CZ149495A3

CZ149495A3 - Transdermally administered system containing acetylsalicylic acid for antithrombotic therapy with cancer prophylaxis

Info

Publication number: CZ149495A3
Application number: CZ951494A
Authority: CZ
Inventors: Frank Becher; Thomas Kissel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-12-07
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1996-03-13
Also published as: CA2150033A1; FI952805A0; IL107867A0; AU5563294A; NO952234L; NO952234D0; PL309285A1; NZ258129A; AU694410B2; HU9501641D0; EP0671916A1; HUT75680A; SK75495A3; ZA939126B; FI952805A; FI120719B; PL174770B1; JP3799502B2; IL107867A; JPH08504198A

Description

Transdermální podávači systém obsahující acetylsalicylovou kyselinu pro antithrombotickou terapii a profylaxi rakoviny

Oblast techniky

Vynález se týká přípravy transdermálního podávacího systému obsahujícího acetylsalicylovou kyselinu pro antithrombotickou terapii a profylaxi rakoviny.

Dosavadní stav techniky

Účinek acetylsalicylové kyseliny (ASK) spočívající v potlačování agregace thrombocytft a její působení při profylaxi srdeční thrombózy bylo popsáno v závěru 60. let. V dalším období byl proveden velký počet klinických studií, při nichž byla acetylsalicylová kyselina aplikována orálně při následujících indikacích :

- zabránění prvému srdečního infarktu

- zabránění opakovanému infarktu

- léčení nestabilní angíny pektoris

- profylaxi thrombózy po aplikaci cévních náhrad, resp. umělých srdečních chlopní

- profylaxi thrombózy periferních arterielních cév

- profylaxi thrombózy cerebrálního krvácení Pokud se nadále bude používat pojmu antithrombotická terapie, jsou v něm v podstatě zahrnuty výše uvedené indikace.

Výsledky těchto terapeutických studií na pacientech byly v poslední době shrnuty (V.Fuster a spol., Aspirin in the prevention of coronary disease, New Engl. J. Med. 321, 183-185 (1989) a R. Zichner a spol., Zur optimalen Dosierung von Acetylsalicylsaeure, Med. Kliň. 84, 43-51 (1989)).

Acetylsalicylová kyselina je často používána v lékařské praxi jako nesteroidní účinná látka, působící protizánětlivě, analgeticky a antipyreticky. ASK ovlivňuje funkci thrombocytů inhibicí syntézy Aspirin inhibits a zabraňuje thrombóze ireversibilní thromboxanu A2 (M. Buchanan a spol., platelet function independent of cyclooxygenase, Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982)).

Po orálním podání je ASK rychle absorbována. Biologický poločas rozpadu v tělním oběhu je ovšem velmi krátký, trvá pouze 15-20 minut (M. Rowland a spol., acetylsalicylic acid disposition in man, 'Kinetics of

Nátuře 215,

413-414 (1967)). U normálních dospělých se tedy ASK rychle hydrolyzuje na salicylovou a střevním traktu (G. Levý, kyselinu již v žaludečním Clinical pharmacokinetics of aspirin, Pediatrics 62, 867-872 (1978)).

Je třeba mít na zřeteli, že účinnou látkou při inhibici funkce thrombocytů je ASK samotná a ne salicylová kyselina jako produkt hydrolýzy (W. Horsch, Die Salicylate, Pharmazie 34, 585-604 1979)).

Acetylsalicylová kyselina (ASK) je zvláště v USA běžně přijímána širokými vrstvami obyvatelstva. Podle práce autorů Thun a spol., Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer, New Engl. J. Med. 325, 1593-1596 (1991) snižuje ASK úmrtnost způsobenou rakovinou tlustého střeva zhruba na polovinu, pokud je ASK přijímána trvale, resp. nejméně 16 dní měsíčně. Do výzkumu, který proběhl ve všech 50 státech USA, Kolumbii a Puerto Ricu, bylo zahrnuto více než 660 000 osob, které přijímaly ASK po dobu nejméně jednoho roku. Ačkoliv byl brán zřetel pouze na užíváni ASK a nebyly dány další údaje o způsobu aplikace a dávkování, je přesto možno vycházet z toho, že ASK byla podávána orálně a že účinnou látkou není salicylová kyselina jako produkt hydrolýzy, nýbrž ASK samotná.

Při antithrombotické terapii se téměř výhradně praktikuje orální podávání. Naproti tomu jsou známé zkoušky, kdy se při protizánětlivých, analgetických a antipyretických indikacích aplikovala účinná látka rovněž přes kůži. Tak je ASK zmiňována ve spisu US 3,598,122 jako možná antipyretická účinná látka v membránovém transdermálním terapeutickém systému. Spis FR-M 1757 popisuje dermální topické použití emulze oleje ve vodě, jež obsahuje 5 % ASK, proti akutní bolesti. Ve FR-A 2 297 612 jsou nárokovány vtírací prostředky a masti, které obsahují ASK jako analgetický prostředek. V kombinaci s kortikosteroidy je ASK používána ve spisu US 4, 012,508 pro topické použití při dermatologických indikacích. Spis US 4,219,548 popisuje topické použití ASK proti zánětům. Gel obsahující ASK je topicky aplikován v EP-A 0 055 635 při protizánětlivých, analgetických a antipyretických indikacích. Zařízení pro transdermální aplikaci ASK z vodného systému s cílem protizánětlivého a analgetického efektu je předmětem spisu US 4,460,368. Z ethanolického roztoku je ASK topicky aplikována ve spisu US 4, 665,063 při dermatologických poruchách.

Zvýšeni míry prostupnosti ASK při transdermální aplikaci je ve spisu US 4,640,689 dosaženo s použitím elektrického proudu.

Rovněž přísada vhodných urychlovačů prostupnosti podle EP-A 162 239 vede u transdermálního použití k zlepšené prostupnosti ASK přes kůži. Podle JP-OS 61 167 615 je ASK na kůži aplikována pomocí filmu. Spis US 4,810,699 popisuje kombinaci ASK s dalšími účinnými látkami pro transdermální

- 4 léčení zánětů, bolestí a teploty. Obsahem JP 1 203 336 jsou speciální urychlovače prostupnosti pro transdermální aplikaci ASK jako prostředku proti bolesti. Další látky tohoto typu pro ASK při transdermální aplikaci pro potlačení zánětů se vyskytují v JP 1,242,521. Roztoky ASK pro topickou aplikaci, které jsou stabilní při skladování a používají se k potlačení zánětů a zmírnění bolesti jsou konečně předmětem spisu US 4, 975, 269.

Z uvedeného dosavadního stavu techniky není možno převzít a rovněž z něho není možno vyvodit, že by připadalo v úvahu použití transdermálního systému, který obsahuje ASK a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli k potlačování agregace thrombocytů u lidí a/nebo k profylaxi rakoviny.

Mnoho prostředků a přípravků obsahuje vodu nebo hydrofilní rozpouštědla, která urychlují hydrolýzu ASK na salicylovou kyselinu. Protože tato kyselina, jak již bylo shora objasněno, nevykazuje žádný antithrombotický účinek, naproti tomu ovšem vykazuje s ASK srovnatelný protizánětlivý a analgetický účinek, je pochopitelné, že odbourávání ASK ve zmíněných aplikovaných systémech nebylo detailně zkoumáno.

Podstata vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu bylo připravit pro aplikaci ASK a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro antithrombotickou terapii a/nebo pro profylaxi rakoviny takový podávači systém, který odstraní nevýhody orální aplikace a umožní cílené dávkování nezměněné účinné látky.

sz

Řešení tohoto úkolu spočívá neočekávaně v tom, že k podávání acetylsalicylové kyseliny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro antithrombotickou terapii a/nebo pro profylaxi rakoviny se používá transdermální systém, výhodně takový, který obsahuje acetylsalicylovou kyselinu, resp. její soli v matrici, která v podstatě potlačuje, resp. neumožňuje hydrolýzu acetylsalicylové kyseliny. Jinak řečeno, takový systém neobsahuje žádné látky, které by za skladovacích podmínek, resp. během použití způsobovaly odštěpení acetylové skupiny.

Transdermální podávači systém nabízí při antithrombotické terapii následující přednosti :

1. ASK je do tělního oběhu dodávána přímo ve své farmakologicky aktivní íormě, čímž je zamezeno látkové výměně v gastrointestinálním traktu.

2. Snížení gastrointestinálních vedlejších účinků.

3. Konstantní terapeutický účinek při snížených dávkách ASK.

4. Snížení rizika předávkování.

5. Ambulantní ošetřování pacientů bez nutnosti dohledu.

6. Zlepšenou terapeutickou péči o pacienty.

Obsah ASK v podávači jednotce tohoto typu leží všeobecně mezi 5 a 500, výhodně mezi 30 až 200 mg, resp. odpovídajícího množství farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelnými solemi ASK jsou zde všechny netoxické, farmakologicky účinné soli jako lithná, sodná, draselná, hořečnatá a vápenatá nebo soli ASK s bazickými organickými sloučeninami jako jsou lysin, arginin nebo cetrimoniumbromid (hexadecyltrimethylammoniumbromid). Rychlost a míra transdermálního přechodu ASK do těla je přirozeně závislá na množství, typu sloučeniny (volná kyselina nebo sůl) a případně také na přítomnosti pomocných látek jako jsou urychlovače prostupnosti. Výhodně se systém konstruuje tak, aby se hladina ASK v krvi pohybovala mezi 0,1 a 1,0 pj/ml. Pro praktické použití se obsah s výhodou vyladuje podle typu matrice, doporučené doby aplikaceO náplasti, zamýšlené indikace, tělesné hmotnosti (děti nebo dospělí), permeability matrice, resp. membrány náplasti a prostupnosti kůží.

Terapeuticky účinné množství ASK a/nebo ASK-solí v krvi při antithrombotické terapii a profylaxi rakoviny odpovídá hladině ASK v krvi mezi 0,1 a 1,0/ig/ml. Ačkoliv je ASK po orálním podání rychle absorbována, je z důvodu hydrolýzy ASK na kyselinu salicylovou tento způsob podávání nevýhodný, zvláště pokud se zohlední krátký biologický poločas rozpadu a skutečnost, že pro profylaxi je žádoucí pokud možno konstantní podávání. Pomocí navrženého transdermálního ošetření podle vynálezu se oproti tomu získávají poměrně konstantní a reprodukovatelné hodnoty ASK v krvi, jež jsou při antithrombotické terapii zvláště účinné a vhodné pro profylaxi rakoviny. Transdermální dávkovači systém podle vynálezu poskytuje zaručeně konstantní a reprodukovatelné hodnoty ASK v krvi, které jsou při antithrombotické terapii účinné.

Pod pojmem profylaxe rakoviny se rozumí např. působení proti rakovině s tvorbou nádorů, např. v žaludku a střevním traktu, jako je rakovina tlustého střeva.

Transdermální podávači systém pro ASK a/nebo soli ASK podle vynálezu může být realizován rozmanitými způsoby, jako např. zejména ve formě samolepící náplasti, filmu, spreje, krému, masti a podobné. Výhodná je podávači íorma samolepící náplasti, která obsahuje neprostupnou zadní vrstvu, s ní spojený reservoár účinné látky z polymerni matrice, při nepřítomnosti jiných dávkovačích mechanismů membránu řídící dávkování účinné látky, lepící zařízení pro upevnění systému na pokožku a v případě potřeby ochrannou vrstvu, snímatelnou před aplikací systému. U všech íorem je třeba dbát na to, že matrice vázající reservoár účinné látky je volena tak, aby byla hydrolýza acetylsalicylové kyseliny vyloučena nebo přinejmenším silně potlačena. Hydrofobní charakter matrice vede v tomto případě k cíli spíše než hydroíilní.

Za účelem potlačení, resp. vyloučení hydrolýzy, je možno přidávat látky jako acylačni činidla, výhodně činidla acetylační, zvláště acetanhydrid např. v množství od 0,01 do 3 % hmotnostních, výhodně od 0,1 do 2 % hmotnostních, vztaženo na acetylsalicylovou kyselinu.

Podle vynálezu upotřebitelné transdermální samolepící náplasti jsou všechny náplasti, které jsou odborníkovi z oboru známé z dosavadního stavu techniky. Obecně lze rozlišit dva základní principy dávkování : dávkování diíuzí z matrice a dávkování řízené membránou, přičemž pouze druhý způsob představuje uvolňování účinné látky nultého řádu. Náplast' s dávkováním diíuzí z matrice je popsána např. v patentovém spisu DE 33 15 272. Skládá se z nepropustné zadní vrstvy, s ní spojeného reservoáru z polymerni matrice, který obsahuje účinnou látku v koncentraci vyšší než je koncentrace při nasycení, dále z lepící vrstvy spojené s reservoárem a prostupné pro účinnou látku a z ochranné vrstvy, pokrývající vrstvu lepící, která se odstraňuje při použití, např. silikonizované íolie z polyesteru, zvláště polyethylentereftalátu. Pokud je reservoárová matrice již zadní vrstvy (např. polyethylentereftalátu, sama o sobě lepící, je možno dodatečnou lepící vrstvu vypustit. Existují ovšem rovněž systémy o nižší koncentraci než je koncentrace při nasycení.

Náplasti s řídící membránou' jsou kupříkladu popsány v patentových spisech Spojených států 3,742,951, 3,797,494, 3, 996,934 a 4,031,894. Tyto náplasti se zásadně skládají ze folie z polyesteru jako kupř. která může být aluminizována, nebo aluminizované folie ze syntetické pryskyřice, jako např. polypropylenu, nylonu, polykaprolaktamu), která představuje jeden z povrchů, z membrány, lepící vrstvy propustné pro účinnou látku, která představuje druhý povrch a konečně z reservoáru, který obsahuje účinnou látku a který se nachází mezi oběma vrstvami tvořícími povrchy. Alternativně může být také účinná látka obsažena ve velkém počtu mikrokapslí, které jsou rozloženy uvnitř prostupné lepící vrstvy. V každém případě je účinná látka kontinuálně dávkována z reservoáru nebo mikrokapslí přes membránu do lepící vrstvy prostupné pro účinnou látku, která je v kontaktu s kůží pacienta. V případě mikrokapslí může materiál kapslí působit také jako membrána. Látky vhodné pro membrány a mikrokapsle jsou popsány např. v patentovém spisu US 3,996, 934.

Na okraj lze poukázat na to, že je možné rovněž ovládání pomocí elektrického proudu, přičemž průchod účinné látky kůží představuje krok určující rychlost. Pochody tohoto typu jsou označovány jako elektroosmóza, iontoforéza nebo elektroforéza.

Náplasti všech typů mohou v případě potřeby obsahovat kromě matrice vázající reservoár a účinné látky, k nimž se počítají také kombinace ASK a jejich solí, ještě přídavné látky různého typu, aby bylo dosaženo požadovaných vlastností. Zvláště by měly být zmíněny takové přídavné látky, které podporují průchod ASK a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí kůží. Přesný výčet přídavných látek je znám odborníkům pracujícím v této oblasti, zde jmenujme kupříkladu glycerin, 1, 2-propandiol, monomethylresp. monoethylether ethylenglykolu, 2-oktyldodekanol, laurát, palmitát, stearát nebo oleát sorbitu, CgCio^_©thoxyderiváty glyceridů kyseliny olejové, nižší (Ci-Cg)-estery kyseliny laurinové, jako propylenglykolmonolaurát, kyseliny laurinová, kaprinová, olejová atd. Množství činí obecně od 0 do 20 hmotnostních procent, výhodně od 0,5 do 10 hmotnostních procent, vztaženo na celkové množství složek matrice. Toto množství je závislé na typu matrice, permeabilitě matrice, resp. membrány náplasti, rozpouštěcí schopnosti urychlovačů prostupnosti pro účinnou látku a na prostupnosti kůží.

Vynález bude objasněn pomocí následujících příkladů.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 Jednovrstvý systém na bázi akrylátu

Ke 100 g roztoku akrylátového lepidla (např. Durotak ^R280-2515 National Starch and Chemical) o obsahu pevné látky 42 % hmotnostních se přidá 5 g dioktylcyklohexanu, 8 g acetylsalicylové kyseliny a 40 mg acetanhydridu a vzniklý roztok se za míchání homogenizuje.

Roztok se poté nanese ve vrstvě silné 300 mikrometrů na silikonizovanou, 100 mikrometrů silnou polyesterovoum folii. Tato folie přebírá u hotového systému funkci opětovně odstranitelné ochranné vrstvy a před použitím musí být odstraněna. Vlhký film se poté suší 20 minut při teplotě 50° C, čímž je dosaženo plošné hmotnosti 100 g/m² .

Následně se usušený film potahuje 12 mikrometrů silnou polyesterovou folií. 2 laminátu se vyrážejí hotové náplasti.

Příklad 2 Vícevrstvý systém

Hotový systém se skládá z opětovně odstranitelné ochranné vrstvy, vrstvy reservoáru, zadní vrstvy a dobře lepící základní lepící na kůži, nelepícího nepropustné pro účinnou látku vrstvy, nacházející se mezi reservoárovou a zadní vrstvou,která má za úkol zakotvení nelepícího reservoáru na zadní vrstvu

A. Příprava vrstvy lepící na kůži

100 g blokového polymeru z polystyrenu a polyizoprenu (např. Cariflex^R TR-1107, firma Shell),

175 g esteru glycerinu částečně hydrogenované kalafuny a g dioktylcyklohexanu se rozpustí v 500 g n-heptanu a následně se přidá 15 g kyseliny acetylsalicylové a 150 mg acetanhydridu. Směs se za míchání zhomogenizuje a poté nanese ve vrstvě silné 100 mikrometrů na silikonizovanou polyesterovou folii, která u hotového produktu tvoří opětovně odstranitelnou ochrannou vrstvu. Vlhký film se poté suší 20 minut při teplotě 50°C, čímž je dosaženo plošné hmotnosti 25 g/m².

B. Příprava resěrvoárové vrstvy

100 g blokového polymeru z polystyrenu a polyizoprenu (např. Cariflex^R TR-1107, firma Shell) a g dioktylcyklohexanu se rozpustí ve 120 g n-heptanu.

Následně se přidá 40 g kyseliny acetylsalicylové a 40 mg acetanhydridu a směs se za míchání zhomogenizuje. Poté se nanese ve vrstvě silné 300 mikrometrů na silikonizovanou polyesterovou folii, která je silnější než v případě opětovně odstranitelné ochranné vrstvy, a 20 minut se suší při 50 °C. Usušený reservoárový film vykazuje plošnou hmotnost 100 g/m².

C. Příprava základní vrstvy

175 g esteru glycerinu částečně hydrogenované kalafuny a g dioktylcyklohexanu se rozpustí v 500 g n-heptanu a analogicky k postupu B se nanese ve vrstvě silné 100 mikrometrů na silikonizovanou polyesterovou folii, která je silnější než v případě opětovně odstranitelné ochranné vrstvy, a 20 minut se suší při teplotě 50°C. Usušený film vykazuje plošnou hmotnost 25 g/m².

D. Konstrukce konečného systému a zhotovení jednotlivých náplastí

Reservoárová vrstva získaná postupem B se potáhne na vrstvu lepící na kůži získanou postupem A a následně se odstraní silnější silikonizovaná folie uvedená v postupu B. Nyní se stejným způsobem přiloží základní vrstva získaná postupem C a po odstranění silnější silikonizované íolie uvedené v postupu C se systém potáhne 12 mikrometrů silnou polyesterovou folií. Jednotlivé hotové náplasti se poté vyrážejí ze získané laminované plochy.

Příklad 3 Membránový systém

Laminát vhodný ke sváření za horka z flexibilní polyesterové folie a folie na bázi kopolymeru polyethylen/vinylacetát se podle rozměrů a tvaru výsledných náplastí se přisváří k 50 mikrometrů silné membráně z kopolymeru na bázi polyethylen/vinylacetát o obsahu vinylacetátu 19 % hmotnostních tak, že vznikne forma plochého váčku. Šířka vzniklého švu má mít šířku 4 mm. Předtím, než se váček zcela zavaří, naplní se kapalným přípravkem tvořeným

0/ ''O

9/ hmotnostních hmotnostních silikonovým olejem s obsahem 10 acetylsalicylové kyseliny a 0,05 acetanhydridu. Membránová strana váčku se nyní nalepí na vrstvu lepící na kůži na silikonové bázi, opatřené vhodnou nelepivě upravenou folií. Tato folie je identická s opětovně odstranitelnou ochrannou vrstvou. Hotové systémy se zhotovují vyrážením tak, že zůstává váček s 3 mm širokým uzavíracím švem.

Průmyslová využitelnost

Transdermální podávači systém použitelný při antithrombotické terapii spojené s tvorbou nádorů, zvláště v traktu.

podle vynálezu je a profylaxi rakoviny žaludku a střevním

Claims

•PATENTOVÉ NÁROKY

1.Transdermální podávači systém obsahující jako acetylsalicylovou kyselinu a/nebo její přijatelné soli, vyznačující se určený k antithrombotické terapii a/nebo rakoviny.

účinnou látku farmaceuticky t i m , že je k profylaxi
2. Transdermální podávači vyznačující se systém podle nároku 1, tím, že obsahuje mezi 5 a 500 mg, výhodně mezi 30 a 200 mg acetylsalicylové kyseliny resp. odpovídající množství její farmaceuticky přijatelné soli ve stabilní formě.
3. Transdermální podávači systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že existuje ve formě náplasti a obsahuje neprostupnou zadní vrstvu, s ní spojený reservoár účinné látky z polymerni matrice, výhodně v koncentraci vyšší než je koncentrace při nasycení,při nepřítomnosti jiných dávkovačích mechanismů membránu řídící dávkování účinné látky, lepící zařízení pro upevnění systému na pokožku a v případě potřeby ochrannou vrstvu, snímatelnou před aplikací systému.
4. Transdermální podávači systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že existuje ve formě krému nebo masti.
5. Transdermální podávači systém podle nároku 1, 2 nebo 4, vyznačující se tím, že prostupnost acetylsalicylové kyseliny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí přes elektrického proudu.

kůži je podporována použitím prostupnost farmaceuticky
6.Transdermální podávači systém podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že acetylsalicylové kyseliny a/nebo jejich přijatelných solí přes kůži je podporována přísadou vhodných látek.
7. Transdermální podávači systém podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje acetylsalicylovou kyselinu a její soli v matrici, která v podstatě potlačuje hydrolýzu acetylsalicylové kyseliny.
8. Způsob přípravy transdermálního podávačiho systému podle jednoho nebo více předcházejících nároků, vyznačující se tím, že do podávacího systému je zapracováno účinné množství acetylsalicylové kyseliny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v pevné formě nebo v roztoku nebo v disperzi, přičemž mohou být přidány obvyklé přísady.
9. Způsob provedení podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 ,vyznačující se tím, že je systém určený k profylaxi rakoviny spojené s tvorbou nádorů, zvláště v žaludku a střevním traktu.