JPH0834729A - 薬 剤 - Google Patents
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- JPH0834729A JPH0834729A JP7029843A JP2984395A JPH0834729A JP H0834729 A JPH0834729 A JP H0834729A JP 7029843 A JP7029843 A JP 7029843A JP 2984395 A JP2984395 A JP 2984395A JP H0834729 A JPH0834729 A JP H0834729A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 経皮治療システム用薬剤
【構成】 ベンゾピロンの経口投与の場合、十分に高い
ベンゾピロンの血中濃度を得ることができない。軟膏と
してのベンゾピロンの使用は、薬物力学及び常習的な適
用の観点から最適ではない。というのはこれを用いて得
られうる血中濃度をコントロールすることができないか
らである。本発明者は、ベンゾピロンを特別な製剤の形
で経皮治療システム（ＴＤＳ）の成分として皮膚上に適
用後汗の吸収によって時間的に一定に、かつ長時間にわ
たって皮膚に放出すること及びその際ベンゾピロンの一
定の治療に有効な血中及び組織中濃度をヒトに於て得ら
れること、そしてこれは同一投薬量のベンゾピロンの経
口投与後よりもフアクター５０ほど高いことを見い出し
た。
ベンゾピロンの血中濃度を得ることができない。軟膏と
してのベンゾピロンの使用は、薬物力学及び常習的な適
用の観点から最適ではない。というのはこれを用いて得
られうる血中濃度をコントロールすることができないか
らである。本発明者は、ベンゾピロンを特別な製剤の形
で経皮治療システム（ＴＤＳ）の成分として皮膚上に適
用後汗の吸収によって時間的に一定に、かつ長時間にわ
たって皮膚に放出すること及びその際ベンゾピロンの一
定の治療に有効な血中及び組織中濃度をヒトに於て得ら
れること、そしてこれは同一投薬量のベンゾピロンの経
口投与後よりもフアクター５０ほど高いことを見い出し
た。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】１０-3より小さい解離定数、５０
０より小さい分子量及び室温で次の溶解度： ａ）水中で１％より小さい、 ｂ）７０％エタノール中で１０％より大きい、 ｃ）クロロホルム中で３５％より大きい、 ｄ）ピリジン中で６０％より大きい、 を有する、少なくとも１種の中性- 又はカルボン酸系-
有効物質を含有する薬剤に関する。
０より小さい分子量及び室温で次の溶解度： ａ）水中で１％より小さい、 ｂ）７０％エタノール中で１０％より大きい、 ｃ）クロロホルム中で３５％より大きい、 ｄ）ピリジン中で６０％より大きい、 を有する、少なくとも１種の中性- 又はカルボン酸系-
有効物質を含有する薬剤に関する。
【０００２】次のグループ： Ａ．中性有効物質： ａ）Ｂに定義されるようなカルボン酸系有効物質の低級
アルキル- 、ヒドロキシ低級アルキル- 、ヒドロキシ低
級アルコキシ低級アルキル- 、低級アルコキシ低級アル
キル- 及びベンジルエステル、 ｂ）エーテル性油、 ｃ）ベンゾピロン骨格を有する中性物質、 Ｂ．非ステロイド系抗リュウマチ薬、好ましくは酢酸、
プロピオン酸から又はヒドロキシル化された又はアセト
キシル化された安息香酸から導かれるもの、又はこの様
なカルボン酸のカルボキシ低級アルキルエステルから成
る群より選ばれたカルボン酸系有効物質：から成る有効
物質が特に上記の有効物質に属する。 Ａａ）について：カルボン酸系有効物質の低級アルキル
- 、ヒドロキシ低級アルキル- 、ヒドロキシ低級アルコ
キシ低級アルキル- 及び低級アルコキシ低級アルキルエ
ステルは、エステル残基が最高４個のＣ- 原子を有する
もの、たとえば対応するメチル-、エチル- 、及びプロ
ピル- 又はブチルエステル並びにヒドロキシエチル- 、
ヒドロキシエトキシエチル- 、メトキシエチル- 及びエ
トキシメチルエステルである。この様なエステルの例
は、メチルサリチラート、エチルサリチラート、ヒドロ
キシエチルサリチラート、エチル -ｐ- ヒドロキシベゾ
アート、ヒドロキシエチル -Ｏ- アセチルサリチラート
及びフルフエンナミン酸のヒドロキシエトキシエチルエ
ステル（エトフエナマート）である。 Ａｂ）について：エーテル性油として皮膚相容性エーテ
ル性油、樟脳油、ユーカリ油、ラベンダー油、松葉油、
松脂油、カサマツ油、ローズマリー油、カミレ油、コリ
アンダー油、メリッサ油又は杜松油が挙げられ、特に樟
脳、アズレン、カマアズレン、メントール、シネオー
ル、カルバクロール、チモール又はボルネオールから成
る成分及びそのエステル、たとえばボルニルアセター
ト、ボルニルクロライド又はボルニルサリチラートであ
る。 Ａｃ）について：ベンゾピロン骨格を有する中性物質と
して、特に非置換５，６- ベンゾ -α-ピロン（クマリ
ン）、またピロン環が水素化された、その誘導体、たと
えばジヒドロ- 又はテトラヒドロクマリン並びにベンゾ
ピロン環系の３- 、４- 、５- 、６- 又は８- 位に低級
アルキル- 又は低級アルコキシ低級アルキル基を有する
クマリン並びに７- 位が場合によりエステル化又はエー
テル化されたヒドロキシ、たとえばヒドロキシ- 、低級
アルコキシ- 、低級アルキルカルボニルオキシ- 、ヒド
ロキシ低級アルコキシ低級アルコキシ基又はハロゲンに
よって置換されたクマリン並びに融合されたジヒドロフ
リル基──そのＯ- 原子は７- 位にある──を有するも
のが挙げられる。低級アルキル、低級アルコキシ低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルコキシ低級アルコキシ及び低級アルキルカルボニル
オキシは、ベンゾピロン骨格を有する上記中性物質に於
て最高４個のＣ- 原子を有し、たとえばメチル- 、エチ
ル- 、メトキシエチル- 、エトキシメチル- 、ヒドロキ
シエチル- 、ヒドロキシエトキシエチル- 、ヒドロキシ
エトキシエトキシ- 、アセチル- 又はプロピオニル基を
示し、ハロゲンはフッ素が好ましく、更に塩素又は臭素
である。
アルキル- 、ヒドロキシ低級アルキル- 、ヒドロキシ低
級アルコキシ低級アルキル- 、低級アルコキシ低級アル
キル- 及びベンジルエステル、 ｂ）エーテル性油、 ｃ）ベンゾピロン骨格を有する中性物質、 Ｂ．非ステロイド系抗リュウマチ薬、好ましくは酢酸、
プロピオン酸から又はヒドロキシル化された又はアセト
キシル化された安息香酸から導かれるもの、又はこの様
なカルボン酸のカルボキシ低級アルキルエステルから成
る群より選ばれたカルボン酸系有効物質：から成る有効
物質が特に上記の有効物質に属する。 Ａａ）について：カルボン酸系有効物質の低級アルキル
- 、ヒドロキシ低級アルキル- 、ヒドロキシ低級アルコ
キシ低級アルキル- 及び低級アルコキシ低級アルキルエ
ステルは、エステル残基が最高４個のＣ- 原子を有する
もの、たとえば対応するメチル-、エチル- 、及びプロ
ピル- 又はブチルエステル並びにヒドロキシエチル- 、
ヒドロキシエトキシエチル- 、メトキシエチル- 及びエ
トキシメチルエステルである。この様なエステルの例
は、メチルサリチラート、エチルサリチラート、ヒドロ
キシエチルサリチラート、エチル -ｐ- ヒドロキシベゾ
アート、ヒドロキシエチル -Ｏ- アセチルサリチラート
及びフルフエンナミン酸のヒドロキシエトキシエチルエ
ステル（エトフエナマート）である。 Ａｂ）について：エーテル性油として皮膚相容性エーテ
ル性油、樟脳油、ユーカリ油、ラベンダー油、松葉油、
松脂油、カサマツ油、ローズマリー油、カミレ油、コリ
アンダー油、メリッサ油又は杜松油が挙げられ、特に樟
脳、アズレン、カマアズレン、メントール、シネオー
ル、カルバクロール、チモール又はボルネオールから成
る成分及びそのエステル、たとえばボルニルアセター
ト、ボルニルクロライド又はボルニルサリチラートであ
る。 Ａｃ）について：ベンゾピロン骨格を有する中性物質と
して、特に非置換５，６- ベンゾ -α-ピロン（クマリ
ン）、またピロン環が水素化された、その誘導体、たと
えばジヒドロ- 又はテトラヒドロクマリン並びにベンゾ
ピロン環系の３- 、４- 、５- 、６- 又は８- 位に低級
アルキル- 又は低級アルコキシ低級アルキル基を有する
クマリン並びに７- 位が場合によりエステル化又はエー
テル化されたヒドロキシ、たとえばヒドロキシ- 、低級
アルコキシ- 、低級アルキルカルボニルオキシ- 、ヒド
ロキシ低級アルコキシ低級アルコキシ基又はハロゲンに
よって置換されたクマリン並びに融合されたジヒドロフ
リル基──そのＯ- 原子は７- 位にある──を有するも
のが挙げられる。低級アルキル、低級アルコキシ低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルコキシ低級アルコキシ及び低級アルキルカルボニル
オキシは、ベンゾピロン骨格を有する上記中性物質に於
て最高４個のＣ- 原子を有し、たとえばメチル- 、エチ
ル- 、メトキシエチル- 、エトキシメチル- 、ヒドロキ
シエチル- 、ヒドロキシエトキシエチル- 、ヒドロキシ
エトキシエトキシ- 、アセチル- 又はプロピオニル基を
示し、ハロゲンはフッ素が好ましく、更に塩素又は臭素
である。
【０００３】ベンゾピロン骨格を有する中性物質のう
ち、好ましい有効物質は５，６- ベンゾ -α- ピロンで
あり、以下これをベンゾピロンと略称する。 Ｂ）について：非ステロイド系抗リュウマチ薬のグルー
プから成るカルボン酸系有効物質は、たとえばジクロフ
エナック、フエルビナック、フルフエンナミン酸、イブ
プロフエン、インドメタシン、インドプロプエン、ケト
プロフエン、トルメチル、サリチル酸、アセチルサリチ
ル酸又はｐ- ヒドロキシ安息香酸、更にこのグループ
の、カルボキシ低級アルキル基によってエステル化され
た化合物、たとえばインドメタシンのカルボキシメチル
エステル（アセメタシン）である。
ち、好ましい有効物質は５，６- ベンゾ -α- ピロンで
あり、以下これをベンゾピロンと略称する。 Ｂ）について：非ステロイド系抗リュウマチ薬のグルー
プから成るカルボン酸系有効物質は、たとえばジクロフ
エナック、フエルビナック、フルフエンナミン酸、イブ
プロフエン、インドメタシン、インドプロプエン、ケト
プロフエン、トルメチル、サリチル酸、アセチルサリチ
ル酸又はｐ- ヒドロキシ安息香酸、更にこのグループ
の、カルボキシ低級アルキル基によってエステル化され
た化合物、たとえばインドメタシンのカルボキシメチル
エステル（アセメタシン）である。
【０００４】
【従来の技術】ベンゾピロンは、抗消炎性及び鎮痛性並
びに抗水腫性及びリンパ動性の性質を有する。この薬理
学的性質によって、ベンゾピロンを有する薬剤を種々
の、特に静脈血管疾患の治療並びにたんぱく質過多水腫
の処置に、特にたんぱく質過多リンパ水腫の治療に使用
する。ベンゾピロン製剤で治療することができる血管疾
患に、慢性的な静脈機能不全及び静脈炎が属する。近
年、ベンゾピロンは癌疾患の治療にも適用されている。
びに抗水腫性及びリンパ動性の性質を有する。この薬理
学的性質によって、ベンゾピロンを有する薬剤を種々
の、特に静脈血管疾患の治療並びにたんぱく質過多水腫
の処置に、特にたんぱく質過多リンパ水腫の治療に使用
する。ベンゾピロン製剤で治療することができる血管疾
患に、慢性的な静脈機能不全及び静脈炎が属する。近
年、ベンゾピロンは癌疾患の治療にも適用されている。
【０００５】多くの薬剤に於て、均一な、長く持続す
る、治療上十分な血中濃度を得るのが望まれる。これは
たとえば経口投与でいわゆる徐々に遊離する形態によっ
て又は経皮投与で軟膏等々によって達成することができ
る。ベンゾピロンを経皮的に軟膏又はゲルの形で適用す
ることは公知である。皮膚を介するこの投与方法は、肝
臓中で有効物質の“初回通過”代謝を回避する利点を有
する。軟膏又はクレームの形でベンゾピロンのこの経皮
投与──これはたとえば、特に米国特許第５０９６８８
７号明細書中に開示されている──は、実際個々の場合
及び短期でかなり大きい皮膚表面上で治療することがで
きる。しかしこの様な投与で、特に公知の、以下に詳述
される個々の極めて種々の皮膚浸透（吸収性）を考慮し
ても夫々吸収される投薬量に関する正確な記載は不可能
である。これから生じる、過量投与の可能性及びこれに
付随する考えられる副作用のゆえに、この様な経皮投与
法は薬剤安全性の観点下で持続適用に不適当である。し
かし持続適用こそが、ベンゾピロンを用いる上記種類の
慢性疾患の効果のある治療に対して絶対に必要である。
る、治療上十分な血中濃度を得るのが望まれる。これは
たとえば経口投与でいわゆる徐々に遊離する形態によっ
て又は経皮投与で軟膏等々によって達成することができ
る。ベンゾピロンを経皮的に軟膏又はゲルの形で適用す
ることは公知である。皮膚を介するこの投与方法は、肝
臓中で有効物質の“初回通過”代謝を回避する利点を有
する。軟膏又はクレームの形でベンゾピロンのこの経皮
投与──これはたとえば、特に米国特許第５０９６８８
７号明細書中に開示されている──は、実際個々の場合
及び短期でかなり大きい皮膚表面上で治療することがで
きる。しかしこの様な投与で、特に公知の、以下に詳述
される個々の極めて種々の皮膚浸透（吸収性）を考慮し
ても夫々吸収される投薬量に関する正確な記載は不可能
である。これから生じる、過量投与の可能性及びこれに
付随する考えられる副作用のゆえに、この様な経皮投与
法は薬剤安全性の観点下で持続適用に不適当である。し
かし持続適用こそが、ベンゾピロンを用いる上記種類の
慢性疾患の効果のある治療に対して絶対に必要である。
【０００６】前記経皮製剤の他の欠点は、これらがベン
ゾピロンを指数的に生じる割合で（薬物力学１．又は
２．系列）遊離することにある。それにもかかわらず皮
膚による有効物質のある程度一定の吸収を得るために、
投与を対応して極めてしばしばくり返さねばならない。
このことは患者にとってわずらわしく、しばしば不十分
な患者の自制心のゆえに治療成果に有害である。
ゾピロンを指数的に生じる割合で（薬物力学１．又は
２．系列）遊離することにある。それにもかかわらず皮
膚による有効物質のある程度一定の吸収を得るために、
投与を対応して極めてしばしばくり返さねばならない。
このことは患者にとってわずらわしく、しばしば不十分
な患者の自制心のゆえに治療成果に有害である。
【０００７】ベンゾピロンがヒトの皮膚によって浸透す
ることは従来あまり知られていない。ラットに於て、ベ
ンゾピロンの皮膚浸透がリッツシエル(Ritsschel) 及び
フサイン(Hussain) による文献(Med. Find. Exptl. Cli
n. Pharmacol. １０，１６５−１６９（１９８８））中
に記載されている。著者は、３匹の異なるラットに於て
夫々１ｇの５％ベンゾピロン軟膏を夫々３０ｃｍ2 の皮
膚表面上に塗布する。この文献（表３）から、この実験
でベンゾピロンの皮膚浸透性は極めて高い個々のコント
ロールで生じることが明らかである。したがって１２時
間後、ベンゾピロンの吸収されない割合は３匹のラット
に於て元来塗布されるベンゾピロン投薬量の１．９５又
は１３．２４又は４２．８重量％である。この文献の図
３及び５によれば、個々の吸収はラット皮膚によって線
型でなく、すなわち力学的に０．系列に従わないで行わ
れる（“零次吸収変化からのずれがある”：第１６７頁
〜第１６８頁から引用）。
ることは従来あまり知られていない。ラットに於て、ベ
ンゾピロンの皮膚浸透がリッツシエル(Ritsschel) 及び
フサイン(Hussain) による文献(Med. Find. Exptl. Cli
n. Pharmacol. １０，１６５−１６９（１９８８））中
に記載されている。著者は、３匹の異なるラットに於て
夫々１ｇの５％ベンゾピロン軟膏を夫々３０ｃｍ2 の皮
膚表面上に塗布する。この文献（表３）から、この実験
でベンゾピロンの皮膚浸透性は極めて高い個々のコント
ロールで生じることが明らかである。したがって１２時
間後、ベンゾピロンの吸収されない割合は３匹のラット
に於て元来塗布されるベンゾピロン投薬量の１．９５又
は１３．２４又は４２．８重量％である。この文献の図
３及び５によれば、個々の吸収はラット皮膚によって線
型でなく、すなわち力学的に０．系列に従わないで行わ
れる（“零次吸収変化からのずれがある”：第１６７頁
〜第１６８頁から引用）。
【０００８】この結果は、軟膏としてベンゾピロンを使
用する場合極めて種々の吸収率が期待されねばならず、
この適用はすでにこの理由から長時間の治療に不適当で
あると結論づける。
用する場合極めて種々の吸収率が期待されねばならず、
この適用はすでにこの理由から長時間の治療に不適当で
あると結論づける。
【０００９】しかしこのことに関連して、ラットに於け
る浸透実験の上記結果をそのままヒトに積極的に転用さ
れないことも示す：ラットの皮膚３０ｃｍ2 上に軟膏の
上記塗布で、ラットの通常体重２５０ｇを採用した場合
適用面積と体重の割合は、１２０ｃｍ2 ／ｋｇである。
７５ｋｇの重さの成人に適用することは（皮膚の同一浸
透性質という前提で）対応する適用面積９０００ｃｍ2
であり、これは全皮膚面積の約５０％を包含する。この
理由から、ラットとヒトとの間の皮膚浸透の直接的な比
較は、条件つきでしか認められない。このことは別に、
ヒトの皮膚はラットの皮膚に比して著しく悪い浸透性で
ある：たとえばラットの皮膚は同一の著者の他の文献(R
itschel 及び Hussain, Arzneimittelforschg. ３８，
１６３０−１６３２，１９８８）によれば有効物質グリ
セオフルビンを比較として使用されるヒトの皮膚に比し
て１４倍良好に浸透し、そのうえ殺虫剤シパーメトリン
(Cypermethrin)をラットの皮膚はヒト皮膚に比して２０
倍良好に浸透する（スコット(Scott) 及びラムセイ(Ram
say), J. Invest. Dermatol. ８９，１４２−１４６、
１９８７）。
る浸透実験の上記結果をそのままヒトに積極的に転用さ
れないことも示す：ラットの皮膚３０ｃｍ2 上に軟膏の
上記塗布で、ラットの通常体重２５０ｇを採用した場合
適用面積と体重の割合は、１２０ｃｍ2 ／ｋｇである。
７５ｋｇの重さの成人に適用することは（皮膚の同一浸
透性質という前提で）対応する適用面積９０００ｃｍ2
であり、これは全皮膚面積の約５０％を包含する。この
理由から、ラットとヒトとの間の皮膚浸透の直接的な比
較は、条件つきでしか認められない。このことは別に、
ヒトの皮膚はラットの皮膚に比して著しく悪い浸透性で
ある：たとえばラットの皮膚は同一の著者の他の文献(R
itschel 及び Hussain, Arzneimittelforschg. ３８，
１６３０−１６３２，１９８８）によれば有効物質グリ
セオフルビンを比較として使用されるヒトの皮膚に比し
て１４倍良好に浸透し、そのうえ殺虫剤シパーメトリン
(Cypermethrin)をラットの皮膚はヒト皮膚に比して２０
倍良好に浸透する（スコット(Scott) 及びラムセイ(Ram
say), J. Invest. Dermatol. ８９，１４２−１４６、
１９８７）。
【００１０】経皮適用可能な有効物質は、軟膏等々の形
で又は原則的にいわゆる経皮治療システム（ＴＤＳ）の
形で投与することができる。ＴＤＳは有効物質保存剤を
有する絆創膏様器具が知られている。これは有効物質を
製剤の形で含有し、これをより長い時間にわたって皮膚
に付与される。
で又は原則的にいわゆる経皮治療システム（ＴＤＳ）の
形で投与することができる。ＴＤＳは有効物質保存剤を
有する絆創膏様器具が知られている。これは有効物質を
製剤の形で含有し、これをより長い時間にわたって皮膚
に付与される。
【００１１】ヒト皮膚は根本的に極めて僅か浸透性を有
するので、当業者の観点によれば、まだとてもすべての
有効物質をＴＤＳで投与することができない。というの
はその面積及びこの面積の皮膚上に及び皮膚を通して適
用できる有効物質量は、極めて制限されるからである：
たとえばヨーロッパ特許出願公開第０３９１１７２号公
報（第３頁、第３４行参照）によればその一日投薬量が
５０ｍｇ以下である場合有効物質量はＴＤＳでの適用し
か適さない。
するので、当業者の観点によれば、まだとてもすべての
有効物質をＴＤＳで投与することができない。というの
はその面積及びこの面積の皮膚上に及び皮膚を通して適
用できる有効物質量は、極めて制限されるからである：
たとえばヨーロッパ特許出願公開第０３９１１７２号公
報（第３頁、第３４行参照）によればその一日投薬量が
５０ｍｇ以下である場合有効物質量はＴＤＳでの適用し
か適さない。
【００１２】治療的に適用される及び約１００％まで吸
収されるベンゾピロンの投薬量は、経口投与で１００−
４００ｍｇ／日であり、公表された臨床研究で実験的に
経口投与で７ｇ／日まで投与されるので、これを経皮治
療システムの発展手段に対応させるのはあまり望まれな
い。というのは前述の様にこのシステムは根本的に十分
に浸透する有効物質のより小さい又は中程度の量の投与
にしか適さないからであり、投与面積を任意に大きくす
ることができないからである。
収されるベンゾピロンの投薬量は、経口投与で１００−
４００ｍｇ／日であり、公表された臨床研究で実験的に
経口投与で７ｇ／日まで投与されるので、これを経皮治
療システムの発展手段に対応させるのはあまり望まれな
い。というのは前述の様にこのシステムは根本的に十分
に浸透する有効物質のより小さい又は中程度の量の投与
にしか適さないからであり、投与面積を任意に大きくす
ることができないからである。
【００１３】今日慣用の、マトリックスシステムを有す
るＴＤＳを、インゼル(Insel)(ヨーロッパ特許出願公開
第０３９１１７２号公報）の形で又はその形で水に不溶
性ポリマーマトリックス中に分配する。当然この場合、
原則から極めて限定された量の有効物質しかこのポリマ
ーマトリックスから吸収されない。
るＴＤＳを、インゼル(Insel)(ヨーロッパ特許出願公開
第０３９１１７２号公報）の形で又はその形で水に不溶
性ポリマーマトリックス中に分配する。当然この場合、
原則から極めて限定された量の有効物質しかこのポリマ
ーマトリックスから吸収されない。
【００１４】前記説明は、なぜヒト治療を目的とする薬
剤市場で多くの場合、経口用製剤が得られ、相対的に極
めて僅かな経皮治療システムしか得られないかを明らか
にしている。
剤市場で多くの場合、経口用製剤が得られ、相対的に極
めて僅かな経皮治療システムしか得られないかを明らか
にしている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、経皮投与用
薬剤が請求項１の上位概念で定義された物理的性質を生
じ、この薬剤は前記欠点を示さないことを課題とする。
薬剤が請求項１の上位概念で定義された物理的性質を生
じ、この薬剤は前記欠点を示さないことを課題とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
れば、請求項１で特徴づけられた要件を有する薬剤によ
って解決される。すなわち薬剤を経皮治療システムとし
て形成し、このシステムは１又は数種の有効物質を製剤
の形で含有し、この製剤は汗を吸収することができ、水
分の影響によって少なくとも２４時間有効物質を一定に
遊離することができる。本発明の有利な実施態様及びそ
の使用法は、従属の請求項から明らかである。この製剤
は部分的に微小孔性の、有効物質流出を調節する膜から
形成される外皮で包まれている。
れば、請求項１で特徴づけられた要件を有する薬剤によ
って解決される。すなわち薬剤を経皮治療システムとし
て形成し、このシステムは１又は数種の有効物質を製剤
の形で含有し、この製剤は汗を吸収することができ、水
分の影響によって少なくとも２４時間有効物質を一定に
遊離することができる。本発明の有利な実施態様及びそ
の使用法は、従属の請求項から明らかである。この製剤
は部分的に微小孔性の、有効物質流出を調節する膜から
形成される外皮で包まれている。
【００１７】有効物質の拡散に関する原動力は、水及び
汗に僅か溶解する有効物質の濃縮された製剤を過飽和の
限界で安定に保つしみ込む汗である。その際均一な汗吸
収のコントロールは、製剤それ自体によって行われるの
で、水吸収を調節する膜──これはヨーロッパ特許出願
公開第０３９１１７２号公報中に記載されている──は
不必要である。
汗に僅か溶解する有効物質の濃縮された製剤を過飽和の
限界で安定に保つしみ込む汗である。その際均一な汗吸
収のコントロールは、製剤それ自体によって行われるの
で、水吸収を調節する膜──これはヨーロッパ特許出願
公開第０３９１１７２号公報中に記載されている──は
不必要である。
【００１８】本発明は、一定の有効物質濃度、たとえば
血中及び（又は）組織中で治療に有効なベンゾピロン濃
度を得る方法にも関する。この方法は、請求項で定義さ
れた有効物質、たとえばベンゾピロンを含有する経皮治
療システム（ＴＤＳ）を請求項８ないし１５のいずれか
１つに従ってヒトの皮膚上に適用することを特徴とす
る。特にこの薬剤はリンパ水腫、慢性静脈疾患及び慢性
炎症、並びに皮膚疾患又は皮下疾患の治療にあるいは早
期又は術後の皮膚癌の治療に使用される。
血中及び（又は）組織中で治療に有効なベンゾピロン濃
度を得る方法にも関する。この方法は、請求項で定義さ
れた有効物質、たとえばベンゾピロンを含有する経皮治
療システム（ＴＤＳ）を請求項８ないし１５のいずれか
１つに従ってヒトの皮膚上に適用することを特徴とす
る。特にこの薬剤はリンパ水腫、慢性静脈疾患及び慢性
炎症、並びに皮膚疾患又は皮下疾患の治療にあるいは早
期又は術後の皮膚癌の治療に使用される。
【００１９】製薬工業で今まで皮膚治療の目的に適する
ベンゾピロン放出のためのＴＤＳの開発をさせないよう
にする他の理由は、ベンゾピロンがプロドラッグでしか
なく、これに反してその主な代謝物、すなわち７- ヒド
ロキシベンゾピロンが本来の有効物質であると考えられ
ているからである（シヤリフイ(Sharifi等, J. IrishCo
ll. Physicians Surgeons２２，２９−３２，１９９３
参照）。
ベンゾピロン放出のためのＴＤＳの開発をさせないよう
にする他の理由は、ベンゾピロンがプロドラッグでしか
なく、これに反してその主な代謝物、すなわち７- ヒド
ロキシベンゾピロンが本来の有効物質であると考えられ
ているからである（シヤリフイ(Sharifi等, J. IrishCo
ll. Physicians Surgeons２２，２９−３２，１９９３
参照）。
【００２０】経口投与の場合、ベンゾピロン（Ｉ）は肝
臓中でほぼ定量的な“初回通過”物質代謝に従う。すな
わち肝臓中で直ちに及びほぼ定量的に物質代謝される。
その際ベンゾピロン（Ｉ）を不可逆的に酸化して７- ヒ
ドロキシ- ベンゾピロン（ＩＩ）とし、これを直ちに酵
素によるカップリング反応で再反応して薬理学的に有効
でない対応するグルクロニド（ＩＩＩ）となる。この反
応は極めて急速に進行する。この際このカップリングさ
れた代謝転移の第二段階は先行する酸化反応よりも更に
約３．５倍速く行われる。したがって実質上７- ヒドロ
キシベンゾピロン（ＩＩ）の極めて僅かな量しか及び実
質上全く変化していないベンゾピロン（Ｉ）が肝臓から
循環中に入る。したがってベンゾピロンは経口投与によ
って体の中のあらゆる目標組織に変化せずに達すること
ができない。
臓中でほぼ定量的な“初回通過”物質代謝に従う。すな
わち肝臓中で直ちに及びほぼ定量的に物質代謝される。
その際ベンゾピロン（Ｉ）を不可逆的に酸化して７- ヒ
ドロキシ- ベンゾピロン（ＩＩ）とし、これを直ちに酵
素によるカップリング反応で再反応して薬理学的に有効
でない対応するグルクロニド（ＩＩＩ）となる。この反
応は極めて急速に進行する。この際このカップリングさ
れた代謝転移の第二段階は先行する酸化反応よりも更に
約３．５倍速く行われる。したがって実質上７- ヒドロ
キシベンゾピロン（ＩＩ）の極めて僅かな量しか及び実
質上全く変化していないベンゾピロン（Ｉ）が肝臓から
循環中に入る。したがってベンゾピロンは経口投与によ
って体の中のあらゆる目標組織に変化せずに達すること
ができない。
【００２１】しかし当業者は、肝臓の外に他の平衡反応
が進行し、その際に肝臓中に形成されるグルクロニド
（ＩＩＩ）の一部を更に腎臓中でそれ自体急速に行われ
る分離の前に加水分解して再び（ＩＩ）となると考えて
いる。言き換ると７- ヒドロキシ- ベンゾピロンの一定
量を再びグルクロニドから遊離すると推測している（カ
スレイースミス(Casley-Smith)：High Protein Oedemas
and Benzopyrones, 第９章、第４２３頁、Lippincott
Co., シドニー、１９８６）。
が進行し、その際に肝臓中に形成されるグルクロニド
（ＩＩＩ）の一部を更に腎臓中でそれ自体急速に行われ
る分離の前に加水分解して再び（ＩＩ）となると考えて
いる。言き換ると７- ヒドロキシ- ベンゾピロンの一定
量を再びグルクロニドから遊離すると推測している（カ
スレイースミス(Casley-Smith)：High Protein Oedemas
and Benzopyrones, 第９章、第４２３頁、Lippincott
Co., シドニー、１９８６）。
【００２２】当業者は、種々の理由から現在７- ヒドロ
キシベンゾピロンを本来の有効な作用物質としてみなし
ている。Sharifi 等、１993 （前記参照）は、たとえば
前記文献の第２９頁で従来技術を次の様に指摘してい
る：“クマリンはプロドラッグであるにちがいないこと
及び観察される薬理学的効果は、系統的循環中で計測可
能な濃度を示す７- ヒドロキシクマリンにおそらく起因
することが考えられる。”現在の当業者の見解によれば
７- ヒドロキシベンゾピロンは本来の有効物質であり、
したがって７- ヒドロキシベンゾピロン（ＩＩ）又は
（前記加水分解平衡の考慮下に）対応するグルクロニド
（ＩＩＩ）のできる限り高い血中濃度が望まれるので、
当業者の見解によれば経口投与は皮膚適用よりもまさっ
ている。というのは経口投与は、皮膚適用よりも７- ヒ
ドロキシ- ベンゾピロンの著しく高い血中濃度を生じる
からである。
キシベンゾピロンを本来の有効な作用物質としてみなし
ている。Sharifi 等、１993 （前記参照）は、たとえば
前記文献の第２９頁で従来技術を次の様に指摘してい
る：“クマリンはプロドラッグであるにちがいないこと
及び観察される薬理学的効果は、系統的循環中で計測可
能な濃度を示す７- ヒドロキシクマリンにおそらく起因
することが考えられる。”現在の当業者の見解によれば
７- ヒドロキシベンゾピロンは本来の有効物質であり、
したがって７- ヒドロキシベンゾピロン（ＩＩ）又は
（前記加水分解平衡の考慮下に）対応するグルクロニド
（ＩＩＩ）のできる限り高い血中濃度が望まれるので、
当業者の見解によれば経口投与は皮膚適用よりもまさっ
ている。というのは経口投与は、皮膚適用よりも７- ヒ
ドロキシ- ベンゾピロンの著しく高い血中濃度を生じる
からである。
【００２３】経口投与が経皮治療に比して著しく高い血
中濃度を実際に生じることは、表３中に開示された臨床
試験によっても認められる。Sharifi 等（１９９３）に
よる文献から、血漿中で多くのＩＩＩに対する一般に極
めて僅かなＩＩの割合（割合１：１００）がベンゾピロ
ンの極めて高い経口投薬量（たとえば１回２ｇ）によっ
て１：１０にまで増加することが明らかである。肝臓中
のグルクロン化反応の容量の急速な吸収によって明白な
この知見は次のことを導く。すなわち新しい治療試験で
経口ベンゾピロン投与量が次々と増加し（７ｇ／日ま
で）、同時に望ましくは有効とみなされる７- ヒドロキ
シベンゾピロン（ＩＩ）だけの割合が血液中で更に増加
する。
中濃度を実際に生じることは、表３中に開示された臨床
試験によっても認められる。Sharifi 等（１９９３）に
よる文献から、血漿中で多くのＩＩＩに対する一般に極
めて僅かなＩＩの割合（割合１：１００）がベンゾピロ
ンの極めて高い経口投薬量（たとえば１回２ｇ）によっ
て１：１０にまで増加することが明らかである。肝臓中
のグルクロン化反応の容量の急速な吸収によって明白な
この知見は次のことを導く。すなわち新しい治療試験で
経口ベンゾピロン投与量が次々と増加し（７ｇ／日ま
で）、同時に望ましくは有効とみなされる７- ヒドロキ
シベンゾピロン（ＩＩ）だけの割合が血液中で更に増加
する。
【００２４】しかし Sharifi等（１９９３）の文献によ
れば、ベンゾピロンの血中濃度はＩの極めて高い経口投
与量でも極めて僅かである。というのはグルクロン化と
対照的にベンゾピロンの酸化に対する肝臓の能力が投与
の際に極めて高い投薬量を基質不足によって制限しない
からである。したがって治療の実施に於て、ベンゾピロ
ンの経口投与で通常好ましいことは、ベンゾピロンが先
ず肝臓中での実証された急速かつ完全な代謝の間有効で
あるという、安全とみなされる前提に基づいている。お
そらくこれはこの前述の理由──これは対応して報告さ
れる当業者に一定の方向に向ける予備試験（リッシエル
(Ritschel)及びバークハウス(Barkhaus), Arzneimitlel
forschung ３８，１７７４−１７７７，１９８８）にも
かかわらず従来技術的に極めて不可欠な、ヒトの治療目
的に使用されうる、ベンゾピロンを用いるＴＤＳの開発
をさせない──である。というのはこの開発は初めから
経口投与形に比してあまり重要でないと考えねばならな
かったからである。この前記説明に従う明瞭な先入観
は、たとえば最近の薬物力学の実験ではっきりする。こ
の場合ベンゾピロンそれ自体が顕著な薬理学的効果を系
統的循環で誘発することは起りそうもないという結論を
引き出している(Sharifi等、１９９３，第３２
頁）：“......クマリンそれ自体は、系統的循環で顕著
な薬理学的効果を生じることはないであろう。”したが
ってラットに於ける皮膚浸透によってこの様な可能性は
原則的に検討されるにもかかわらず、ベンゾピロンを用
いるＴＤＳの開発に対する極めて強い先入観があった
（前述した Ritschel 及び Hussain, Meth. Find. Expt
l. Clin.Pharmacol.１０，第１６８頁、１９８８，並び
に Ritschel 及びBarkhaus, １９８８）。
れば、ベンゾピロンの血中濃度はＩの極めて高い経口投
与量でも極めて僅かである。というのはグルクロン化と
対照的にベンゾピロンの酸化に対する肝臓の能力が投与
の際に極めて高い投薬量を基質不足によって制限しない
からである。したがって治療の実施に於て、ベンゾピロ
ンの経口投与で通常好ましいことは、ベンゾピロンが先
ず肝臓中での実証された急速かつ完全な代謝の間有効で
あるという、安全とみなされる前提に基づいている。お
そらくこれはこの前述の理由──これは対応して報告さ
れる当業者に一定の方向に向ける予備試験（リッシエル
(Ritschel)及びバークハウス(Barkhaus), Arzneimitlel
forschung ３８，１７７４−１７７７，１９８８）にも
かかわらず従来技術的に極めて不可欠な、ヒトの治療目
的に使用されうる、ベンゾピロンを用いるＴＤＳの開発
をさせない──である。というのはこの開発は初めから
経口投与形に比してあまり重要でないと考えねばならな
かったからである。この前記説明に従う明瞭な先入観
は、たとえば最近の薬物力学の実験ではっきりする。こ
の場合ベンゾピロンそれ自体が顕著な薬理学的効果を系
統的循環で誘発することは起りそうもないという結論を
引き出している(Sharifi等、１９９３，第３２
頁）：“......クマリンそれ自体は、系統的循環で顕著
な薬理学的効果を生じることはないであろう。”したが
ってラットに於ける皮膚浸透によってこの様な可能性は
原則的に検討されるにもかかわらず、ベンゾピロンを用
いるＴＤＳの開発に対する極めて強い先入観があった
（前述した Ritschel 及び Hussain, Meth. Find. Expt
l. Clin.Pharmacol.１０，第１６８頁、１９８８，並び
に Ritschel 及びBarkhaus, １９８８）。
【００２５】全体としてこれらの実験のすべてはマトリ
ックス- 調節されたＴＤＳの試験、すなわちドイツ特許
第３７１５９９０号明細書（例７）中に記載されてい
る。経皮治療システムのマトリックス調節された形を製
造するために、クマリン含有混合物の重合試験にも限ら
れる。しかしこのドイツ特許明細書中には、本発明の技
術的かつ皮膚治療の実施するために何ら詳細な記載がな
い。特に重合混合物から製造されたベンゾピロン- 含有
ポリマーは主にベンゾピロンを遊離することができるの
か及び必要により可能な遊離が周期的に進行するのか、
かつどの様に進行するのか、特に遊離が均一に行うの
か、各要点が欠けている。各々新しいＴＤＳに必要なこ
の最小の要求について上記特許明細書には何ら開示され
ていない。
ックス- 調節されたＴＤＳの試験、すなわちドイツ特許
第３７１５９９０号明細書（例７）中に記載されてい
る。経皮治療システムのマトリックス調節された形を製
造するために、クマリン含有混合物の重合試験にも限ら
れる。しかしこのドイツ特許明細書中には、本発明の技
術的かつ皮膚治療の実施するために何ら詳細な記載がな
い。特に重合混合物から製造されたベンゾピロン- 含有
ポリマーは主にベンゾピロンを遊離することができるの
か及び必要により可能な遊離が周期的に進行するのか、
かつどの様に進行するのか、特に遊離が均一に行うの
か、各要点が欠けている。各々新しいＴＤＳに必要なこ
の最小の要求について上記特許明細書には何ら開示され
ていない。
【００２６】したがって前記研究及び公知文献から、実
際に、すなわちヒトの治療に使用される、ベンゾピロン
に由来するＴＤＳの周知の困難な発展をどの様に行うか
示唆されない。
際に、すなわちヒトの治療に使用される、ベンゾピロン
に由来するＴＤＳの周知の困難な発展をどの様に行うか
示唆されない。
【００２７】長い間公知の、ベンゾピロンが皮膚に浸透
するという確証があるにもかかわらず、文献にも特許明
細書にもヒトの治療に使用されるＴＤＳを発展させるた
めの具体的な記載は全くないという事実から、この様な
計画の実現が技術上の理由から又は開示された先入観の
ゆえに断念されていると結論づけられる。従来公知の技
術は、本発明による課題、すなわち有効物質ベンゾピロ
ンに由来するヒトの治療に使用されるＴＤＳを発展させ
ることをまだ解決していない。
するという確証があるにもかかわらず、文献にも特許明
細書にもヒトの治療に使用されるＴＤＳを発展させるた
めの具体的な記載は全くないという事実から、この様な
計画の実現が技術上の理由から又は開示された先入観の
ゆえに断念されていると結論づけられる。従来公知の技
術は、本発明による課題、すなわち有効物質ベンゾピロ
ンに由来するヒトの治療に使用されるＴＤＳを発展させ
ることをまだ解決していない。
【００２８】治療効果を得るために、ベンゾピロン──
これは有効な作用物質である──の７- ヒドロキシ代謝
のできる限り高い血中濃度が望まれるという上記先入観
の克服下で、ベンゾピロンが投与の際に本発明によるＴ
ＤＳの形で好ましくは炎症した目標組織中に蓄積され、
そこで濃縮された形でその薬理学的作用を発揮すること
が驚くべきことに確認された。この際目標組織中で、す
なわち局所的に高い濃度のベンゾピロンを作用メカニズ
ムとして７- ヒドロキシベンゾピロンへ代謝変化させる
ことは行われない。
これは有効な作用物質である──の７- ヒドロキシ代謝
のできる限り高い血中濃度が望まれるという上記先入観
の克服下で、ベンゾピロンが投与の際に本発明によるＴ
ＤＳの形で好ましくは炎症した目標組織中に蓄積され、
そこで濃縮された形でその薬理学的作用を発揮すること
が驚くべきことに確認された。この際目標組織中で、す
なわち局所的に高い濃度のベンゾピロンを作用メカニズ
ムとして７- ヒドロキシベンゾピロンへ代謝変化させる
ことは行われない。
【００２９】更に、ＴＤＳとして本発明によるベンゾピ
ロンの経皮治療の結果── この際これは肝臓中で早期
代謝の環境下に不変化のベンゾピロンの極めて高い血中
- 及び組織濃度を生じる──は更に著しい利点を有す
る。
ロンの経皮治療の結果── この際これは肝臓中で早期
代謝の環境下に不変化のベンゾピロンの極めて高い血中
- 及び組織濃度を生じる──は更に著しい利点を有す
る。
【００３０】今日一般に慣用の経口投与に対して、ベン
ゾピロンはＴＤＳとして投与される場合（比較的僅かな
吸収投与量にもかかわらず）かなり高い濃度で目標組織
中で富化される。この際、体の他の部分は毒物学的に不
必要に汚染されない。したがってＴＤＳとしてベンゾピ
ロンの本発明による使用は、通常の経口治療より優れて
いる。
ゾピロンはＴＤＳとして投与される場合（比較的僅かな
吸収投与量にもかかわらず）かなり高い濃度で目標組織
中で富化される。この際、体の他の部分は毒物学的に不
必要に汚染されない。したがってＴＤＳとしてベンゾピ
ロンの本発明による使用は、通常の経口治療より優れて
いる。
【００３１】ベンゾピロンを有効物質としてポリマーマ
トリックスの代わりに濃縮された溶液又はマイクロエマ
ルジョンの形で含有するＴＤＳの発展の範囲内で、発展
すべきＴＤＳに於て使用されるべき製剤の性質に又は全
体としてＴＤＳに次の特別の技術上物理的要求がなけれ
ばならない： ─製剤中のベンゾピロンの濃度は、ＴＤＳの使用で少な
くとも２４時間十分に高い濃度勾配を保証するために、
できる限り高くなければならない。 ─時間あたりで投与される投薬量は、所望された治療目
的を満足させるために一様にかつ高度に十分でなければ
ならない。 ─皮膚からの水分──これは吸蔵閉鎖下で常に凝縮する
──が大きな問題となる。常に生じる水分を吸収する製
剤を見い出さねばならない。その際不可逆的に変化しな
い、すなわち溶液又はマイクロエマルジョンは皮膚上で
使用される場合分解しない。 ─ＴＤＳは通常の保存条件で十分な貯蔵安定性及び耐温
度性でなければならない。この安定性、要求の問題は、
たとえばヨーロッパ特許出願公開第０３９１１７２号明
細書中で詳細に議論されている。 ─ＴＤＳは適する皮膚部位上で十分に長く、一定に及び
確実に付着しなければならない。 ─最後にＴＤＳはアレルギー性又は皮膚刺激性副作用を
有してはならない。
トリックスの代わりに濃縮された溶液又はマイクロエマ
ルジョンの形で含有するＴＤＳの発展の範囲内で、発展
すべきＴＤＳに於て使用されるべき製剤の性質に又は全
体としてＴＤＳに次の特別の技術上物理的要求がなけれ
ばならない： ─製剤中のベンゾピロンの濃度は、ＴＤＳの使用で少な
くとも２４時間十分に高い濃度勾配を保証するために、
できる限り高くなければならない。 ─時間あたりで投与される投薬量は、所望された治療目
的を満足させるために一様にかつ高度に十分でなければ
ならない。 ─皮膚からの水分──これは吸蔵閉鎖下で常に凝縮する
──が大きな問題となる。常に生じる水分を吸収する製
剤を見い出さねばならない。その際不可逆的に変化しな
い、すなわち溶液又はマイクロエマルジョンは皮膚上で
使用される場合分解しない。 ─ＴＤＳは通常の保存条件で十分な貯蔵安定性及び耐温
度性でなければならない。この安定性、要求の問題は、
たとえばヨーロッパ特許出願公開第０３９１１７２号明
細書中で詳細に議論されている。 ─ＴＤＳは適する皮膚部位上で十分に長く、一定に及び
確実に付着しなければならない。 ─最後にＴＤＳはアレルギー性又は皮膚刺激性副作用を
有してはならない。
【００３２】次の説明は、前記の極めて高い要求が本発
明による薬剤によって満たされることを示す。ベンゾピ
ロン含有製剤を用いるＴＤＳの技術上の製剤発展にとっ
て、有効物質の投与の調節は、皮膚表面上でベンゾピロ
ン含有製剤からなるＴＤＳの内部で公知方法で通常の微
小孔膜によって行われる。この微小孔膜は、一般に有効
物質に対して不浸透性材料から成り、確定された直径を
有する顕微鏡上小さい穿孔の予め決められた数を有す
る。この様な膜は当業者にとって公知であり、市場でも
入手できる。膜の確定された寸法及び性質と共に、有効
物質の製剤の組成及び安定性は、ＴＤＳの内部でこの様
なＴＤＳの実質上の有効性にとって重要である。製剤と
して粘性溶液、ゲル、エマルジョン又はマイクロエマル
ジョンが挙げられ、これらはできる限り高濃度の有効物
質を含有しなければならない。それは製剤の容量をＴＤ
Ｓの有効物質貯蔵部でできる限り小さくかつ同時に利用
される有効物質の量をできる限り大きく保つことができ
る。上述した様に、製剤を特定化する最低要求は貯蔵安
定性を、並びに水分の侵入に際して遊離力学の変化下で
分解に対して満たさねばならない。
明による薬剤によって満たされることを示す。ベンゾピ
ロン含有製剤を用いるＴＤＳの技術上の製剤発展にとっ
て、有効物質の投与の調節は、皮膚表面上でベンゾピロ
ン含有製剤からなるＴＤＳの内部で公知方法で通常の微
小孔膜によって行われる。この微小孔膜は、一般に有効
物質に対して不浸透性材料から成り、確定された直径を
有する顕微鏡上小さい穿孔の予め決められた数を有す
る。この様な膜は当業者にとって公知であり、市場でも
入手できる。膜の確定された寸法及び性質と共に、有効
物質の製剤の組成及び安定性は、ＴＤＳの内部でこの様
なＴＤＳの実質上の有効性にとって重要である。製剤と
して粘性溶液、ゲル、エマルジョン又はマイクロエマル
ジョンが挙げられ、これらはできる限り高濃度の有効物
質を含有しなければならない。それは製剤の容量をＴＤ
Ｓの有効物質貯蔵部でできる限り小さくかつ同時に利用
される有効物質の量をできる限り大きく保つことができ
る。上述した様に、製剤を特定化する最低要求は貯蔵安
定性を、並びに水分の侵入に際して遊離力学の変化下で
分解に対して満たさねばならない。
【００３３】ＴＤＳに関するこの様な製剤は水２０％ま
で（汗として）吸収することができなければならない。
この水はＴＤＳの適用の際に逆浸透性に従って皮膚によ
り製剤中に移行する。この様な製剤が水を吸収しない場
合、マイクロエマルジョンを硬膏の内部で破壊するか又
は溶液又はゲルを分解する。それによって有効物質遊離
の特徴は変化し、同時にＴＤＳは機能を失う。例１−９
中に、この様なＴＤＳを記載する。
で（汗として）吸収することができなければならない。
この水はＴＤＳの適用の際に逆浸透性に従って皮膚によ
り製剤中に移行する。この様な製剤が水を吸収しない場
合、マイクロエマルジョンを硬膏の内部で破壊するか又
は溶液又はゲルを分解する。それによって有効物質遊離
の特徴は変化し、同時にＴＤＳは機能を失う。例１−９
中に、この様なＴＤＳを記載する。
【００３４】ＴＤＳの発展に際して、製剤の安定性及び
作用能力を維持する問題は、特にＴＤＳの長時間適用で
予想される、汗の著しい量の侵入にもかかわらず解決さ
れねばならない。
作用能力を維持する問題は、特にＴＤＳの長時間適用で
予想される、汗の著しい量の侵入にもかかわらず解決さ
れねばならない。
【００３５】ベンゾピロン５−５０％、好ましくは１０
−３０％を有する製剤が選ばれ、これは基本成分として
様々な量の乳化作用するポリマー化合物及び場合により
更に加えて他の製剤成分、たとえばコンシステンシーフ
アクター、乳化剤、溶解媒体及び浸透を増加する性質を
有する溶剤を含有する。この様な化合物は公知技術によ
り公知であり、市場で入手できる。
−３０％を有する製剤が選ばれ、これは基本成分として
様々な量の乳化作用するポリマー化合物及び場合により
更に加えて他の製剤成分、たとえばコンシステンシーフ
アクター、乳化剤、溶解媒体及び浸透を増加する性質を
有する溶剤を含有する。この様な化合物は公知技術によ
り公知であり、市場で入手できる。
【００３６】乳化作用するポリマーとして、種々の鎖長
の親水性、疎水性及び好ましくは水溶性ポリマーが適当
であり、好ましくはポリアルキレングリコールの群から
選ばれ、たとえば対応するポリエチレングリコールが適
する。
の親水性、疎水性及び好ましくは水溶性ポリマーが適当
であり、好ましくはポリアルキレングリコールの群から
選ばれ、たとえば対応するポリエチレングリコールが適
する。
【００３７】コンシステンシーフアクターとして、たと
えばポリオールの高級脂肪酸エステル、たとえばグリセ
リンが適する。コンシステンシーフアクターは、たとえ
ば対応するモノ- 又はジグリセリド、たとえばパルミチ
ン- 又はステアリン酸、あるいはこの様なモノ- 又はジ
グリセリドの混合物──これはＣＴＦＡ- 命名法によれ
ば“グリセリルステアラート”として呼ばれる──を含
有する。この種の特別な市販品の例として、クチナ(Cut
ina)ＭＤが挙げられる。
えばポリオールの高級脂肪酸エステル、たとえばグリセ
リンが適する。コンシステンシーフアクターは、たとえ
ば対応するモノ- 又はジグリセリド、たとえばパルミチ
ン- 又はステアリン酸、あるいはこの様なモノ- 又はジ
グリセリドの混合物──これはＣＴＦＡ- 命名法によれ
ば“グリセリルステアラート”として呼ばれる──を含
有する。この種の特別な市販品の例として、クチナ(Cut
ina)ＭＤが挙げられる。
【００３８】その他の乳化剤及び（又は）溶解媒体とし
てアニオン、カチオン及び好ましくは非- イオン（“no
n-ionic") 乳化剤が適する。非イオン乳化剤として好ま
しくは炭素原子数８−２４、好ましくは１６−１８の高
級脂肪アルコール、たとえばセチルアルコール及びステ
アリルアルコール、又は高級脂肪酸のポリグリコールエ
ステルが適する。
てアニオン、カチオン及び好ましくは非- イオン（“no
n-ionic") 乳化剤が適する。非イオン乳化剤として好ま
しくは炭素原子数８−２４、好ましくは１６−１８の高
級脂肪アルコール、たとえばセチルアルコール及びステ
アリルアルコール、又は高級脂肪酸のポリグリコールエ
ステルが適する。
【００３９】特別な溶解媒体は、大きい疎水性- 及び親
水性基を有する化合物、たとえばポリエトキシル化脂肪
酸グリセリド又は脂肪酸ポリアルキレングリコールエス
テル、たとえばヒマシ油脂肪酸を含有する。この様な化
合物の特別な例は、たとえばクレモホール、たとえばク
レモホール(Cremophor) ＲＨ４０である。
水性基を有する化合物、たとえばポリエトキシル化脂肪
酸グリセリド又は脂肪酸ポリアルキレングリコールエス
テル、たとえばヒマシ油脂肪酸を含有する。この様な化
合物の特別な例は、たとえばクレモホール、たとえばク
レモホール(Cremophor) ＲＨ４０である。
【００４０】浸透促進性質を有する溶剤として、従来公
知の皮膚相容な少ない毒性の“浸透増加剤”特に低分子
量極性化合物又はその混合物、たとえばジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
及び（又は）Ｎ- メチルピロリドンが適する。
知の皮膚相容な少ない毒性の“浸透増加剤”特に低分子
量極性化合物又はその混合物、たとえばジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
及び（又は）Ｎ- メチルピロリドンが適する。
【００４１】皮膚に適用される塗布薄片として形成され
るＴＤＳの保護層（パッキング）に対して、通常の肌色
の、たとえば両側がポリエチレンで積層されたアルミニ
ウム薄片を使用する。
るＴＤＳの保護層（パッキング）に対して、通常の肌色
の、たとえば両側がポリエチレンで積層されたアルミニ
ウム薄片を使用する。
【００４２】有効物質の拡散を調節するための膜として
市販の微小孔性ポリマー膜を使用する。これはすでに製
造者によって付着層（殆どアクリラート- 又はシリコン
接着剤）によって及びＴＤＳの製造後、皮膚上に付与す
る前にはぎ取られる保護薄片によって光沢がつけられ
る。この膜は，直ちに塗布薄片と共に融解される材料か
ら、たとえばポリエチレンから仕上げられる。セルロー
ス、セルロースアセタート、セルロースニトラート、ポ
リアミド又はポリスルホンから成る対応する膜も知られ
ている。好ましい調節膜の例として次のものが挙げられ
る：コトラン(Cotran)ＭＳＰ１０１０８８（ＭＳＸＥ６
１）、コトラン６１５８８（ＭＳＸＥ６２）並びにコト
ラン９７１１（ＭＳＸ１１３７）（３Ｍ社製）、空気に
対する透過性は調節性質に関する尺度として使用する。
使用可能な調節膜は、たとえば所望の調節作用の度合い
に応じて５−１５０、好ましくは２０−８５秒で空気透
過性５０ｍｌを有する。皮膚表面上で絶対に有効なベン
ゾピロンの量は、調節膜の種類及び小孔幅の他に特にＴ
ＤＳに於ける膜の活性（有効）表面に依存する。これは
３００ｃｍ2 まで、好ましくは１−１００ｃｍ2 である
ことができる。ＴＤＳに於ける製剤の層の厚さは０．１
−１０．０ｍｍ、好ましくは０．１−３．５ｍｍであ
る。あらばれた層の厚さは、特にＴＤＳ適用の定められ
た時間に依存する。
市販の微小孔性ポリマー膜を使用する。これはすでに製
造者によって付着層（殆どアクリラート- 又はシリコン
接着剤）によって及びＴＤＳの製造後、皮膚上に付与す
る前にはぎ取られる保護薄片によって光沢がつけられ
る。この膜は，直ちに塗布薄片と共に融解される材料か
ら、たとえばポリエチレンから仕上げられる。セルロー
ス、セルロースアセタート、セルロースニトラート、ポ
リアミド又はポリスルホンから成る対応する膜も知られ
ている。好ましい調節膜の例として次のものが挙げられ
る：コトラン(Cotran)ＭＳＰ１０１０８８（ＭＳＸＥ６
１）、コトラン６１５８８（ＭＳＸＥ６２）並びにコト
ラン９７１１（ＭＳＸ１１３７）（３Ｍ社製）、空気に
対する透過性は調節性質に関する尺度として使用する。
使用可能な調節膜は、たとえば所望の調節作用の度合い
に応じて５−１５０、好ましくは２０−８５秒で空気透
過性５０ｍｌを有する。皮膚表面上で絶対に有効なベン
ゾピロンの量は、調節膜の種類及び小孔幅の他に特にＴ
ＤＳに於ける膜の活性（有効）表面に依存する。これは
３００ｃｍ2 まで、好ましくは１−１００ｃｍ2 である
ことができる。ＴＤＳに於ける製剤の層の厚さは０．１
−１０．０ｍｍ、好ましくは０．１−３．５ｍｍであ
る。あらばれた層の厚さは、特にＴＤＳ適用の定められ
た時間に依存する。
【００４３】耐水分性の最良の製剤としては、ポリアル
キレングリコール、特にポリエチレングリコール、特に
ＰＥＧ４００を有するものが挙げられ、これは場合によ
り他の皮膚相容性乳化剤、たとえばＣ- 原子数８−２
４、好ましくは１６−１８の脂肪酸又は高級脂肪アルコ
ール、たとえばセチルアルコールのモノ- 及び（又は）
ジグリセリド並びに通常の浸透促進溶剤、たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び（又は）
Ｎ- メチルピロリドンの添加下に場合により高分子ポリ
エチレングリコール、たとえばＰＥＧ１５４０又はＰＥ
Ｇ４０００、クレモホール、特にクレモホールＲＨ４０
と混合した形で存在する。
キレングリコール、特にポリエチレングリコール、特に
ＰＥＧ４００を有するものが挙げられ、これは場合によ
り他の皮膚相容性乳化剤、たとえばＣ- 原子数８−２
４、好ましくは１６−１８の脂肪酸又は高級脂肪アルコ
ール、たとえばセチルアルコールのモノ- 及び（又は）
ジグリセリド並びに通常の浸透促進溶剤、たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び（又は）
Ｎ- メチルピロリドンの添加下に場合により高分子ポリ
エチレングリコール、たとえばＰＥＧ１５４０又はＰＥ
Ｇ４０００、クレモホール、特にクレモホールＲＨ４０
と混合した形で存在する。
【００４４】種々の試験製剤を水吸収テストで水分に対
するその安定性について調べる。更に製剤１００ｍｌに
つき撹拌下に製剤又はマイクロエマルジノンがチンダル
- 分散の飛躍的な増加を６１０ｎｍで生じるまで徐々に
水又は人工汗５０ｍｌをビュレットから加える。これは
溶液又はマイクロエマルジョンが分解下にマクロミセル
構造に変化すると考えられる。
するその安定性について調べる。更に製剤１００ｍｌに
つき撹拌下に製剤又はマイクロエマルジノンがチンダル
- 分散の飛躍的な増加を６１０ｎｍで生じるまで徐々に
水又は人工汗５０ｍｌをビュレットから加える。これは
溶液又はマイクロエマルジョンが分解下にマクロミセル
構造に変化すると考えられる。
【００４５】最良の製剤は、溶液又はマイクロエマルジ
ョンのマクロミセル構造が分解せずに又は識別される変
化をせずに少なくとも２０％水又は汗を吸収することが
できる。
ョンのマクロミセル構造が分解せずに又は識別される変
化をせずに少なくとも２０％水又は汗を吸収することが
できる。
【００４６】これらの試験から効果のある製剤１０ｍｌ
夫々を、テストに於て密閉された管中で１４日間１日じ
ゅう８時間＋７０℃に加熱するか０℃以下に冷却し、と
きどき（一晩）夫々１６時間室温で保つ。最良の製剤
は、この様な数日間の安定性テストで認められる変化を
生じない。次いでこれを下記のＴＤＳの製造に使用し、
更にこれらを臨床実験で確かめる前に試験管内拡散- 及
び有効物質放出テストに委ねる。
夫々を、テストに於て密閉された管中で１４日間１日じ
ゅう８時間＋７０℃に加熱するか０℃以下に冷却し、と
きどき（一晩）夫々１６時間室温で保つ。最良の製剤
は、この様な数日間の安定性テストで認められる変化を
生じない。次いでこれを下記のＴＤＳの製造に使用し、
更にこれらを臨床実験で確かめる前に試験管内拡散- 及
び有効物質放出テストに委ねる。
【００４７】
【実施例】次の例１−９に、本発明によるＴＤＳに関し
て選ばれた実施形態を記載する。しかしここに記載され
た製剤は、本発明による他の可能性を制限するものでは
ない。使用される原料は公開された特許明細書及び公知
文献中に十分にかつ詳細に記載され、当業者に公知であ
り、容易に入手される。したがってここで公知技術のそ
れ自体公知の原則を詳細に述べる必要はない。当業者に
とって、個々の前記製剤成分を発明に関する他の知見を
加えることなく作用上同等の他の市販製剤成分に、本発
明の範囲を逸脱することなく代えることができることは
公知である。 〔例１〕１２０ｇベンゾピロン、２４０ｇクレモホール
ＲＨ４０及び２４０ｇポリエチレングリコール４００を
６５℃で混合し、３０分間同一温度で撹拌し、均一な澄
明な混合物夫々１ｇを、予め調製された３つの側面上に
すでに肌色のポリエチレン薄片で接合された、接着層と
保護層を有する調節薄片中に小泡なしに注ぎ移し、次い
で接合によって閉じる。 〔例２〕１５０ｇベンゾピロン、４００ｇクレモホール
ＲＨ４０、４２０ｇポリエチレングリコール４００、２
０ｇクチナＭＤ及び１０ｇセチルアルコールを６５℃で
混合し、３０分間撹拌し、混合物１．３ｇを例１と同様
に注ぎ移す。 〔例３〕２０ｇベンゾピロン及び８０ｇポリエチレング
リコール４００を６０℃で混合し、撹拌下にこの温度で
溶解し、次いで撹拌下に１時間以内で冷却する。澄明な
混合物を例１と同様に注ぎ移する。 〔例４〕２００ｇベンゾピロン、７９０ｇポリエチレン
グリコール４００及び１０ｇクレモホールＲＨを６５℃
で混合し、３０分の撹拌によって溶解し、例１と同様に
注ぎ移する。 〔例５〕１００ｇベンゾピロン、２００ｇクリモホール
ＲＨ４０、１３０ｇポリエチレングリコール１５４０、
５１０ｇポリエチレングリコール４００、３０ｇポリエ
チレングリコール４０００、１０ｇセチルアルコール及
び２０ｇクチナＭＤを６０℃で混合し、１時間以内で室
温で冷却する。生じるエマルジョンを例１と同様に注ぎ
移す。 〔例６〕６０ｇベンゾピロン、１２０ｇクレモホールＲ
Ｈ４０、１９０ｇポリエチレングリコール４００、１２
ｇポリエチレングリコール４０００、１２ｇクチナＭＤ
及び６ｇセチルアルコールを６０℃で混合し、１時間撹
拌下に室温で冷却する。粘性混合物を例１と同様に注ぎ
移す。 〔例７〕４０ｇベンゾピロン、１００ｇポリエチレング
リコール４００、４０ｇジメチルスルホキシド及び２０
ｇクレモホールＲＨ４０を室温で混合し、３０分の撹拌
下に澄明な混合物を例１と同様に注ぎ移す。 〔例８〕２００ｇベンゾピロン、４００Ｇポリエチレン
グリコール４００、１５０ｇジメチルスルホキシド及び
１５０ｇＮ- メチルピロリドンを室温で混合し、３０分
撹拌し、澄明な混合物を例１と同様に注ぎ移す。 〔例９〕１５０ｇベンゾピロン、３００ｇクチナＭＤ及
び５５０ｇポリエチレングリコール４００を、６０℃で
混合し、徐々に１時間以内で撹拌下に冷却する。生じる
混合物はチクソトロープである。
て選ばれた実施形態を記載する。しかしここに記載され
た製剤は、本発明による他の可能性を制限するものでは
ない。使用される原料は公開された特許明細書及び公知
文献中に十分にかつ詳細に記載され、当業者に公知であ
り、容易に入手される。したがってここで公知技術のそ
れ自体公知の原則を詳細に述べる必要はない。当業者に
とって、個々の前記製剤成分を発明に関する他の知見を
加えることなく作用上同等の他の市販製剤成分に、本発
明の範囲を逸脱することなく代えることができることは
公知である。 〔例１〕１２０ｇベンゾピロン、２４０ｇクレモホール
ＲＨ４０及び２４０ｇポリエチレングリコール４００を
６５℃で混合し、３０分間同一温度で撹拌し、均一な澄
明な混合物夫々１ｇを、予め調製された３つの側面上に
すでに肌色のポリエチレン薄片で接合された、接着層と
保護層を有する調節薄片中に小泡なしに注ぎ移し、次い
で接合によって閉じる。 〔例２〕１５０ｇベンゾピロン、４００ｇクレモホール
ＲＨ４０、４２０ｇポリエチレングリコール４００、２
０ｇクチナＭＤ及び１０ｇセチルアルコールを６５℃で
混合し、３０分間撹拌し、混合物１．３ｇを例１と同様
に注ぎ移す。 〔例３〕２０ｇベンゾピロン及び８０ｇポリエチレング
リコール４００を６０℃で混合し、撹拌下にこの温度で
溶解し、次いで撹拌下に１時間以内で冷却する。澄明な
混合物を例１と同様に注ぎ移する。 〔例４〕２００ｇベンゾピロン、７９０ｇポリエチレン
グリコール４００及び１０ｇクレモホールＲＨを６５℃
で混合し、３０分の撹拌によって溶解し、例１と同様に
注ぎ移する。 〔例５〕１００ｇベンゾピロン、２００ｇクリモホール
ＲＨ４０、１３０ｇポリエチレングリコール１５４０、
５１０ｇポリエチレングリコール４００、３０ｇポリエ
チレングリコール４０００、１０ｇセチルアルコール及
び２０ｇクチナＭＤを６０℃で混合し、１時間以内で室
温で冷却する。生じるエマルジョンを例１と同様に注ぎ
移す。 〔例６〕６０ｇベンゾピロン、１２０ｇクレモホールＲ
Ｈ４０、１９０ｇポリエチレングリコール４００、１２
ｇポリエチレングリコール４０００、１２ｇクチナＭＤ
及び６ｇセチルアルコールを６０℃で混合し、１時間撹
拌下に室温で冷却する。粘性混合物を例１と同様に注ぎ
移す。 〔例７〕４０ｇベンゾピロン、１００ｇポリエチレング
リコール４００、４０ｇジメチルスルホキシド及び２０
ｇクレモホールＲＨ４０を室温で混合し、３０分の撹拌
下に澄明な混合物を例１と同様に注ぎ移す。 〔例８〕２００ｇベンゾピロン、４００Ｇポリエチレン
グリコール４００、１５０ｇジメチルスルホキシド及び
１５０ｇＮ- メチルピロリドンを室温で混合し、３０分
撹拌し、澄明な混合物を例１と同様に注ぎ移す。 〔例９〕１５０ｇベンゾピロン、３００ｇクチナＭＤ及
び５５０ｇポリエチレングリコール４００を、６０℃で
混合し、徐々に１時間以内で撹拌下に冷却する。生じる
混合物はチクソトロープである。
【００４８】再度加熱後、この混合物を例１と同様に注
ぎ移す。テストすべきＴＤＳの前もっての選択は、試験
されたＴＤＳからのベンゾピロンの試験管内透析測定に
よって行われる。更に選択に耐えるＴＤＳを、皮膚に向
けられる側面上ですなわち膜側で、付着層と共に透析装
置内に接着し、ポリエチレングリコール４００の過剰溶
液に対して又はアルブミン- 又は食塩溶液に対して少な
くとも２４時間透析する。ベンゾピロンの拡散される量
の測定のために、透析溶液の吸収を分光器によって２７
４ｎｍで調べる。透析曲線の線状部分から５０％又は９
５％拡散吸率（ｔ／２ ５０％又はｔ／２ ９５％）に
対する半減期を算出する。たとえば３つの選ばれた製剤
は次の半減期を示す（表１）： 表１： 製剤 Ｎｏ． 調節膜 半減期ｔ／２ タイプ ＭＳＸＥ Ｎｏ． （ｈ） １ ６１ １７ １ ６２ ６ （例５による） ６１ ６０ （例５による） ６２ ２７ （例６による） ６１ ５５ （例６による） ６２ ２１ 小孔幅２０ＫＤを有するセルロース膜を使用し、一定の
活性表面積２．５ｃｍ 2 を使用した場合、増大した層の
厚さを有する２０％製剤からのベンゾピロンの透析可能
量は、調節膜の飽和限界に達するまで増加し、次いで層
の厚さが更に増大するにもかかわらず一定に保たれる
（表２：） 表２： ＴＤＳ製剤の層の厚さ ８時間（ｍｇ）の同一時間で （ｍｍ） ベンゾピロンの拡散量 ０．１ ４１ ０．２ ６３ ０．４ ６１ 調節膜の小孔幅は、皮膚表面上でベンゾピロンの有効な
量に著しく影響し、いずれにせよこれは小孔の拡大と共
に線状で増加しない。同一製剤を使用する場合、たとえ
ば拡散率は２０ＫＤから１００ＫＤに小孔容積を大きく
した場合フアクター１．６しか増加しない。製剤の粘度
増加によって、ベンゾピロンの透析速度が著しく減少す
る。
ぎ移す。テストすべきＴＤＳの前もっての選択は、試験
されたＴＤＳからのベンゾピロンの試験管内透析測定に
よって行われる。更に選択に耐えるＴＤＳを、皮膚に向
けられる側面上ですなわち膜側で、付着層と共に透析装
置内に接着し、ポリエチレングリコール４００の過剰溶
液に対して又はアルブミン- 又は食塩溶液に対して少な
くとも２４時間透析する。ベンゾピロンの拡散される量
の測定のために、透析溶液の吸収を分光器によって２７
４ｎｍで調べる。透析曲線の線状部分から５０％又は９
５％拡散吸率（ｔ／２ ５０％又はｔ／２ ９５％）に
対する半減期を算出する。たとえば３つの選ばれた製剤
は次の半減期を示す（表１）： 表１： 製剤 Ｎｏ． 調節膜 半減期ｔ／２ タイプ ＭＳＸＥ Ｎｏ． （ｈ） １ ６１ １７ １ ６２ ６ （例５による） ６１ ６０ （例５による） ６２ ２７ （例６による） ６１ ５５ （例６による） ６２ ２１ 小孔幅２０ＫＤを有するセルロース膜を使用し、一定の
活性表面積２．５ｃｍ 2 を使用した場合、増大した層の
厚さを有する２０％製剤からのベンゾピロンの透析可能
量は、調節膜の飽和限界に達するまで増加し、次いで層
の厚さが更に増大するにもかかわらず一定に保たれる
（表２：） 表２： ＴＤＳ製剤の層の厚さ ８時間（ｍｇ）の同一時間で （ｍｍ） ベンゾピロンの拡散量 ０．１ ４１ ０．２ ６３ ０．４ ６１ 調節膜の小孔幅は、皮膚表面上でベンゾピロンの有効な
量に著しく影響し、いずれにせよこれは小孔の拡大と共
に線状で増加しない。同一製剤を使用する場合、たとえ
ば拡散率は２０ＫＤから１００ＫＤに小孔容積を大きく
した場合フアクター１．６しか増加しない。製剤の粘度
増加によって、ベンゾピロンの透析速度が著しく減少す
る。
【００４９】本発明による膜調節されたＴＤＳ中で皮膚
表面上に達するベンゾピロンの投薬量はしたがって次の
パラメターの変化に左右される： ─製剤のベース（組成、ベンゾピロンの濃度、粘度） ─ＴＤＳに於ける製剤の層の厚さ ─特別な考慮下に調節膜の選択 ─活性表面及び ─小孔の大きさ 驚くべきことに、この試験管内実験で次のことを見い出
した：有効物質の拡散は膜──これは貯蔵層の内部で時
間とともに減少する濃度によって第一又は第二系列の動
力学に従わねばならない──を通して、水に対する好ま
しい製剤の吸収性によって試験管内で線状動力学に従っ
て行われる。
表面上に達するベンゾピロンの投薬量はしたがって次の
パラメターの変化に左右される： ─製剤のベース（組成、ベンゾピロンの濃度、粘度） ─ＴＤＳに於ける製剤の層の厚さ ─特別な考慮下に調節膜の選択 ─活性表面及び ─小孔の大きさ 驚くべきことに、この試験管内実験で次のことを見い出
した：有効物質の拡散は膜──これは貯蔵層の内部で時
間とともに減少する濃度によって第一又は第二系列の動
力学に従わねばならない──を通して、水に対する好ま
しい製剤の吸収性によって試験管内で線状動力学に従っ
て行われる。
【００５０】したがって水の侵入によって減少する有効
物質濃度によって貯蔵層中で予想される非- 線状動力
学、すなわち時間と共に減少する有効物質- 遊離の代り
に予想されなかった均一な（時間に一定な）有効物質放
出が膜によって生じる。この知見は、貯蔵層中に残存す
る有効物質の残量に比して、浸透的に水（又は汗）の侵
入によって生じる有効物質- 製剤から常に増加する相対
有効物質- 遊離を前提とする。この驚くべき知見は、下
記の様に被検者による動力学実験でも確認することがで
きる。その際下記の表４中に示される様に、７０％の予
想されなかった高い有効物質利用で本発明による硬膏の
９６時間の適用の間ベンゾピロンの一定の血中濃度を得
ることができることを見い出した。
物質濃度によって貯蔵層中で予想される非- 線状動力
学、すなわち時間と共に減少する有効物質- 遊離の代り
に予想されなかった均一な（時間に一定な）有効物質放
出が膜によって生じる。この知見は、貯蔵層中に残存す
る有効物質の残量に比して、浸透的に水（又は汗）の侵
入によって生じる有効物質- 製剤から常に増加する相対
有効物質- 遊離を前提とする。この驚くべき知見は、下
記の様に被検者による動力学実験でも確認することがで
きる。その際下記の表４中に示される様に、７０％の予
想されなかった高い有効物質利用で本発明による硬膏の
９６時間の適用の間ベンゾピロンの一定の血中濃度を得
ることができることを見い出した。
【００５１】ヒトでの本発明によるＴＤＳの薬物力学試
験に関して厳正な前提はない。特に、生体内で経口及び
経皮投与によって生じる可能な有効成分（ベンゾピロン
及び７- ヒドロキシ- ベンゾピロン）の血中濃度を十分
に正確に測定することができる。有効と認められ、した
がって十分に選択的で、敏感かつ正確な分析法はない。
したがって実験の開始前に解決すべき課題は、本発明に
よるＴＤＳの経皮利用性の正確なコントロールのための
この様な適当な分析法を開発することにある。このこと
に関して不十分な手がかりしかない：従来公知の方法の
敏感性限界(Sharifi等、１９９３，第２図；Egan及びO'
Kennedy, J. Irish Coll. Physicians Surgeons ２２，
７２，１９９３）は、たとえば２０−３６ｎｇベンゾピ
ロン／ｍｌ血漿で十分である。
験に関して厳正な前提はない。特に、生体内で経口及び
経皮投与によって生じる可能な有効成分（ベンゾピロン
及び７- ヒドロキシ- ベンゾピロン）の血中濃度を十分
に正確に測定することができる。有効と認められ、した
がって十分に選択的で、敏感かつ正確な分析法はない。
したがって実験の開始前に解決すべき課題は、本発明に
よるＴＤＳの経皮利用性の正確なコントロールのための
この様な適当な分析法を開発することにある。このこと
に関して不十分な手がかりしかない：従来公知の方法の
敏感性限界(Sharifi等、１９９３，第２図；Egan及びO'
Kennedy, J. Irish Coll. Physicians Surgeons ２２，
７２，１９９３）は、たとえば２０−３６ｎｇベンゾピ
ロン／ｍｌ血漿で十分である。
【００５２】したがってＴＤＳからベンゾピロンの吸収
の目的とされるヒト薬物力学的測定に関して、先ず改良
された分析法を考えねばならない。この方法の場合、Ｉ
及びＩＩに対する敏感性はフアクター約５０で増加し、
予想される限界濃度範囲で１ｎｇベンゾピロン／ｍｌ又
は０．１ｎｇ７- ヒドロキシベンゾピロン／ｍｌまでな
お信頼できる証明を行うことができる。
の目的とされるヒト薬物力学的測定に関して、先ず改良
された分析法を考えねばならない。この方法の場合、Ｉ
及びＩＩに対する敏感性はフアクター約５０で増加し、
予想される限界濃度範囲で１ｎｇベンゾピロン／ｍｌ又
は０．１ｎｇ７- ヒドロキシベンゾピロン／ｍｌまでな
お信頼できる証明を行うことができる。
【００５３】これは新規の、高度に敏感な分析法の完成
によって成功する。改良された比較可能性のために、多
くの薬物力学的予備試験を同一の雄性被検者（すなわち
個体内で）で実施する。たとえば本発明によるＴＤＳを
２００ｍｇベンゾピロン及び活性面積１２ｃｍ2 でテス
トする。
によって成功する。改良された比較可能性のために、多
くの薬物力学的予備試験を同一の雄性被検者（すなわち
個体内で）で実施する。たとえば本発明によるＴＤＳを
２００ｍｇベンゾピロン及び活性面積１２ｃｍ2 でテス
トする。
【００５４】比較として被検者に、別の実験でベンゾピ
ロン１００ｍｇを有するフイルム錠剤（糖衣錠）１錠経
口ですべて１２時間、６日の全期間にわたって投与す
る。このことはＴＤＳに於けると同一の名義上の投薬量
（２００ｇベンゾピロン／２４時間）に相当する。次の
血中濃度を測定した（表３）。 表３ 投与法 ベンゾピロン投薬量 ベンゾピロン(I) 7-OH- 関係 及び投与期間 ベンゾピロン(II) I/II c max t max c max t max (ng/ML) (h) (ng/ml) (h) 経口 2錠／24 h (2×100mg/24h) 2.5 3 4.2 4 0.6 (6日) 上腕 2 TDS/24 h 内側 (1×200mg/24h) 25.0 8 0.47 8 53.2 胸皮膚 2 TDS/48 h (2×200mg 24.2 3 0.24 4 100.8 48時間の間) 36.4 34 0.65 29 56.0 皮膚によるＴＤＳからベンゾピロンの一定放出は、この
場合１３ｍｇ／２４ｈである。
ロン１００ｍｇを有するフイルム錠剤（糖衣錠）１錠経
口ですべて１２時間、６日の全期間にわたって投与す
る。このことはＴＤＳに於けると同一の名義上の投薬量
（２００ｇベンゾピロン／２４時間）に相当する。次の
血中濃度を測定した（表３）。 表３ 投与法 ベンゾピロン投薬量 ベンゾピロン(I) 7-OH- 関係 及び投与期間 ベンゾピロン(II) I/II c max t max c max t max (ng/ML) (h) (ng/ml) (h) 経口 2錠／24 h (2×100mg/24h) 2.5 3 4.2 4 0.6 (6日) 上腕 2 TDS/24 h 内側 (1×200mg/24h) 25.0 8 0.47 8 53.2 胸皮膚 2 TDS/48 h (2×200mg 24.2 3 0.24 4 100.8 48時間の間) 36.4 34 0.65 29 56.0 皮膚によるＴＤＳからベンゾピロンの一定放出は、この
場合１３ｍｇ／２４ｈである。
【００５５】前記結果は、個体内比較でベンゾピロン
（Ｉ）及び７- ヒドロキシベンゾピロン（ＩＩ）の血中
濃度の基本の他の割合が経口又は経皮使用で行われるか
どうかによって見い出されることを示す。
（Ｉ）及び７- ヒドロキシベンゾピロン（ＩＩ）の血中
濃度の基本の他の割合が経口又は経皮使用で行われるか
どうかによって見い出されることを示す。
【００５６】ＴＤＳを介して吸収されるベンゾピロン投
薬量（３５ｍｇ／２４ｈ）は、この場合経口一日投薬量
（経口投与量：２００ｍｇ／２４ｈ）の１７．５％でし
かないにもかかわらず、経皮投与によるベンゾピロン
（Ｉ）の血中濃度は経口投与による１０倍高く、逆にＴ
ＤＳとしてベンゾピロンを投与した場合ＩＩの血中濃度
は経口投与によるよりも６−１０倍低い。
薬量（３５ｍｇ／２４ｈ）は、この場合経口一日投薬量
（経口投与量：２００ｍｇ／２４ｈ）の１７．５％でし
かないにもかかわらず、経皮投与によるベンゾピロン
（Ｉ）の血中濃度は経口投与による１０倍高く、逆にＴ
ＤＳとしてベンゾピロンを投与した場合ＩＩの血中濃度
は経口投与によるよりも６−１０倍低い。
【００５７】血液中でベンゾピロン（Ｉ）と７- ヒドロ
キシベンゾピロン（ＩＩ）の実験によって分った割合
は、したがってＴＤＳとして（Ｉ）を投与した場合その
経口投与よりもフアクター１００−２００ほど大きい
（表３）。ＴＤＳとしてベンゾピロンの投与後ＩとＩＩ
のこの様な基本的なその他の血中濃割合は予想されなか
った。
キシベンゾピロン（ＩＩ）の実験によって分った割合
は、したがってＴＤＳとして（Ｉ）を投与した場合その
経口投与よりもフアクター１００−２００ほど大きい
（表３）。ＴＤＳとしてベンゾピロンの投与後ＩとＩＩ
のこの様な基本的なその他の血中濃割合は予想されなか
った。
【００５８】血中濃度を経口投与後定常状態で（すなわ
ち血液の飽和状態で）測定し、ベンゾピロンの経口形の
第一利用性はほぼ１００％であることは知られているの
で、２つの投与形態の相違に関して次の証明を行うこと
ができる：ベンゾピロンの１日あたりに吸収される同一
投薬量に対して、ＴＤＳとして投与後の（Ｉ）の最大血
中濃度は、経口投与後よりも５７倍高い。同様に同一の
吸収される投薬量に対して、ＩＩの最大血中濃度はほぼ
同等である。前記表３からすでに明白な様にＴＤＳの場
合第二投与日でまだＩの同等の高い血中濃度が生じるの
で、ベンゾピロン２００ｍｇを用いるＴＤＳに対して比
較的高い利用性３５％／４８ｈを生じる。
ち血液の飽和状態で）測定し、ベンゾピロンの経口形の
第一利用性はほぼ１００％であることは知られているの
で、２つの投与形態の相違に関して次の証明を行うこと
ができる：ベンゾピロンの１日あたりに吸収される同一
投薬量に対して、ＴＤＳとして投与後の（Ｉ）の最大血
中濃度は、経口投与後よりも５７倍高い。同様に同一の
吸収される投薬量に対して、ＩＩの最大血中濃度はほぼ
同等である。前記表３からすでに明白な様にＴＤＳの場
合第二投与日でまだＩの同等の高い血中濃度が生じるの
で、ベンゾピロン２００ｍｇを用いるＴＤＳに対して比
較的高い利用性３５％／４８ｈを生じる。
【００５９】ＴＤＳに対するすでに極めて高いこの利用
性は、ＴＤＳを４日間有する実験で更に７０％に９６時
間で増加する。これはＴＤＳに対する以上に高い利用性
である。というのは周知のように熱力学的理由から常に
有効物質の残存量がＴＤＳ中で維持されねばならないか
らである。これらの実験はベンゾピロンの放出が９６時
間（４日）にわたって一定に行われることも示す。他の
実験で他の本発明によるＴＤＳでＴＤＳからのベンゾピ
ロンの放出が９６時間の全実験時間にわたって有効に一
定であるかどうか及びベンゾピロンの血中濃度がＴＤＳ
の除去後どんなに速く減少するか試験する（表４）： 表４ ９６時間にわたるＴＤＳ（２００ｍｇベンゾピロン）の投与 投与時間 ベンゾピロンの血中濃度（Ｉ）； （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） ４８ ５．５ ７２ ６．１ ８２ ８．７ ９６ ６．６ （ＴＤＳの除去後） （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） ３ ２．４ ６ ０．８ この結果によって、４日にわたるベンゾピロンの血中濃
度が均一に高く維持され、ＴＤＳの除去後極めて急速に
下降することが確認される。
性は、ＴＤＳを４日間有する実験で更に７０％に９６時
間で増加する。これはＴＤＳに対する以上に高い利用性
である。というのは周知のように熱力学的理由から常に
有効物質の残存量がＴＤＳ中で維持されねばならないか
らである。これらの実験はベンゾピロンの放出が９６時
間（４日）にわたって一定に行われることも示す。他の
実験で他の本発明によるＴＤＳでＴＤＳからのベンゾピ
ロンの放出が９６時間の全実験時間にわたって有効に一
定であるかどうか及びベンゾピロンの血中濃度がＴＤＳ
の除去後どんなに速く減少するか試験する（表４）： 表４ ９６時間にわたるＴＤＳ（２００ｍｇベンゾピロン）の投与 投与時間 ベンゾピロンの血中濃度（Ｉ）； （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） ４８ ５．５ ７２ ６．１ ８２ ８．７ ９６ ６．６ （ＴＤＳの除去後） （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） ３ ２．４ ６ ０．８ この結果によって、４日にわたるベンゾピロンの血中濃
度が均一に高く維持され、ＴＤＳの除去後極めて急速に
下降することが確認される。
【００６０】予備実験で分った結果を、１４人の志願者
でＧＣＰ- 同形の薬物力学研究によって確認する（表
５）： 表５ １４人の志願者で２００ｍｇベンゾピロンを有するＴＤＳの一回投与 投与時間 ベンゾピロン（Ｉ） 7-OH-ベンゾピロン（ＩＩ） Ｉ／ＩＩ ｃ ｍａｘ（平均値） ｃ ｍａｘ（平均値） （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） （ｎｇ／ｍｌ） ３ ２３．４ ０．４０ ５８．５ ２４ ２７．３ ０．４８ ５６．９ （ＴＤＳの除去後） （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） （ｎｇ／ｍｌ） ４ ４．９６ ０．１３ この動力学的実験も、ＴＤＳの使用後、投与の３〜２４
時間、ベンゾピロンの一定の血中濃度を生じる。
でＧＣＰ- 同形の薬物力学研究によって確認する（表
５）： 表５ １４人の志願者で２００ｍｇベンゾピロンを有するＴＤＳの一回投与 投与時間 ベンゾピロン（Ｉ） 7-OH-ベンゾピロン（ＩＩ） Ｉ／ＩＩ ｃ ｍａｘ（平均値） ｃ ｍａｘ（平均値） （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） （ｎｇ／ｍｌ） ３ ２３．４ ０．４０ ５８．５ ２４ ２７．３ ０．４８ ５６．９ （ＴＤＳの除去後） （ｈ） （ｎｇ／ｍｌ） （ｎｇ／ｍｌ） ４ ４．９６ ０．１３ この動力学的実験も、ＴＤＳの使用後、投与の３〜２４
時間、ベンゾピロンの一定の血中濃度を生じる。
【００６１】表５から明らかな様に、血中のベンゾピロ
ン濃度はＴＤＳの除去後すでに４時間で、投与の間の血
中濃度２０％より少なくなる。７- ヒドロキシベンゾピ
ロンの血中濃度も急速に減少する。“定常状態”、すな
わちベンゾピロンのその時一定に維持される血中濃度の
一定の高さはすでに３時間後に生じる。
ン濃度はＴＤＳの除去後すでに４時間で、投与の間の血
中濃度２０％より少なくなる。７- ヒドロキシベンゾピ
ロンの血中濃度も急速に減少する。“定常状態”、すな
わちベンゾピロンのその時一定に維持される血中濃度の
一定の高さはすでに３時間後に生じる。
【００６２】９６時間で７０％の高い利用収率及び９６
時間の全投与時間にわたる見い出される線状の有効物質
放出は、水分の吸収に付随する問題を解決することがで
きることを示す。その際水分は例中に記載したベンゾピ
ロン製剤によって吸収されるばかりか、ベンゾピロンの
一定の遊離は２４時間を著しく越える時間の間に可能で
あることが認められる。
時間の全投与時間にわたる見い出される線状の有効物質
放出は、水分の吸収に付随する問題を解決することがで
きることを示す。その際水分は例中に記載したベンゾピ
ロン製剤によって吸収されるばかりか、ベンゾピロンの
一定の遊離は２４時間を著しく越える時間の間に可能で
あることが認められる。
【００６３】実験の他の良い結果として、優れた相容性
及び例に記載したＴＤＳの良好な付着性が挙げられる。
本発明によるＴＤＳの保存安定も良好である。
及び例に記載したＴＤＳの良好な付着性が挙げられる。
本発明によるＴＤＳの保存安定も良好である。
【００６４】したがって有用な、ヒトの治療目的に適す
るＴＤＳを生じる課題は達成される。本発明によるＴＤ
Ｓの使用で得られる結果は、前記の公知技術から全く予
想され得ないものである。
るＴＤＳを生じる課題は達成される。本発明によるＴＤ
Ｓの使用で得られる結果は、前記の公知技術から全く予
想され得ないものである。
【００６５】
【発明の効果】本発明によるＴＤＳによって、２４時間
以上にわたって有効な経皮治療ができる。
以上にわたって有効な経皮治療ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１ Ｃ０７Ｄ 311/10 //(Ａ６１Ｋ 31/37 31:19） (Ａ６１Ｋ 31/37 31:22）
Claims (21)
- 【請求項１】 １０-3より小さい解離定数、５００より
小さい分子量及び室温で次の溶解度： ａ）水中で１％より小さい、 ｂ）７０％エタノール中で１０％より大きい、 ｃ）クロロホルム中で３５％より大きい、 ｄ）ピリジン中で６０％より大きい、 を有する、少なくとも１種の中性- 又はカルボン酸- 有
効物質を含有する薬剤に於て、この薬剤は経皮治療シス
テムとして形成され、このシステムは１又は数種の有効
物質を製剤の形で含有し、この製剤は汗を吸収すること
ができ、水分の影響によって少なくとも２４時間有効物
質を一定に遊離することができることを特徴とする、前
記薬剤。 - 【請求項２】 有効物質は、次のグループ： Ａ．中性有効物質： ａ）Ｂに定義されるようなカルボン酸有効物質の低級ア
ルキル- 、ヒドロキシ低級アルキル- 、ヒドロキシ低級
アルコキシ低級アルキル- 、低級アルコキシ低級アルキ
ル- 及びベンジルエステル、 ｂ）エーテル性油、 ｃ）ベンゾピロン骨格を有する中性物質、 Ｂ．カルボン酸有効物質： 非ステロイド系抗リュウマチ薬、好ましくは酢酸、プロ
ピオン酸から又はヒドロキシル化された又はアセトキシ
ル化された安息香酸から導かれるもの、又はこの様なカ
ルボン酸のカルボキシ低級アルキルエステル、の１つに
属する、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】 次の構成要素：不浸透性被覆層及び有効
物質放出を調節する微小孔性膜──これはふちで相互に
接合し、同時に製剤を含有する内部空間を形成する─
─、並びに微小孔性膜が皮膚にあたる側に取り付けら
れ、付着層で被覆された除去可能な不浸透性保護層を有
する皮膚表面用付着層を有する、請求項１又は２記載の
薬剤。 - 【請求項４】 微小孔性膜は小孔の大きさ１０〜１００
ＫＤを有する、請求項３記載の薬剤。 - 【請求項５】 製剤は、チキソトロピー混合物又はチキ
ソトロピーゲルである、請求項３又は４記載の薬剤。 - 【請求項６】 製剤は、安定なエマルジョン又は安定な
マイクロエマルジョン又は安定なゲルである、請求項３
又は４記載の薬剤。 - 【請求項７】 製剤は、粘性混合物である、請求項３又
は４記載の薬剤。 - 【請求項８】 ベンゾピロン骨格を有する中性物質は
５，６- ベンゾ -α-ピロンである、請求項１ないし７
のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項９】 製剤は５，６- ベンゾ -α- ピロン５〜
５０重量％を含有する、請求項８記載の薬剤。 - 【請求項１０】 製剤は、５，６- ベンゾ -α- ピロン
１０〜３０重量％、クレモホール(Cremophor) １〜５０
重量％及び１種又はそれ以上のポリアルキレングリコー
ル１５〜８５重量％、又は場合により他の乳化剤、並び
にコンテステンシーファクター、溶解媒体、溶剤及び
（又は）炭素原子数８〜２４の高級脂肪アルコールを含
有する、請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１１】 製剤は５，６- ベンゾ -α- ピロンか
ら、クレモホールから及び少なくとも１種のポリエチレ
ングリコールから成る、請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１２】 製剤は、５，６- ベンゾ -α- ピロン
１０〜３０重量％及び１種又はそれ以上のポリエチレン
グリコール（分子量３００〜５０００）２０〜９０重量
％を含有する、請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１３】 製剤は、更に次の添加物： ─クレモホ−ル５０重量％まで、 ─グリセリルステアラートのグループから選ばれる粘稠
物質３５重量％まで、 ─炭素原子数１６〜１８の脂肪アルコール５重量％ま
で、 ─ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びＮ
- メチルピロリドンからなる群より選ばれる溶剤１種又
はそれ以上３０重量％まで、 を少なくとも１個含有する、請求項１２記載の薬剤。 - 【請求項１４】 製剤の層の厚さは、最大１０ｍｍ、好
ましくは０．１−３．５ｍｍである、請求項８ないし１
３のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１５】 例１ないし９に記載された製剤を含有
する、請求項１ないし１４のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１６】 慢性炎症の治療に使用する、請求項１
ないし１５のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１７】 皮膚疾患及び皮下疾患の治療に使用す
る、請求項１ないし１５のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１８】 早期及び術後の皮膚癌の治療に使用す
る、請求項８ないし１５のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１９】 リンパ水腫の治療に使用する、請求項
８ないし１５のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項２０】 慢性静脈炎症の治療に使用する、請求
項８ないし１５のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項２１】 血中及び（又は）組織中で一定の治療
に有効な５，６- ベンゾ -α- ピロン- 濃度を得るにあ
たり、請求項８ないし１５のいずれかに記載の５，６-
ベンゾ -α- ピロンを含有する経皮治療システムをヒト
の皮膚上に適用することを特徴とする、上記濃度を得る
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH49594 | 1994-02-18 | ||
| CH00495/94-0 | 1994-02-18 |
Publications (1)
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|---|---|
| JPH0834729A true JPH0834729A (ja) | 1996-02-06 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP7029843A Withdrawn JPH0834729A (ja) | 1994-02-18 | 1995-02-17 | 薬 剤 |
Country Status (17)
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|---|---|
| US (1) | US5750139A (ja) |
| EP (1) | EP0668074B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0834729A (ja) |
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| AU (1) | AU1221395A (ja) |
| BR (1) | BR9500681A (ja) |
| CA (1) | CA2142315A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ35095A3 (ja) |
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| IL (1) | IL112497A0 (ja) |
| NO (1) | NO950605L (ja) |
| PL (1) | PL307326A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA951111B (ja) |
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| JP2014503479A (ja) * | 2010-10-28 | 2014-02-13 | トランスダーマル リサーチ ファーム ラボラトリーズ エルエルシー | アリピプラゾール組成物及びその経皮送達のための方法 |
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| IT1302638B1 (it) * | 1998-10-09 | 2000-09-29 | A C R Applied Coating Res Sa | Cerotti transdermici a base di cumarina o meliloto |
| ATE304847T1 (de) * | 2001-12-04 | 2005-10-15 | Mac Pharma S A S | Verwendung von cumarin oder seines hydroxy- derivats zur behandlung von mittelschwerem oder schwerem gefäss- und/oder lymphödem |
| ES2223277B1 (es) * | 2003-06-19 | 2006-03-01 | Fernando Bouffard Fita | Composicion anestesica para administracion topica. |
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| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| US5096887A (en) * | 1984-03-01 | 1992-03-17 | Lamorna Investments Proprietary Limited | Treatment of high protein oedemas |
| DE3722775A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system |
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
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