HUT75680A

HUT75680A - Transdermal administration systhm containig acetylsalicylic acid for antithromboitc therapy and the preventio of cancer

Info

Publication number: HUT75680A
Application number: HU9501641A
Authority: HU
Inventors: Frank Becher; Thomas Kissel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-12-07
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1997-05-28
Also published as: CA2150033A1; FI952805A0; IL107867A0; AU5563294A; NO952234L; NO952234D0; PL309285A1; NZ258129A; AU694410B2; HU9501641D0; EP0671916A1; SK75495A3; ZA939126B; FI952805A; FI120719B; PL174770B1; JP3799502B2; CZ149495A3; IL107867A; JPH08504198A

Description

KÖZZÉTÉTELI Ρέ

Antitrombotikus és rákos megbetegedést megelőző hatású, acetil-szalicilsavat tartalmazó transzdermális rendszer LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GmbH & Co. KG, Neuwied,

Német Szövetségi Köztársaság

Feltalálók:

BECHER Frank, Neuwied,

KISSEL Thomas, Staufen

Német Szövetségi Köztársaság

A Nemzetköz/bejelentés napja: 1993. 11. 18.

( A nemzetközi bejelentés száma: PCT/ EP93/03231 ^ Elsőbbsége: 1992. 12. 07. (P 42 41 128.9) DE

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/13302

Aktaszám: 81513-7308-SZŐ/KmO

Az acetil-szaiicilsavnak (ÁSS) trombocita aggregációt megakadályozó és szívinfarktust megelőző hatását a 60-as években írták le. Ezt követően számos klinikai vizsgálat alapján az ÁSS orálisan adagolva a következő indikációk esetén alkalmazható:

első szívinfarktus megakadályozása, újabb szívinfarktus megakadályozása, labilis angina pectoris kezelése, érpótlás, illetve műbillentyű beültetés esetén trombózis megelőzése, a perifériális artériás erek trombózisának megelőzése és hiányos agyi véráramlás következtében fellépő trombózis megelőzése.

A következőkben az antitrombotikus terápia kifejezés alatt lényegében az előzőekben felsorolt indikációkat értjük.

Az utóbbi években összefoglalták a betegeken végzett terápiái tanulmányok eredményeit [V. Fuster és munkatársai, Aspirin in the prevention of coronary disease, New Engl. J. Med. 321. 183-185 (1989) és R. Zichner és munkatársai, Zűr optimalen Dosierung von Acetylsalicylsaeure, Med. Kiin. 84, 43-51 (1989)].

Az acetil-szalicilsavat a gyógyászati gyakorlatban gyakran mint nem-szteroid gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatóanyagot alkalmazzák. Az ÁSS befolyásolja a trombociták működését, és megakadályoz egy trombózist a tromboxán A2 szintézis irreverzibilis gátlása révén [M. Buchanan és munkatársai, Aspirin inhibits piatelet function independent of cyclooxygenase, Thrombosis Rés. 25. 363-373 (1982)].

Orális adagolás során az ÁSS gyorsan abszorbeálódik. A test keringési rendszerében biológiai felezési ideje azonban nagyon rövid, csak 15-20 perc [M. Rowland és munkatársai, Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in mán, Natúré 215. 413-414 (1967)]. Átlagos felnőtteknél az ÁSS a gyomor-bél traktusban gyorsan szalicilsavvá hidrolizál [G. Levy, Clinical pharmacokinetics of aspirin, Pediatrics 62. 867-872 (1978)].

Megjegyezzük azonban, hogy a trombociták működésének gátlása során maga az ÁSS, nem pedig hidrolízisterméke, a szalicilsav hatásos [W. Horsch, Die Salicylate, Pharmazie 34, 585-604 (1979)].

Az acetil-szalicilsavat (ÁSS) különösen az Amerikai Egyesült Államokban folyamatosan alkalmazták széles néptömegeknél. Thun és munkatársai Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer, New Engl. J. Med. 325. 1593-1596 (1991) szerint az ÁSS mintegy felére csökkenti a vastagbélrák következtében fellépő halálozást, ha az ASS-t folyamatosan havonta legalább 16 napon át fogyasztják. A vizsgálat több mint 660 000 személyre terjedt ki, akik legalább egy éven keresztül fogyasztottak ASS-t, és az Amerikai Egyesült Államok mind az ötven államában, a Distrikt von Columbia-ban és Puerto Rico-ban éltek. Ha csak az ÁSS felhasználására utalunk, anélkül, hogy az adagolás módját és az adagolási mennyiséget pontosan tudnánk, abból kell kiindulnunk, hogy az ASS-t orálisan adagolták, és hogy a hatásért felelős anyag nem a hidrolízistermék, a szalicilsav, hanem az ÁSS maga volt.

Antitrombotikus terápia során kizárólag orális adagolást alkalmaznak; ezzel szemben gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító indikációk esetén kísérleteket végeztek a ható• ·

- 4 anyagnak a bőrön át történő adagolására. így az US-PS 3 598 122 szerint az ASS-t mint lehetséges lázcsillapító hatóanyagot membránnal szabályozott transzdermális gyógyászati rendszerben alkalmazták. Az FR-M 1757 olaj-a-vízben típusú emulziónak dermálisan topikusan történő alkalmazását ismerteti, az emulzió 5 % ASS-t tartalmaz, és akut fájdalomcsillapításra alkalmazható. Az FR-A 2 297 612 szerint bedörzsölésre alkalmas szereket és kenőcsöket igényelnek, ezek az ASS-t fájdalomcsillapító anyagként tartalmazzák. Az US-PS 4 012 508 szerint az ASS-t kortikoszteroidokkal kombinálják és topikusan alkalmazzák dermatológiai indikációk esetén. Az US-PS 4 219 548 ÁSS topikus alkalmazását írja le gyulladáscsökkentés céljából. ASS-tartalmú gélt ismertet az EP-A 0 055 635 gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító indikációknál topikus alkalmazással. Az US-PS 4 460 368 szerint ASS-t vizes rendszerből megfelelő berendezéssel transzdermálisan alkalmaznak gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatás elérésének céljából. Az US-PS 4 665 063 szerint az ASS-t etanolos oldatból alkalmazzák dermatológiai esetekben topikusan.

Az ÁSS penetrációs sebességének a növelését transzdermális alkalmazás esetén az US-PS 4 640 689 szerint elektromos árammal érik el.

Az EP-A 162 239 szerint megfelelő penetrációt gyorsító adalékanyagokat alkalmaznak transzdermális felhasználás során az ASS-nek a bőrön át történő jobb penetrációjának elérése céljából. A JP-OS 61 167 615 szerint ASS-t film segítségével alkalmazzák a bőrön. Az US-PS 4 810 699 ASS-nek más hatóanyagokkal való kombinálását írja le gyulladások, fájdalmak és láz transzdermális kezelése esetén. Speciális penetrációgyorsí- 5 tó anyagokat ismertet ASS-nek fájdalomcsillapító szerként transzdermálisan történő adagolása során a JP-PS 1 203 336. További, az ASS-nek gyulladásgátló szerként transzdermálisan történő adagolása esetén alkalmazható anyagokat ismertet a JP-PS 1 242 521. Az ASS-nek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerként történő topikus adagolására szolgáló tárolásstabil készítményeket ismertet az US-PS 4 975 269.

Az előzőekben ismertetett technika állásából nem lehet arra a következtetésre jutni, és ilyen adatok nem is találhatók, hogy transzdermális rendszer alkalmazása során az ÁSS és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója embereknél alkalmas a trombocita aggregáció meggátolására és/vagy a rák megelőzésére.

Számos készítmény és összetétel tartalmaz vizet és olyan hidrofil oldószert, amely az ASS-nek szalicilsavvá történő hidrolízisét meggyorsítja. Mivel ez - mint már említettük - nem fejt ki antitrombotikus hatást, ezzel szemben az ASS-sel összehasonlítható mértékű gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, magától értetődő, hogy az ASS-nek az említett adagolási rendszerekben történő lebomlását részleteiben nem vizsgálták.

Találmányunk feladatául tűztük ki olyan adagolási rendszer kidolgozását ASS-nek és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójának antitrombotikus terápia és/vagy rák megelőzése céljából, amely nem rendelkezik az orális adagolás hátrányaival, és a változatlan hatóanyag célzott adagolását teszi lehetővé.

Ezt a feladatot meglepő módon úgy oldjuk meg, hogy acetil-szalicilsavnak és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójának antitrombotikus terápiában és/vagy rák megelőzésére történő

- 6 adagolásánál egy transzdermális rendszert alkalmazunk, ez előnyösen olyan rendszer, amely az acetil-szalicilsavat, illetve ennek sóját mátrixban tartalmazza, amely az acetil-szalicilsav hidrolízisét lényegesen visszaszorítja, illetve nem engedi meg. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a rendszer mentes olyan anyagoktól, amelyek a tárolási körülmények között, illetve az alkalmazás során az acetilcsoportnak a lehasadását elősegítik.

Egy transzdermális adagolási rendszernek antitrombotikus terápiában történő alkalmazása a következő előnyökkel jár:

1. az ÁSS gyógyászatilag hatásos formában közvetlenül a test vérkeringési rendszerébe kerül, és így a gasztrointesztinális traktusban végbemenő anyagcsere elkerülhető,

2. csökkennek a gasztrointesztinális mellékhatások,

3. állandó terápiás hatás biztosítható csökkentett ÁSS adagokkal,

4. elkerülhető a túladagolás veszélye,

5. a betegek ambulánsán kezelhetők megfigyelés szükségessége nélkül,

6. a terápia megbízhatóbb.

Egy ilyen adagolási egységben az ÁSS mennyisége 5 - 500, előnyösen 30 - 200 mg, illetve a gyógyászatilag elfogadható só megfelelő mennyisége.

Az alkalmazható ASS-sók nem toxikusak, gyógyászatilag hatásos sók, így lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók, vagy ASS-nek bázikus szerves vegyületekkel, így lizinnel, argininnel, vagy cetrimonium-bromiddal (hexadecil-trimetil-ammónium-bromiddal) képzett sói. Az ASS-nek a testbe

- 7 történő transzdermális átjutásának a sebessége és mértéke természetszerűleg függ a vegyület mennyiségétől és fajtájától (szabad sav vagy só) és adott esetben segédanyagoktól, így a penetrációt meggyorsító anyagoktól. A rendszert célszerűen úgy állítjuk be, hogy az ASS-nek a vérben való mennyisége 0,1 - 1,0 gg/ml. Gyakorlati alkalmazás szempontjából ezt a tartalmat célszerűen az alkalmazott mátrixtól, a tapasz ajánlott élettartamától, a szándékolt indikációtól, a testtömegtől (gyermek, illetve felnőtt), a tapaszban lévő mátrixnak illetve membránnak a permeabilitásától, és a bőrön át történő penetrációtól függően határozzuk meg.

Antitrombotikus terápiában és rák megelőzésénél az ASS-nek és/vagy ASS-sónak a vérben lévő hatásos mennyisége megfelel 0,1 - 1,0 pg/ml ASS-vérszintnek. Bár az ÁSS orális adagolás során gyorsan abszorbeálódik, az ASS-nek szalicilsavvá történő hidrolízise miatt ez az adagolási forma kedvezőtlen, különösen ha rövid a biológiai felezési idő, ugyanakkor figyelembe kell venni, hogy megelőzés céljából viszonylag állandó adagolás szükséges. A találmány szerint javasolt transzdermális kezelés ezzel szemben viszonylag állandó és reprodukálható ASS-vérszintet biztosít, ez antitrombotikus terápiánál rendkívül hatásos, és rák megelőzésére alkalmas. Egy találmány szerinti transzdermális hatóanyagleadó rendszer állandó és reprodukálható ASA-vérszintet biztosít, és ez az antitrombotikus terápiában hatásos.

Rákmegelőzés alatt például a daganatképződéses rákoknak, például a gyomor-bél-traktusban fellépő rákoknak, így a vastagbél-ráknak a megelőzését értjük.

- 8 A találmány szerinti, ÁSS és/vagy ASS-sók transzdermális adagolásának céljára szolgáló rendszer számos módon megvalósítható, így például különösen ragadó tapasz, film, spray, krém, kenőcs és hasonlók formájában. Előnyös adagolási forma a ragadó tapasz, amely tartalmaz egy át-nem-eresztő hátsó réteget, egy ehhez kapcsolódó, polimer mátrixból álló hatóanyagtartályt, egyéb szabályozó mechanizmusok hiányában a hatóanyag leadását szabályozó membránt, egy tapadó rendszert a bőrön való rögzítés céljából, és szükséges esetben a rendszer alkalmazása előtt leoldható védőréteget. Minden esetben figyelni kell arra, hogy a hatóanyagtartályt képező mátrixot úgy válasszuk meg, hogy az ÁSS hidrolízise ne menjen végbe, vagy legalábbis előnyösen visszaszoruljon. A mátrix hidrofób beállításával jobban célt érünk, mint hidrofil mátrix esetén. A hidrolízis visszaszorításához, illetve megszüntetéséhez alkalmazhatunk különböző anyagokat, így acilezőszereket, előnyösen acetilezőszereket, különösen ecetsavanhidridet, például az acetil-szalicilsavra számítva 0,01 - 3, előnyösen 0,1 - 2 tömeg% mennyiségben.

A találmány szerint használható transzdermális ragadó tapasz minden olyan tapasz lehet, amely a technika állásából ismert. A hatóanyag leadását két alapvető módon szabályozhatjuk: mátrix-diffúziós és membrán szabályozással, ezek közül csak az utóbb említett rendelkezik nulladik rendű hatóanyag szabadonbocsátással. Mátrix-diffúziós szabályozású tapaszt ismertet például a DE-PS 33 15 272. Ez áll egy át-nem-eresztő hátsó rétegből, egy ehhez kapcsolódó polimer mátrix tartályból, amely a hatóanyagot a telítési koncentráción felüli koncentrációban tartalmazza, egy, a tárolótartályhoz kapcsolódó, a ható- 9 anyag szempontjából áteresztő tapadó rétegből, és egy, a tapadó réteget beborító, használat során ismét elválasztható védőrétegből, amely lehet például szilikonizált poliészter fólia, különösen polietilén-tereftalát fólia. Ha már a tároló mátrix maga tapadóképes, tapadást szolgáló réteget nem kell alkalmazni. A rendszereket alkalmazhatjuk a telítettségi koncentrációnál kisebb hatóanyagtartalommal is.

A membrán szabályozású tapaszok vonatkozásában utalunk például az US-PS 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 és 4 031 894 számú szabadalmi leírásokra. Ezek a tapaszok állnak alapvetően egy hátsó rétegből (például poliészterből, így polietilén-tereftalátból készült fólia, amely lehet alumíniumozott, vagy műgyantából, így polipropilénből, nylonból, polikaprolaktámból készült alumíniumozott fólia), ez képezi a felület egyik részét, áll továbbá a tapasz egy membránból, egy, a hatóanyag szempontjából áteresztő tapadórétegből, ez a másik felület, és végül egy tárolórendszerből, amely a hatóanyagot a két, előbb említett felületi réteg között tartalmazza. A hatóanyag lehet nagyszámú mikrokapszulába zárva, ezek az áteresztő tapadó rétegben vannak eloszlatva. A hatóanyagnak a tárolótartályból vagy a mikrokapszulából történő leadása mindig folyamatos a membránon keresztül a hatóanyag számára áteresztő tapadórétegbe, amely a kezelendő egyén bőrével van kapcsolatban. Mikrokapszulák esetén a kapszulaanyag szerepelhet membránként is. Membránok és mikrokapszulák céljára alkalmas anyagokat ismertet például az US-PS 3 996 934.

Utalunk még arra, hogy a szabályozás elektromos áram segítségével is lehetséges, aminek során a hatóanyagnak a bőrön át történő áthatolása a sebességmeghatározó lépés, ilyen

- 10 folyamatokat elektroozmózissal, iontoforézissel vagy elektroforézissel jelölnek.

A tapasz szükséges esetben a tárolótartályt képező mátrix és a hatóanyag mellett, amely ASS-nek és sójának a kombinációja is lehet, különböző adalékanyagokat tartalmazhat a kívánt tulajdonságok megtartásának céljából. Különösen megemlítjük ilyen anyagként az ASS-nek és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a bőrön történő áthatolását elősegítő anyagokat. Ilyen anyagok felsorolása szakember számára nem szükséges, de megemlítjük például a glicerint, az 1,2-propán-diolt, az etilén-glikol monometil- illetve monoetil-éterét, a 2-oktil-dodekanolt, a szorbit laurát, palmitát, sztearát vagy oleát származékát, a C₈-Cio etoxilezett olajsav-glicerideket, a laurilsav rövidszénláncú C1-C3 alkil-észtereit, így a propilén-glikol-monolaurátot, a laurinsavat, kaprinsavat és olajsavat. Ezek mennyisége a mátrix összes komponensére számítva általában 0-20 tömeg%, előnyösen 0,5 - 10 tömeg%. Ez a mennyiség függ a mátrix fajtájától, a tapaszban lévő mátrix, illetve membrán permeabilitásától, a hatóanyag gyorsabb penetrációját elősegítő anyag oldhatósági viszonyaitól, és a bőrön át történő áthatolástól.

Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be.

Példák

1. Egyrétegű akrilát alapú rendszer

100 g akrilát ragasztónak (például Durotak® 280-2516 National Starch and Chemical cég gyártmánya) az oldatához, amelynek szilárdanyag tartalma 42 tömeg%, hozzáadunk 5 g dioktil-ciklohexánt, 8 g acetil-szalicilsavat és 40 mg ecetsavanhidridet, és az oldatot keveréssel homogenizáljuk.

- 11 A kapott oldatot ezután 300 pm vastagságban szilikonozott 100 pm vastagságú poliészterfóliára kenjük fel. Ez a fólia a kész rendszerben átveszi az ismételten eltávolítható védőréteg funkcióját, és használat előtt el kell távolítani. A nedves filmet 20 percig 50 C hőmérsékleten szárítjuk, a kapott film m² tömege 100 g/m².

A szárított filmet 12 pm vastag poliészterfóliára kasírozzuk. A laminátumból vágjuk ki a kész tapaszt.

2. Többrétegű rendszer

A kész rendszer áll egy ismételten eltávolítható védőrétegből, egy bőrön tapadó bevonatból, egy nem tapadó tartályból, egy hatóanyagot át nem eresztő hátsó rétegből és egy jól tapadó alapbevonatból, amely a tartályréteg és a hátsó réteg között található, és a feladata, hogy a nem tapadó tartályt a hátsó rétegen rögzítse.

A. A bőrön tapadó bevonat előállítása

100 g polisztirolból és poliizoprénből álló tömbpolimert (például Cariflex® TR-1107, Shell cég gyártmánya), 175 g parciálisán hidrogénezett kolofónium-glicerin-észtert és 50 g dioktil-ciklohexánt 500 mg n-heptánban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 15 g acetil-szalicilsavat és 150 mg ecetsavanhidridet. A masszát keveréssel homogenizáljuk, majd 100 pm vastagságban a készterméknél ismételten eltávolítható védőrétegként szolgáló szíIikonizáIt poliészter-fóliára kenjük fel. A nedves filmet 20 percig szárítjuk 50 °C hőmérsékleten, ezután m² tömege 25 g/m².

- 12 B. A tároló bevonat előállítása

100 g polisztirolból és poliizoprénből álló tömbpolimert (például Cariflex TR-1107, Shell cég gyártmánya) és 20 g dioktil-ciklohexánt 120 g n-heptánban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 40 g acetil-szalicilsavat és 40 mg ecetsavanhidridet, és a masszát keveréssel homogenizáljuk. A kapott masszát 300 pm vastagságban az ismételten eltávolítható védőrétegnél vastagabb szilikonizált poliészterfóliára kenjük fel, és 20 percig 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A szárított tároló film m² tömege 100 g/m².

C. Az alapbevonat előállítása

100 g polisztirolból és poliizoprénből álló tömb polimert (például Cariflex TR-1107, Shell cég gyártmánya), 175 g parciálisán hidrogénezett kolofónium-glicerin-észtert és 50 g dioktil-ciklohexánt 500 g n-heptánban oldunk, és 100 pm vastagságban a B eljárásban leírtak szerint az ismételten eltávolítható védőrétegnél vastagabb szilikonizált poliészter fóliára kenjük fel, és 20 percig 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A szárított film m² tömege 25 g/m².

D. A teljes rendszer felépítése és az egyes tapaszok kivágása

A B. szerint kapott tároló bevonatot az A. bőrön tapadó bevonatra kasírozzuk fel, majd a B. eljárásnál említett vastagabb szilikonizált fóliát eltávolítjuk. Hasonlóan visszük fel a C. alapbevonatot, és a C. alatt említett vastagabb szilikonizált fólia eltávolítása után az egészet 12 pm vastag poliészter fóliára kasírozzuk fel.

- 13 A kész tapaszt a kapott laminátumból megfelelő eszközzel daraboljuk.

3. Membránrendszer

Flexibilis poliészterfóliából és polietilén/vinil-acetát kopolimer fóliából forrón lezárható laminátumot a későbbi tapasz méretének és formájának megfelelően úgy viszünk fel 50 pm vastag, 19 % vinil-acetát tartalmú, polietilén/vinil-acetát kopolimerből álló membránra és zárunk le, hogy tasakot kapunk. A varratok szélessége 4 mm. Mielőtt a tasakot hézagmentesen lezárjuk, megtöltjük 10 % acetil-szalicilsavat és 0,05 % ecetsavanhidridet tartalmazó szilikonolaj folyékony készítménynyel.

A tasaknak a membránoldalát szilikon alapú, a bőrön tapadó rétegre visszük fel, amely megfelelő adhezív kialakítású fólián helyezkedik el. Ez a fólia az ismételten eltávolítható védőréteggel azonos.

A kész rendszert úgy vágjuk ki, hogy a tasakok 3 mm széles zárócsíkkal rendelkezzenek.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Transzdermális adagolási rendszer antitrombotíkus terápiához és/vagy rák megelőzéséhez, amely hatóanyagként acetil-szalicilsavat és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza mátrixban, amely az acetil-szalicilsav hidrolízisét lényegében visszaszorítja, azzal jellemezve, hogy a rendszer egy elválasztható védőrétegből, egy bőrön tapadó bevonatból, egy hatóanyagtartalmú tárolótartályból, egy hatóanyagot át-nem-eresztő hátsó rétegből és egy, a tárolótartály és a hátsó réteg között található alapbevonatból áll, ahol a bőrön tapadó réteg a következőket tartalmazza:

- polisztirolból és poliizoprénből álló tömbkopolimer,

- parciálisán hidrogénezett kolofónium-glicerin-észter,

- dioktil-ciklohexán és ezek a komponensek n-heptánban vannak oldva ÁSS és ecetsavanhidrid adagolásával egyidejűleg, a tároló réteg a következőket tartalmazza:

- polisztirolból és poliizoprénből álló tömbkopolimer,

- dioktil-ciklohexán,

- acetil-szalicilsav (ÁSS),

- ecetsavanhidrid, és az alap bevonat a következőket tartalmazza:

- polisztirolból és poliizoprénből álló tömbkopolimer,

- parciálisán hidrogénezett kolofónium-glicerin-észter,

- dioktil-ciklohexán, és ezek a komponensek n-heptánban vannak oldva.

« « • «·*

- 15
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális adagolási rendszer, azzal jellemezve, hogy 5 és 500 mg közötti, előnyösen 30 és 200 mg közötti mennyiségű acetil-szalicilsavat, illetve ennek megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza stabil alakban.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális adagolási rendszer, azzal jellemezve, hogy tapasz formájú és tartalmaz egy át-nem-eresztő hátsó réteget, egy ehhez kapcsolódó, polimer mátrixból álló hatóanyagtartályt, előnyösen a telítési koncentráció feletti koncentrációban, más szabályozó mechanizmus hiányában egy, a hatóanyag leadását szabályozó membránt, egy tapadó berendezést a rendszernek a bőrön való rögzítéséhez, és szükséges esetben egy, a rendszer alkalmazása előtt ismét eltávolítható védőréteget.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális adagolási rendszer, azzal jellemezve, hogy krém vagy kenőcs formájú.
5. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális adagolási rendszer, azzal jellemezve, hogy az acetil-szalicilsavnak és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójának a bőrön történő áthatolását elektromos áram alkalmazásával segítjük elő.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális adagolási rendszer, azzal jellemezve, hogy az acetil-szalicilsavnak és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a bőrön történő áthatolását megfelelő anyagok alkalmazásával segítjük elő.
7. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti transzdermális adagolási rendszer előállítására, azzal jelle- 16 mezve, hogy acetil-szalicílsavnak és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét szilárd alakban vagy oldatban vagy diszperzió formájában az adagolási rendszerbe visszük, és ennek során szokásos adalékanyagokat adagolhatunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális adagolási rendszer alkalmazása antitrombotikus terápiában, illetve rák megelőzésére, különösen a humán orvoslás területén.
9. Az 1.-7. és 9. igénypontok bármelyike szerinti kiviteli alak, azzal jellemezve, hogy a rendszer daganatképződéssel járó rák, különösen a gyomor-bél traktus rákja megelőzésére szolgál.