzną i ma za zadanie spajać nieprzylepny zasobnik z warstwą zewnętrzną.

A. Otrzymywanie warstwy klejącej do mocowania na skórze [100 g polimeru blokowego polistyrenu poliizoprenu (np. Cariflex TR-1107, Shell), 175 g estru glicerynowego częściowo uwodornionej kalafonii i 50 g dioktylocykloheksanu rozpuszcza się w 500 g n-heptanu, a następnie dodaje 15 g kwasu acetylosalicylowego i 150 mg bezwodnika octowego. Masę tę homogenizuje się przez mieszanie, a następnie nasmarowujejągrubościąwarstwy 100 pm na silikonowaną folię poliestrową która w gotowym produkcie służy za warstwę ochronną, dającą się ponownie usuwać. Wilgotną warstewkę suszy się przez 20 min w 50°C i jej masa powierzchniowa wynosi po tym 25 g/m².

B. Otrzymywanie waistay/ zasobnara

100 g polimeru blokowego polistyrenu i poliizoprenu (np. Cariflex TR-1107, Shell) i 20 g dioktylocykloheksanu rozpuszcza się w 120 g n-heptanu. Następnie dodaje się 40 g kwasu acetylosalicylowego i 40 mg bezwodnika octowego i homogenizuje tę masę przez mieszanie. Masę tę nasmarowuje się warstwą o grubości 300 pm na silikonowaną folię poliestrową, mocniejszą od usuwalnej ponownie warstwy ochronnej, i suszy przez 20 minut w 50°C. Masa powierzchniowa wysuszonej warstewki zasobnika wynosi 100 g/m2.

C. Otrzymywanie warstwy podkładowej

100 g polimeru blokowego polistyrenu i poliizoprenu (np. CariflexTR-1107, Shell), 175 g estru glicerynowego częściowo uwodornionej kalafonii i 50 g dioktylocykloheksanu rozpuszcza się w 500 g n-heptanu oraz analogicznie jak w B nasmarowuje warstwę o grubości 100 pm na silikonowaną folię poliestrową, mocniejszą od usuwalnej ponownie warstwy ochronnej, i suszy przez 20 minut w 50°C. Masa powierzchniowa wysuszonej warstewki wynosi 25 g.m2.

D. Budowa całego systemu i wykrawanie poszczególnych plastrów

Otrzymaną w B warstwę zasobnika laminuje się na warstwę A klejącą do mocowania na skórze, a następnie usuwa się wymienioną w B mocniejszą folię silikonowaną. Z kolei nanosi się równomiernie warstwę podkladowąC i po usunięciu mocniejszej folii silikonowej wymienionej w C laminuje się folię poliestrową o grubości 12 pm.

Z całego laminatu wykrawa się gotowe plastry.

174 770

Przykład II. Układ membranowy.

Termozgrzewalny laminat, złożony z elastycznej folii poliestrowej i folii z kopolimeru polietylen/octan winylu, zgrzewa się odpowiednio do wymiarów i kształtu późniejszych plastrów na membranie o grubości 50 pm z kopolimeru polietylen/octan winylu o zawartości octanu winylu 19% w ten sposób, że powstaje płaski worek. Szerokość zgrzewanej spoiny powinna wynosić 4 mm. Przed zgrzewaniem bez przerw tego worka napełnia się go ciekłym preparatem, zawierającym olej silikonowy z 10% kwasu acetylosalicylowego i 0,05% bezwodnika octowego.

Następnie worek ten laminuje się stroną membranową na warstwę przylepną do skóry na bazie silikonowej, znajdującą się na odpowiedniej folii o własnościach abhezyjnych. Folia ta jest taka sama, jak warstwa ochronna, dająca się ponownie usuwać.

Gotowe układy wykrawa się w ten sposób, że powstaje worek z zespawanymi brzegami o szerokości 3 mm.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2.00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Przezskórny układ terapeutyczny do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym, zawierający, jako substancję biologicznie czynną, kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole w matrycy, która to matryca zasadniczo powstrzymuje hydrolizę kwasu acetylosalicylowego, znamienny tym, że składa się z ewentualnie występującej usuwalnej warstwy ochronnej, warstwy klejącej do mocowania na skórze, ewentualnie membrany sterującej podawaniem substancji biologicznie czynnej, zasobnika substancji biologicznie czynnej, warstwy zewnętrznej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej oraz warstwy podkładowej, usytuowanej między zasobnikiem a warstwą zewnętrzną, przy czym warstwa klejąca do mocowania na skórze zawiera: kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem, ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan a wymienione składniki warstwy klejącej są rozpuszczone w n-heptanie, z dodatkiem kwasu acetylosalicylowego i/lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli oraz bezwodnika octowego, natomiast warstwa zasobnikowa zawiera: kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem, dioktylocykloheksan, kwas acetylosalicylowy i/lubjego farmaceutycznie tolerowane sole oraz bezwodnik octowy, warstwa podkładowa zawiera: kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem, ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, a wymienione składniki warstwy podkładowej są rozpuszczone w n-heptanie, przy czym zawartość kwasu acetylosalicylowego w matrycy wynosi 5-500 mg, lub odpowiadającą temu ilość jego farmaceutycznie tolerowanych soli, a zawartość bezwodnika octowego w matrycy wynosi 0,01-3% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych, w odniesieniu do kwasu acetylosalicylowego.
2. Przezskórny układ według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 30 do 200 mg, kwasu acetylosalicylowego, lub odpowiadającą temu ilość jego farmaceutycznie tolerowanych soli, w trwałej postaci.
3. Przezskórny układ według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera środki do wytwarzania prądu elektrycznego przyspieszającego przenikanie kwasu acetylosalicylowego i/lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli przez skórę.
4. Sposób wytwarzania przezskórnego układu terapeutycznego do terapii przeciwzakrzepowej i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym, zawierającego, jako substancję biologicznie czynną, kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole, znamienny tym, że rozpuszcza się w n-heptanie kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem oraz dioktylocykloheksan, dodaje się kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole oraz bezwodnik octowy i homogenizuje się tę masę, następnie nasmarowuje się na folię (α) i suszy się otrzymując warstwę zasobnika, oddzielnie rozpuszcza się w n-heptanie kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem oraz ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, dodaje się kwas acetylosalicylowy i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole oraz bezwodnik octowy i homogenizuje się tę masę, następnie nasmarowuje się na folię (beta), która w gotowym produkcie ewentualnie stanowi usuwalną warstwę ochronną i suszy się otrzymując warstwę klejącą do mocowania na skórze, oddzielnie rozpuszcza się w n-heptanie kopolimer blokowy polistyrenu z poliizoprenem oraz ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii i dioktylocykloheksan, homogenizuje się tę masę, następnie nasmarowuje się na folię (γ) i suszy się otrzymując warstwę podkładową, po czym warstwę zasobnika laminuje się na warstwę klejącą do mocowania na skórze i usuwa się folię (α), przy czym uprzednio ewentualnie

174 770 między warstwę zasobnika a warstwę klejącą wprowadza się membranę sterującą uwalnianie substancji biologicznie czynnej, i ewentualnie, jeśli w gotowym produkcie warstwa ochronna nie jest konieczna usuwa się folię (β), następnie nanosi się warstwę podkładową i ewentualnie usuwa się folię (γ), po czym laminuje się folię (δ), stanowiącą warstwę zewnętrzną, a z otrzymanego laminatu wykrawa się plastry, przy czym stosuje się zawartość kwasu acetylosalicylowego w plastrze wynoszącą 5-500 mg, lub odpowiadającą temu ilość jego farmaceutycznie tolerowanych soli, oraz sumaryczną zawartość bezwodnika octowego wynoszącą 0,01-3% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych w odniesieniu do kwasu acetylosalicylowego.