JPH08504198A - 抗血栓治療および癌予防のためのアセチルサリチル酸を含有する経皮投与システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、活性物質としてアセチルサリチル酸および／または医薬的に受入れ可能なその塩を含む夫々血栓症治療または癌予防の為の経皮投与システムに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓治療および癌予防のためのアセチルサリチル酸を含有する経皮投与シス テム ［技術分野］ 抗血栓治療および癌予防のためのアセチルサリチル酸を含有する経皮投与シス テムに関する。 ［背景技術］ アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ；ＡＳＡ ）の血小板の凝集防止効果およびその心臓血栓症の予防における効果は６０年代 後期に報告されている。引続いて、多数の臨床的研究が実施されているがこの場 合ＡＳＡは以下の徴候の場合経口的に投与されている。 初期心臓梗塞の予防、 心臓梗塞再発の予防、 不安定な狭心症の処置、 血管補てつ、または人口心臓弁の移植後の血栓症に対する予防、 末梢動脈管の血栓症に対する予防、 脳内の不十分な循環の血栓に対する予防。 以下、用語「抗血栓治療」が使用される場合、これは事実上上述の症候が含ま れることとなる。 最近において、患者に対するこれらの薬物試験の結果が纏められている（Ｖ． フスター（Ｖ．Ｆｕｓｔｅｒ）他、「環状動脈疾患の予防におけるアスピリン（ Ａｓｐｉｒｉｎ）、ニューイングランド．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１ １８１−１８５ （１９８９）およびＲ．チヒナー（Ｒ．Ｚｉｃｈｎｅｒ）他「アセチルサリチル 酸の最適投与に関して」Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．８４ ４３−５１（１９８９））。 アセチルサリチル酸はしばしば非ステロイド、抗炎症性、無痛且つ解熱性活性 物質として治療現場で採用されてきている。ＡＳＡは血小板機能に影響し、トロ ンボキサン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２）合成を非可逆的に防止して血栓症 を防止する（Ｍ．ブカナン他、「アスピリンはシクロオキシゲナーゼに無関係に 血小板機能を妨害する」トロンボシス レザーチ ２５、３６３−３７３（１９ ８２））。 経口投与の後ＡＳＡは急速に吸収される。しかし、全身的な循環におけるその 生物学的半減寿命は非常に短く、たった１５−２０分で終了する（Ｍ．ロウラン ド他、「人間内でのアセチルサリチル酸の配置の動力学」ネーチャー（Ｎａｔｕ ｒｅ ２１５，４１３−４１４（１９６７））。普通の成人において、ＡＳＡは 胃腸管内でサリチル酸に急速に加水分解されてしまう（Ｇ．レヴィー「アスピリ ンの臨床的薬物動力学」小児科学６２、８６７−８７２（１９７８）。 しかし、阻止的な血小板機能の中で活性的なのはＡＳＡ自身であってその加水 分解物、サリチル酸ではない、と言うことを強調したい（Ｗ．ホルシュ「デイー サリシラーテ」（Ｄｉｅ Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ），ファルマジー３４ ５８ ５−６０４（１９７９））。 アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は特に米国において人口の大部分で連続して使 用されている。サン（Ｔｈｕｎ）他の論文、「アスピリンの使用と致命的な結腸 癌の虞の減少」ニューイングランド Ｊ．Ｍｅｄ．３２５，１５９３−１５９６ （１９９１）、によると、ＡＳＡは結腸癌による死亡率を約５０％減少している が、この場合ＡＳＡは継続して、即ち１か月に少なくとも１６日投与されている 。この研究はＡＳＡを少なくとも１年間使用した米国の全５０州、コロンビア区 、およびプエルトリコに居住の６６０、０００人以上が含まれている。この研究 はＡＳＡの使用のみを問題とするもので、投薬、投与の要領と形式に関するその 他の情報の提供を欠くものである。そうではあるが、ＡＳＡは経口的に投与され 、上述の効果を有する物質は加水製品サリチル酸ではなくＡＳＡ自身であったと 考えられる。 抗血栓症治療において経口投与はほとんど例外なしに実用されているが、抗炎 症、鎮痛、抗ピリン徴候の場合は、しかし、活性物質を皮膚を経由して投与する 試みが公知になっている。即ち、米国特許３、５９８、１２２はＡＳＡをメンブ レン制御経皮医療システムの可能な非ピリン活性物質として記載している。ＦＲ −Ｍ １７５７は急性の痛みに対しての５％のＡＳＡを含有する水中油性（ｏｉ ｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）エマルジョンの皮膚局部的投与を記載している。ＦＲ− Ａ２２９７６１２は鎮痛剤としてのＡＳＡを含有する塗布薬および軟膏を記載し ている。米国特許４、０１２、５０８にはＡＳＡは皮膚科の徴候の場合の局部的 投与に対してコルチコステロイドとの組み合わせで採用されている。米国特許４ 、２１９、５４８においては、炎症性の過程のチェックの為のＡＳＡの局部的投 与を説明している。欧州特許００５５６３５中にはＡＳＡ含有ゲルが抗炎症、鎮 痛および解熱投与に際して局部的に投与されている。米国特許４、４６０、３６ ８は抗炎症および鎮痛効果の達成の為に水溶性システム以外のＡＳＡの経皮的投 与の為の装置を開示している。米国特許４、６６５、０６３においてはＡＳＡは エタノール溶液の使用によって経皮障害に抗して局部的に投与されている。米国 特許４、６４０、６８９において経皮投与におけるＡＳＡの浸透割合の増加が電 流の採用によって達成されている。 欧州特許０１６２２３９におけるように、適当な浸透促進剤の添加は皮膚を介 してのＡＳＡの浸透の改善をもたらす。日本公開６１１６７６１５においては、 ＡＳＡはフィルムによって皮膚に投与されている。米国特許４、８１０、６９９ は炎症、鎮痛および発熱の経皮的処置の為にその他の活性物質と組み合わせるこ とが記載されている。日本特許１、２０３、３３６は鎮痛剤としてのＡＳＡの経 皮的投与の為の特別な浸透促進剤に関する。炎症プロセスの阻止の為のＡＳＡの 経皮投与におけるＡＳＡの為のこの種類のその他の物質は日本特許１、２４２、 ５２１中に記載されている。最後に、米国特許４、９７５、２６９は炎症プロセ スの阻止と苦痛救助を目的とするＡＳＡの貯蔵安定溶液に関している。 上述の先行技術は、経皮的システムの使用が、人体の血小板の凝集を防止し、 および／または癌に対する予防の為にＡＳＡ、および／またはその医薬的に受入 れ可能な塩を含有する経皮システムの使用が考慮されている何等の徴候もこれか ら導出されることも含まれていない。 多数の処方および組成は水または親水性溶液を含むがこれらはサリチル酸への ＡＳＡの加水分解を加速する。元来、上述した通り、サリチル酸は抗血栓効果を 持たずＡＳＡに比較可能な抗炎症性および鎮痛効果を示すのみなので、上述の投 与システムでのＡＳＡの分解は詳細に亘っては研究されていなかったことが明瞭 になる。 ［発明の開示］ 従って本発明の目的は経口投与に固有な欠点を回避し変化しない活性物質の目 標規定投与を可能とする、抗血栓症に対するおよび／または癌に対する予防に対 するＡＳＡの投与の為のおよび／または医薬的に受入れ可能な塩の投与の為の投 与システムを提供することである。 この目的は血栓症治療に対して、および／または癌に対する予防の為にアセチ ルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ可能な塩を投与する為の経皮 システムを採用することによって驚異的に解決されたが、このシステムは好まし くはアセチルサリチル酸の加水分解を事実上抑圧乃至回避するマトリックス中に アセチルサリチル酸、および／または塩を含有している。換言すれば、このシス テムは好ましくは−貯蔵状態下でまたは投与中に−アセチル基の分離を導く物質 を持たないものである。 経皮投与システムは抗血栓症治療において以下の長所を有する。 １．ＡＳＡは医薬的に活性な形で循環系中に直接に導入され、従って胃腸管各部 分での同化作用を避ける。 ２．胃腸管内副作用の減少 ３．ＡＳＡの少量の投与による一定医療効果 ４．過剰投与の虞の減少 ５．観察の必要のない外来患者の処置 ６．処置中の患者の苦情の改善。 この種の投与ユニットでのＡＳＡの含量は通常５−５００ｍｇ、好ましくは３ ０−２００ｍｇ、または医薬的に受入れ可能な塩の対応する量である。この目的 に適当するＡＳＡ塩類は例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム 、およびカルシウム塩のような非毒性で医薬的に効果のあるすべてのものまたは リジン、アルギニン、またはセトリミード（ヘキサデシルトリメチルアンモニウ ムブロマイド）のような塩基性有機化合物とのＡＳＡ塩類である。人体内へのＡ Ｓ Ａの経皮浸透の速力と程度とは、勿論、与えられた量、化合物のタイプ、（遊離 酸または塩類）および多分に例えば浸透促進剤のような補助物質の存在、によっ て変化する。好ましくは、システムはＡＳＡ血液レベルが０．１と１．０μｇ／ ｍｌの間になるように調節する。実際の投与においては、マトリックスタイプ、 プラスターが磨耗する保証期間、体重（児童または成人）、プラスターのマトリ ックスまたはメンブレンの透過性、および皮膚を介しての浸透度、によって調節 するのが有利である。 抗血小板凝固治療において、および癌に対する予防においては、血液中のＡＳ Ａおよび／またはＡＳＡ塩類の医療的に有効な量は０．１乃至１．０μｇ／ｍｌ の間のＡＳＡの血中レベル量に対応する。但し経口投与の後、ＡＳＡは急速に吸 収されるが、この投与モードは、特に短生物学的半減寿命を勘定に入れた場合Ａ ＳＡのサリチル酸への加水分解のためおよび予防の為には投与はこれができるだ け一定の量に維持できるようにすべきなので不利である。これと対照して、本発 明によって提案される経皮処置はＡＳＡのほぼ一定のまた再現性のある血液レベ ルを確保するが、これは抗血栓症治療に特に効果的であり、癌予防に適当してい る。本発明による投与システムはしかし、抗血栓症治療において活性的な一定の 、再現性のあるＡＳＡ血中レベルを確約する。 癌予防の用語は、例えば、結腸癌のような胃腸管の一部内の腫瘍の形成を含む 癌に対する予防を意味する。 本発明によるＡＳＡまたはＡＳＡ塩類に対する経皮的投与システムは各種の要 領で、例えばプラスターの形で、特に感圧接着式のもの、フィルム、スプレー、 クリーム、軟膏等、の形で実現可能である。好ましい形の投与は、非透過性バッ キング層と、これに接続されポリマーマトリックスから成る活性物質貯蔵部と、 その他の制御機構がない場合には活性物質の放出を制御する薄膜と、システムを 皮膚に固着させる感圧接着装置と、更に必要に応じて、システムの投与に先立っ て取り外し可能な保護層と、を有する感圧接着プラスターのそれである。全ての 形の投与において、貯蔵部を形成するマトリックスはＡＳＡの加水分解が阻止さ れまたは少なくとも非常に減少されるように選定されるべきである。マトリック スの疎水性の調節は親水性のそれよりもこの目的に対してはるかに適している。 加水分解の減少または防止の為に、例えばアシル化剤、好ましくはアセチレー テイング剤、更に特に無水酢酸が、アセチルサリチル酸に対して例えば０．０１ 乃至３、好ましくは０．１乃至２重量％加えられる。 本発明に適当する経皮感圧接着性プラスターは、従来技術から当業者には全て 公知のものである。ほとんどの部分これらのプラスターは２種の基本的制御原理 によって制御されているが、これはマトリックス拡散制御とメンブレン制御で、 この場合後者のみがゼロ次元での活性物質放出を可能としている。マトリックス 拡散制御プラスターはたとえばドイツ特許第３３１５２７２に記載されている。 これは不透過性のバッキング層と、これに接続され飽和濃度以上の濃度での活性 物質を含有するポリマーマトリックスで作られたリザーバーと、リザーバーに接 続され活性物質に透過性の感圧接着層と、更に感圧接着層を覆う保護層、例えば ポリエステルのシリコーン化フィルム、特にテレフタル酸ポリエチレンであって 、システムの使用に当たって取り外される保護層とから成る。リザーバーマトリ ックス自身が感圧性の場合は付加感圧接着層は存在の必要性はない。しかし、飽 和濃度以下の濃度を有するシステムも同様に可能である。薄膜制御付きプラスタ ーの例は米国特許３，７４２，９５１、３，７９７，４９４、３，９９６，９３ ４、および４，０３１，８９４に含まれる。これらのプラスターは、原則として 、バッキング層（例えばポリエステルのフィルム、例えばポリエチレンテレフタ レートのそれ、これはアルミ化し得る、または例えばポリプロピレン、ナイロン 、ポリカプロラクタムのような合成樹脂のアルミ化フィルム）から成り、これが 表面の一方を形成し、更にメンブレンと、他方の面を形成する活性物質に透過性 の接着層と、最後に、両面を形成する２層の間にある活性物質を含有するリザー バーで構成されている。代わりに、活性物質は透過性接着層内に分散された複数 個のマイクロカプセル中に含有されてもよい。全ての場合、活性物質は連続的に リザーバーまたはマイクロカプセルからメンブレンを介して接着層中に放出され るが、この層は活性物質透過性で、処置すべき患者の皮膚に接触されている。マ イクロカプセルが存在する場合、カプセル材料はまたメンブレンとしても作用す る。メンブレンおよびマイクロカプセル用の材料は、例えば、米国特許３，９９ ６，９３４に記載されている。 更に、電流によっても制御がなし得ることに注意すべきであるが、この場合速 度は活性物質が皮膚を透過する位相によって決定される。このような方法はエレ クトロオスモシス、イオントフォレシス、またはエレクトロフォレシスと称され る。 全てのタイプのプラスターは、所望ならば、リザーバーと活性物質を形成する マトリックスに加えて各種の添加物を含有してもよく、活性物質はまた、所望の 性質を達成する為にＡＳＡとその塩類の組み合わせを含んでいる。特に注意すベ きはＡＳＡおよび／またはその医薬的に受入れ可能の塩類の皮膚を介しての浸透 を促進させる添加物である。各種の適当な添加物が当業者に周知で従って詳細な リストは不必要であるが、しかし、グリセリン、１，２−プロパンジオール、エ チレングリコールのモノメチルまたはモノエチルエーテルの夫々、２−オクチル ドデカノール、ラウレート、パルミテート、ソルバイトのステアレートまたはオ レアート、Ｃ₈−Ｃ₁₀−エトキシル化オレイン酸グリセライド、ラウリン酸の低 級アルキル（Ｃ₁乃至Ｃ₃）エステル例えばプロピレングリコールモノラウレート 、ラウリン、カプリン、オレイン酸等が例示の為に記載される。使用される量は 一般に全マトリックス成分に対して０乃至２０重量％、好ましくは０．５乃至１ ０重量％である。この量はマトリックスのタイプ、プラスターのマトリックスま たはメンブレン夫々の透過性、活性物質に対する浸透増加剤の溶解能力、および 皮膚を通しての透過性、に依存する。 ［実施例］ 本発明は以下の例によって限定される意味ではなしに例示される。 例 １．アクリレート−基礎単層システム ５ｇのジオクチルシクロヘキサン、８ｇのアセチルサリチル酸および４０ｍｇ の無水酢酸が固形物含有量４２重量％を有するアクリル性接着剤（例えば、デユ ロタック（Ｄｕｒｏｔａｋ）２８０−２５１６、ナショナルスターチアンドケミ カル製）の１００ｇの溶液に添加され、この溶液は攪拌して一様化される。 溶液は引き続いて１００μｍ厚ポリエステルフィルム上に３００μｍ厚で広げ られる。完成システムではこのフィルムが取り外し可能保護層の機能を引き継ぐ ので使用前に除去しなければならない。濡れた状態のフィルムは５０℃で２０分 乾燥されるがその後単位面積当たり重量１００ｇ／ｍ²を有する。 乾燥フィルムは次に１２μｍ厚ポリエステルフィルムと積層されて出来上がっ たプラスターがこの積層体から打ち抜きされる。 ２．多層システム 仕上がりシステムは取り外し可能保護層、皮膚接着剤のスプレッド、非接着性リザーバー 、活性物質不透過性のバッキング層、および良好な粘性を有するベー ススプレッド とを有し、この後者はリザーバー層とバッキング層との間に位置し てバッキング層への非付着性リザーバーの固着の機能を形成する。 Ａ．皮膚接着性スプレッドの製造 ポリスチレンとポリイソプレン（例えばシェル社のカリフレックスＴＲ−１１ ０７（商標））から成る１００ｇのブロックポリマー、 部分的に水和されたコロフォニウムの１７５ｇのグリセロールエステル および ５０ｇのジオクチルシクロヘキサン を５００ｇのｎ−ヘプタン中に溶解し次に、１５ｇのアセチルサリチル酸と１ ５０ｍｇの無水酢酸をこれに添加する。これを攪拌によって一様化し、次にシリ コーン化ポリエステルフィルム上に１００μｍの厚さに広げるが、このポリエス テルフィルムは完成品において取り外し可能保護層の役割を有する。濡れ状態の フィルムを５０℃で２０分乾燥するがその後単位面積当たり２５ｇ／ｍ²の重量 を有する。 Ｂ．リザーバースプレッドの製造 １００ｇのポリスチレンとポリイソプレン（例えばシェル社のカリフレックス ＴＲ−１１０７（商標））から成るブロックポリマー、 および ２０ｇのジオクチルシクロヘキサンを１２０ｇのｎ−ヘプタンに溶解する。 その後、４０ｇのアセチルサリチル酸と４０ｍｇの無水酢酸を添加し、これを 攪拌によって一様化する。できたものを取り外し可能保護層よりも高度にシリコ ーン化した保護ポリエステルフィルム上に３００μｍの厚さに広げ、５０℃で２ ０分乾燥する。乾燥リザーバー層は単位面積当たり重量１００ｇ／ｍ²を有する 。 Ｃ．ベーススプレッドの製造 ポリスチレンとポリイソプレン（例えばシェル社のカリフレックスＴＲ−１１ ０７（商標））から成る１００ｇのブロックポリマー、 １７５ｇの部分的に水和されたコロフォニウムのグリセロールエステル および ５０ｇのジオクチルシクロヘキサン を５００ｇのｎ−ヘプタンに溶解し次に、Ｂと同様に、１００μｍの厚さで取 り外し可能な保護層よりも高度にシリコーン化されたポリエステルフィルム上に 広げ、５０℃で２０分乾燥する。 乾燥したフィルムは単位面積重量２５ｇ／ｍ²を有する。 Ｄ．全体システムの組み立ておよび個々のプラスターへのポンチング Ｂによってできたリザーバースプレッドは皮膚接着性スプレッドＡ上に積層さ れ、高度にシリコーン化されたＢで説明のフォイルをその後除去する。次に、ベ ーススプレッドＣを同様な要領で施し、高度のシリコーン化をしたＣで説明のフ ィルムの除去後、１２μｍの厚さのポリエステルフィルムをその上に積層する。 完成積層体から完成プラスターをパンチアウトする。 ３．メンブレンシステム フレキシブルポリエステルフィルムとポリエチレン／酢酸ビニールコーポリマ ーから成る熱封着姓積層体が酢酸ビニール含量１９％を有するポリエチレン／酢 酸ビニールコーポリマーの５０μｍ厚さメンブレンに所望のプラスターのそれと 対応する寸法と形状で平らな袋が得られるようにシールされる。シールの縫い目 は幅４ｍｍとする。隙間が残らないように袋をシールする前に、１０％アセチル サリチル酸と０．０５％無水酢酸と共にッシリコーン油のプレパレーションを充 填する。 袋のメンブレン側を次に接着性になされた適当なフォイル上に位置しているシ リコーン基皮膚接着性スプレッドと積層する。このフォイルは取り外し自在保護 層と同一である。 出来上がったシステムは幅３ｍｍの封じ端部が残るようにパンチアウトされる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１２月９日 【補正内容】 請求の範囲 １． 活性物質としてアセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ 可能な塩をアセチルサリチル酸の加水分解を事実上防止するマトリックス内に有 する血栓症治療、および／または癌に対する予防の為の経皮投与システムにおい て、前記システムは除去可能保護層と、皮膚接着性スプレッドと、活性物質含有 リザーバーと、活性物質不透過バッキング層と、更に前記リザーバーとバッキン グ層との間のベース層とを有し、前記皮膚スプレッドは、 −ポリスチレンとポリイソプレンのブロックコポリマーと、 −部分的に水和したコロフォニーのグリセロールエステルと −前記各化合物が存在するジオクチルヘキサンとを有し、−添加ＡＳＡと無水酢 酸を有するｎ−ヘプタンに溶解され、 また、前記リザーバースプレッドが −ポリスチレンとポリイソプレンのブロックコポリマーと、 −ジオクチルヘキサンと、 −アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と、 −無水酢酸と、 を有し 更に、前記ベーススプレッドは −ポリスチレンとポリイソプレンのブロックコポリマーと、 −部分的に水和したコロフォニーのグリセロールエステルと、 −前記各化合物が同様に存在するジオクチルヘキサンとがｎ−ヘプタンに溶解さ れて存在する、 ことを特徴とする、 活性物質としてアセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ可能 な塩をアセチルサリチル酸の加水分解を事実上防止するマトリックス内に有する 血栓症治療、および／または癌に対する予防の為の経皮投与システム。 ２． ５乃至５００ｍｇ、好ましくは３０乃至２００ｍｇのアセチルサリチル酸 またはその医薬的に受入れ可能な塩の対応量を、夫々、安定な形で有することを 特徴とする請求項１記載の経皮投与システム。 ３． プラスターの形で存在し不透過性バッキング層と、これに接続されポリマ ーマトリックス、好ましくは飽和濃度以上の濃度のポリマーマトリックスで作ら れた活性物質リザーバーとを有し、活性物質の放出を制御するその他の制御シス テムのないメンブレンとシステムを皮膚に固定する為の感圧接着装置と、更に、 所望ならば、システムの投与前に取り外し自在の保護層を有することを特徴とす る請求項１または２記載の経皮投与システム。 ４． クリームまたは軟膏の形態を有することを特徴とする請求項１または２記 載の経皮投与システム。 ５． 皮膚を介してのアセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ 可能な塩の侵入は電流を採用することによって促進されることを特徴とする請求 項１、２または４記載の経皮投与システム。 ６． 皮膚を介してのアセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ 可能な塩の侵入は適当な物質の添加によって促進されることを特徴とする請求項 １−５の１またはそれ以上に記載の経皮投与システム。 ７． 相当量のアセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ可能な 塩は固体の形でまたは溶解または分散の形で投与システム中に導入されるが、こ の際通常の添加物がこれに添加されることを特徴とする前出請求項各項の１また はそれ以上に記載の経皮投与システムの製造方法。 ８． 特に人体医療において夫々血栓症治療へまたは癌の予防への請求項１乃至 ７の１乃至それ以上に記載の経皮投与システムの使用。 ９． 本システムは特に胃腸菅系において腫瘍の形成を含む癌の予防において使 用されることが意図されていることを特徴とする請求項１乃至７および９の１ま たはそれ以上に記載の実施例。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 抗血栓症治療、および／または癌予防を意図することを特徴とする、アセ チルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ可能な塩を活性物質として 含有する経皮投与システム。 ２． ５乃至５００ｍｇの間、好ましくは３０乃至２００ｍｇの間のアセチルサ リチル酸またはその医薬的に受入れ可能な塩を夫々安定的な形で含有することを 特徴とする請求項１記載の経皮投与システム。 ３． これがプラスターの形で存在し、不透過性バッキング層と、これに接続さ れ、好ましくは飽和濃度以上の濃度のポリマーマトリックスで作られた活性物質 リザーバーであって活性物質の放出を制御する機構する他の制御機構は存在せず 、更にシステムを皮膚に固着する為の管圧接着装置と、更に、所望により、シス テムの投与に先んじて取り外し自在の保護層とを有することを特徴とする請求項 １または２記載の経皮投与システム。 ４． クリームまたは軟膏の形を有することを特徴とする請求項１または２記載 の経皮投与システム。 ５． アセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ可能な塩の皮膚 を通しての浸透は電流を採用することによって促進されることを特徴とする請求 項１、２または４記載の経皮投与システム。 ６． アセチルサリチル酸、および／またはその医薬的に受入れ可能な塩の皮膚 を通しての浸透は適当な物質を添加することによって促進されることを特徴とす る請求項１、−５の１またはそれ以上に記載の経皮投与システム。 ７． アセチルサリチル酸の水和を事実上阻止するマトリックス内にアセチルサ リチル酸およびその塩類を含有することを特徴とする請求項１乃至６の１または それ以上に記載の経皮投与システム。 ８． 固形での、または溶解してのまたは分散してのアセチルサリチル酸、およ び／またはその医薬的に受入れ可能な塩の有効量が投与システム中に導入され、 このとき通常添加物がこれに添加されることを特徴とする先行請求項の１または それ以上に記載の経皮投与システムの製造方法。 ９． 特に人間の治療に抗血栓症治療または癌予防に夫々請求項１乃至７の１ま たはそれ以上に記載の経皮投与システムの使用方法。 １０． 特に胃腸系管内の腫瘍の形成を含む癌に対する予防においてこのシステ ムが使用を意図されることを特徴とする請求項１乃至７および９の１またはそれ 以上に記載の実施例。