JPH10507199A - 塩基性薬物を経皮的に送達するための透過増強剤としてのトリアセチン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 塩基性薬物の経皮的透過を増強するための組成物及び方法を説明する。前記組成物は、好ましくは約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物の有効量と、実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量と、及び好ましくは感圧接着剤を含むポリマー層とを含むマトリックスパッチを含む。好ましい塩基性薬物はオキシブチニン及びそれらの酸付加塩である。経皮的透過を増強するための方法は、皮膚の選択した領域に対してマトリックスパッチを施用する工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 塩基性薬物を経皮的に送達するための透過増強剤としてのトリアセチン 発明の分野 本発明は、一般的に、皮膚又は粘膜を含む生物学的膜を透過して対生物作用剤 の送達を増強させるための組成物及び方法に関するものである。更に詳しくは、 本発明は、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）を用いて、例えばオキシ ブチニンのような約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物の経皮的又は経粘膜 的送達を増強させることに関するものである。 発明の背景 現在用いられているような薬物の経口投与は、多くの理由から不満足なもので ある。第一に、短い半減期を有する薬物は、頻回投与（１日に２〜４回）が必要 であり、患者の承諾が十分に得られないことがある。第二に、薬物の短い血漿半 減期及び頻回投与療法によって、血漿濃度プロフィールにおいて「山（peaks） 」及び「谷（valleys）」が生じるので、ピーク濃度と関連がある副作用の可能 性、ならびに投与間隔の終わりの方に治療効果の失効の可能性が増大する。第三 に、経口投与と関連がある肝初回通過代謝の潜在的効果によって、薬物の生物学 的利用能が悪くなることがあると考えられる。したがって、これらの短所を克服 する有効で一貫した薬物送達システムは、現在の経口療法に比べてはるかにすぐ れていると考えられる。 薬物を経皮的に送達することによって、従来の経口投与を超える多くの利点が 提供される。経皮的システムの利点としては、簡便さ、中断のない治療、患者の 承諾が得られ易い、治療の可逆性（皮膚からシステムを取り除くことによって） 、「肝初回通過」効果の除去、薬物の血液濃度に関する高度の調節、及び療法全 体の向上が挙げられる。 経皮的システムは多くの利点を有するが、皮膚の公知のバリヤ特性の故に、ほ とんどの薬物は、この投与方式になじまない。外界環境から無傷の皮膚の中に入 り、そこを透過し移動する分子は、最初に角質層、すなわち皮膚の外部角質層、 及びその表面上にある物質を透過しなければならない。次に、前記分子は、毛細 血管壁を通過し、体循環中に入る前に、生きた表皮及び乳頭状真皮を透過しなけ ればならない。その道筋に沿って、上記組織のそれぞれは、同じ分子による透過 に対して異なる透過性を示す。しかしながら、局所組成物又は経皮的に投与され た薬物の吸収に対する最も大きなバリヤーとなるのは、角質層、すなわち細胞外 脂質領域によって分離された小さな角質化細胞残存物の複雑構造である。口又は 胃の粘膜と比較して、角質層は、その外側にある分子に対してずっと透過性が低 い。 皮膚を通過する薬物の流れは、（ａ）抵抗性（拡散係数）又は（ｂ）放出力（ driving force）（角質層における薬物の溶解性、その結果としての拡散のため の勾配）を変化させることによって増加させることができる。これらの因子の一 つ又は双方を変化させるために、多くの増強剤組成物が開発されて来た。例えば 、米国特許第４，００６，２１８号；第３，５５１，１５４号；及び第３，４７ ２，９３１号それぞれには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホル ムアミド(ＤＭＦ)、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を用いて、角 質層を通過する局所的に施用される薬物の吸収を向上させる、ことが記載されて いる。ジエチレングリコールモノエチル又はモノメチルエーテルと、プロピレン グリコールモノラウレート及びメチルラウレートとから成る増強剤の組み合わせ は、例えばプロゲストゲン及びエストロゲンのようなステロイドの経皮的送達を 増強させるとして、米国特許第４，９７３，４６８号で開示されている。薬物の 経皮的送達のための、グリセロールモノラウレートとエタノールとから成る二剤 増強剤（dual enhancer）は、米国特許第４，８２０，７２０号に示されている 。米国特許第５，００６，３４２号には、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカンジオールの脂肪酸エ ステル又は脂肪族アルコールエーテルから成る経皮的薬物投与のための非常に多 くの増強剤が列記されている。前記脂肪酸／エステルのアルコール部分/エーテ ルのそれぞれは、約８〜２２個の炭素原子から成っている。米国特許第４，８６ ３，９７０号には、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、及びオレイン酸の グリセロールエステルのような一種類以上の細胞膜に障害を起こさせる化合物の 規定量を含んでいる透過増強ビヒクル中に含まれた活性透過剤；Ｃ₂又はＣ₃ アルカノール；及び例えば水のような不活性希釈剤を含む局所的用途のための透 過増強組成物が記載されている。 トリアセチンは、薬物及び／又は薬物送達システムの他の成分の溶解度を高め たり又は希釈するための溶媒であることは知られている。例えば Mahjour らに よって設定された米国特許第４，８７９，２９７号では、プロピレングリコール 及びリノレン酸の増強システムにおける溶媒としてトリアセチンが開示されてい る。増強剤配合物におけるトリアセチン量の増加、及びそれに対応するリノレン 酸量の減少は、薬物であるオキシモルホンの透過のための流れの減少及び遅延時 間の増加と相関しており、トリアセチンは増強剤配合物では比較的重要ではない ことを示唆している。別の例として、Ebert らが設定した ＷＯ９３２５１６８ −Ａ１において、クロニジン、プロゲステロン、テストステロン、及び他の薬物 を送達するために、細胞膜に障害を起こさせる化合物と共に用いられる他の多く の溶媒の一覧中に、溶媒としてトリアセチンが開示されている。溶媒としてトリ アセチンを記載している他の特許文書としては、米国特許第４，９０８，３８９ 号；第５，０１９，３９５号；第４，６６６，９２６号；第４，８５７，３１３ 号；第４，７８９，５４７号；第４，８１４，１７３号；第４，７８３，４５０ 号；ＥＰ―３８７６７４―Ａ；ＪＰ６３２５５２２７―Ａ；ＪＰ６２２４０６２ ８−Ａ；及びＪＰ６２２１５５３７−Ａが挙げられる。 トリアセチンは、可塑剤としても知られている。例えば Edgren らによって設 定された米国特許第５，１６０，７４３号は、薬物を胃腸内放出するために、錠 剤、カプセル、粉末などの形態で、乳化剤と共に用いられる従来の可塑剤として トリアセチンを用いることを教えている。可塑剤としてトリアセチンの使用を開 示している他の特許文書及び出版物としては、Lin ら による 8 Pharm．Res．11 37（1991）；ＷＯ９３１３７５３；ＥＰ５０９３３５−Ａ１；及びＪＰ３０８３ ９１７−Ａが挙げられる。 トリアセチンは、抗菌薬として作用することも記載されている。Allen によっ て設定された米国特許第４，８９５，７２７号では、トリアセチンが抗真菌薬と して活性を有することを教えている。 更に、トリアセチンは、吸収促進剤としての活性を含むことも記載されている 。 Ikeda らによって設定されたＷＯ９３０９７８３−Ａ１では、皮膚を通過させて ピロキシカムを吸収させることによる、抗炎症効果及び鎮痛効果を達成するため のプロキシカム含有硬膏剤が開示されていて、トリアセチンは、プロキシカムの 経皮的吸収を高めることが記載されている。前記硬膏剤は、水溶性ポリマー接着 剤；例えばグリセリン又はプロピレングリコールのようなグリコール化合物；架 橋剤；水；無機粉末；及び例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアー ト、ポリオキシエチレンモノオレアート、ソルビトールモノオレアート、又はポ リオキシエチレンひまし油のような界面活性剤から構成されている。更に、必要 な場合は、透過増強剤、保存薬、酸化防止剤、香味剤、及び着色料を前記配合物 に加えることもできることが記載されている。グリコール及び界面活性剤は、例 えば米国特許第４，８５５，２９４号に記載されているように透過増強の技術に おいて公知の古典的な溶媒及び細胞膜障害化合物であり、観察される効果は、グ リコール、界面活性剤、及びトリアセチンの組み合わせから生じるようである。 日本国特許文書ＪＰ０５１４８１４１−Ａには、接着剤、イソソルビドジニト レート、及び吸収促進剤を含む二層の経皮的吸収製剤が記載されている。吸収促 進剤は、グリセリルトリエステルであると記載されており、前記脂肪酸エステル は１〜４個の炭素原子から成る鎖長を有し、好ましくはトリアセチンである。イ ソソルビドジニトレートは、それ自体、可溶化特性（solubilizing properties ）を有しており、すなわち Sablotsky らによって設定された米国特許第５，１ ８６，９３８号に記載されているように中性の「溶媒作用薬物」であることを認 識すべきである。例えば炭素−酸素−窒素の連続によって特徴付けられるニトレ ートエステル（−Ｃ−Ｏ−ＮＯ₂）及び（−Ｃ−Ｏ−ＮＯ）の連続によって特徴 付けられるニトリットエステルのような他の血管拡張薬は、グリセリルトリニト レート（その一般的な且つ薬局方による名称によると、ニトログリセリンと誤っ て呼ばれている）、マンニトールヘキサニトレート、エリトリトールテトラニト レート、及びペンタエリトリトールテトラニトレートを含むこれらの溶媒作用薬 物の範疇にある。したがって、ＪＰ０５１４８１４１−Ａによって報告されてい るトリアセチンの透過増強効果は、中性の溶媒作用薬物と共にのみ示されている 。 従来示されて来なかった事は、トリアセチンそれ自体が、非溶媒作用薬物、特 に約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物及びそれらの酸付加塩の経皮的送達 を促進する有効な透過増強剤であるということである。上記の事柄を考慮すると 、前記の塩基性薬物及びそれらの酸付加塩の透過を増強するための組成物及び方 法は当業における有意な進歩である、ことが評価される。 本発明の目的及び要約 皮膚及び粘膜を通して塩基性薬物を経皮的に送達するのを増強する組成物及び 方法を提供することは本発明の目的である。 また、皮膚及び粘膜を介して塩基性薬物オキシブチニン又はそれらの酸付加塩 を経皮的に送達するのを増強する組成物及び方法を提供することも本発明の目的 である。 また、薬物を皮膚又は粘膜を透過させる透過増強剤としてトリアセチンを用い て、例えばオキシブチニン又はそれらの酸付加塩のような約８．０以上のｐＫ_a を有する塩基性薬物を経皮的に送達するのを増強する組成物及び方法を提供する ことも本発明の別の目的である。 これらの及び他の目的は、以下のもの、すなわち （ａ）生物学的適合性ポリマー層； （ｂ）約８．０以上のｐＫ_aを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の有効量； 及び （ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量 を含む、約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物の経皮的透過速度を向上させ るためのマトリックスパッチを提供することによって達成される。 ８．０以上のｐＫ_aを有する好ましい塩基性薬物としては、オキシブチニン、 スコポラミン、フルオキセチン、エピネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、 アトロピン、コカイン、ブプレノルフィン、クロールプロマジン、イミプラミン 、デシプラミン、メチルフェニデート、メタンフェタミン、リドカイン、プロカ イン、ピンドロール、ナドロール、カリソプロドール、及びそれらの酸付加塩が 挙げられる。オキシブチニン及びそれらの酸付加塩は、特に好ましい。好ましく は、マトリックスパッチは、トリアセチンを約０．１重量％〜約５０重量％、更 に好ましくは約１重量％〜約４０重量％、最も好ましくは約２重量％〜約２０ 重量％含む。ポリマー層は、好ましくは接着剤であるが、ポリマー層を接着剤層 に対して積層することもでき、又はオーバーレイ接着剤と共に用いることもでき る。適当なポリマーとしては、アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及 び合成ゴム、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアク リレート、ポリウレタン、可塑化された重量（plasticized weight）ポリエーテ ルブロックアミドコポリマー、可塑化されたスチレンゴム・ブロックコポリマー 、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アクリル系コポリマー接着剤 である。マトリックスパッチの基礎的且つ新規な特性を変化させない場合、マト リックスパッチは、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化薬、可塑剤、皮膚刺激緩和剤（sk in irritation reducing agents）、キャリヤ、及びそれらの混合物を含むこと もできる。 基剤の経皮的透過を増強する方法は、選択した施用場所に対して上記マトリッ クスパッチを施用することを含む。 発明の詳細な説明 例えばオキシブチニン、及びそれらの酸付加塩のような基剤の経皮的送達を増 強するための本発明の組成物及び方法を開示及び説明する前に、本発明は、本明 細書で開示する特定のプロセス工程及び物質に限定されるものではなく、前記の プロセス工程及び物質は幾分変化しても良いことを理解すべきである。また、本 発明の範囲は、添付の請求の範囲及びそれらと等価なものによってのみ限定され るのであり、本明細書で用いられる用語は、特定の態様のみを説明するために用 いられるのであって、限定を加えることを意図しているものではない、ことを理 解すべきである。 本明細書及び添付の請求の範囲で用いられている、単数形態「a」「an」及び 「the」は、特に明確な断りがない場合は、複数指示対象を包含していることに 注意しなければならない。したがって、例えば「薬物（a drug）」を含む薬物送 達デバイスの薬物とは、二種類以上の薬物の混合物を包含しており、「接着剤（ the adhesive）」とは、前記接着剤の一種類以上を包含していて、また「賦形剤 （an excipient）」とは、前記賦形剤の二種類以上の混合物を包含している。 本発明を説明及びクレームすることにおいて、以下の用語は、下記の定義にし たがって用いられる。 本明細書で用いられるとき、「増強」「透過増強（penetration enhancement 又は permeation enhancement）」という用語は、薬物に対する生物学的膜（す なわち、皮膚又は粘膜）の透過性が増大し、その結果として薬物が前記膜を通っ て透過する速度が増加することを意味している。「透過増強剤（permeation enh ancer 又は penetration enhancer）」、「増強剤（enhancer）」又は同様な用 語は、前記の透過増強を達成する物質を意味しており、また増強剤の「有効量（ effective amount）」とは、選択された程度まで、選択された薬物が皮膚又は粘 膜を通って透過するのを増強するのに有効な量を意味している。前記増強剤の使 用によって引き起こされる透過増強は、例えば、拡散セルデバイスを用いて、動 物又はヒトの皮膚を通って薬物が拡散する速度を測定することによって観察する ことができる。前記の拡散セルは、引例として本明細書に取り入れられているMe rritt らによる Diffusion Apparatus for Skin Penetration，1J．of Controll ed Release 61（1984）に記載されている。 本明細書で用いられるとき、「経皮的（transdermal 又は percutaneous）」 送達とは、皮膚又は粘膜の組織の中に及びそこを通過させることによって、薬物 を送達することを意味している。故に、「経皮的」及び「経粘膜的（transmucos al）」という用語は、特に断りがない場合は、互換的に用いることができる。同 様に、「皮膚」「真皮」「表皮」「粘膜」などの用語も、特に断りがない場合は 、互換的に用いることができる。 用語「透過剤」又は「薬物」とは、適当な遊離塩基又は酸付加塩の形態で存在 し、経皮的送達によって望ましい生物学的又は薬理学的な効果を引き起こす経皮 的又は経粘膜的な投与に適する任意の化学物質又は化合物を意味している。前記 の物質としては、例えば皮膚のような体表面を通って普通に送達される化合物の 広範な組が挙げられる。一般的に、この物質としては、限定するものではないが 、例えば抗生物質及び抗ウイルス薬のような抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み 合わせ、食欲抑制薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛製剤、 便秘薬（antimotion sickness agents）、制吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン 薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び泌尿器を含む鎮痙薬、抗コリン作動 薬、 交感神経作動薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含む心臓血 管製剤、抗不整脈薬、高血圧治療薬、利尿薬、一般的な冠状動脈、抹消血管及び 脳血管を含む血管の拡張薬、鎮咳薬及び感冒薬を含む中枢神経系刺激薬、鬱血除 去薬、診断薬、ホルモン、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神 経様作動薬、精神刺激薬、鎮静薬及び精神安定薬が挙げられる。「透過剤」又は 「薬物」という用語は、混合物を含むことも意味している。混合物とは、異なる 範疇からの透過剤の組み合わせ、同じ範疇からの透過剤の混合物、及び同じか又 は異なる範疇からの同じか又は異なる透過剤の遊離塩基と塩形態との混合物を意 味している。 「塩基性薬物」とは、遊離塩基又はそれらの酸付加塩である薬物又は透過剤を 意味している。好ましい塩基性薬物は、薬物に塩基性を提供するアミノ基を含む 。更に好ましくは、約８．０以上のｐＫ_aを有する強塩基性薬物である。本発明 の透過増強システムによって送達することができる塩基性薬物の好ましい例とし ては、オキシブチニン、スコポラミン、フルオキセチン、エピネフリン、モルフ ィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノルフィン、クロールプ ロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデート、メタンフェタミ ン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、カリソプロドール、 及びそれらの酸付加塩が挙げられる。更に好ましくは、オキシブチニン及びそれ らの酸付加塩である。 薬物又は透過剤の「有効量」とは、望ましい局所効果又は全身効果を提供する 化合物の非毒性量ではあるが十分な量であることを意味している。本明細書で用 いている透過増強剤の「有効量」とは、膜透過性の望ましい増大、それに対応す る、望ましい透過の深さ、望ましい投与速度、及び薬物の望ましい量を提供する ように選択した量を意味している。 「薬物送達システム」「薬物／増強剤組成物」又はいずれかの同様な用語は、 透過増強剤と併用されて経皮的に送達される薬物を含む配合組成物を意味してい る。マトリックスパッチの基礎的且つ新規な特性に対して著しく影響を及ぼさな い場合には、例えば希釈剤、皮膚刺激緩和剤、キャリヤ又はビヒクル、賦形剤、 可塑剤、皮膚軟化薬、又は他の添加剤及びそれらの混合物のような他の薬学的に 許容できる物質又は添加剤を、薬物／増強剤組成物中に含ませることもできる。 「マトリックス」「マトリックスシステム」又は「マトリックスパッチ」とは 、他の配合剤を含ませることもでき、あるいは増強剤も溶解又は懸濁させられる 生物学的適合性ポリマー相、好ましくは感圧接着剤中に、溶解又は懸濁された活 性な透過剤又は薬物を意味している。この定義は、前記ポリマー相を感圧接着剤 に積層するか、又はオーバーレイ接着剤と共に用いる態様を包含していることを 意味している。マトリックスシステムは、通常は及び好ましくは、それらの遠位 表面（distal surface）上に積層された不透過性フィルム裏地と、経皮的に施用 する前に接着剤の隣接表面上に存在させてある剥離ライナーとを有する接着剤層 を含む。前記フィルム裏地は、マトリックスパッチのポリマー相を保護し、且つ 外界の環境に対して薬物及び／又は増強剤が剥離するのを防止する。剥離ライナ ーは、不透過性裏地と同様に機能するが、施用場所へ前記パッチを施用する前に 、マトリックスパッチから取り除く。前記裏地と剥離ライナー部材とを普通に含 むマトリックスパッチは、経皮的薬物送達の技術において公知であり、本発明に したがうマトリックスパッチは、前記の裏地及び剥離ライナー又はそれらの機能 的等価物を含むと考えるべきである。引例として本明細書に取り入れられている 米国特許第５，１２２，３８３号には、前記の裏地及び剥離ライナーが記載され ている。したがって、マトリックスシステムは、ポリマーキャリヤ中にある薬物 組成物の単位投薬形態であり、また前記マトリックスシステムは、増強剤と、真 皮、すなわち皮膚又は粘膜と薬物移動関係にあるポリマー層中に薬物組成物を保 持するために配合されている他の成分とを含んでいる。マトリックスパッチは、 不透過性裏面と、経皮的施用のための透過性膜及び接着剤が適当に配置された表 面とを有する閉塞デバイス中に含まれたゲル化液体中に活性透過剤又は薬物が溶 解されている「液体溜めパッチ（liquid reservoir patch）」とは異なる。例え ば米国特許第４，９８３，３９５号。 本明細書で用いている「施用場所」とは、機械的に支持された剥離デバイスの 手段を有しているか又は有していないパッチ又は包帯を局所的に施用するのに適 している場所、例えば耳の後ろ、腕の上、背中、胸、腹、脚、足の表面などを意 味している。 上記したように、本発明は、 （ａ）生物学的適合性ポリマー層； （ｂ）約８．０以上のｐＫ_aを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の有効量； 及び （ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量 を含む、約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物の経皮的送達を増強させるた めのマトリックスパッチを含む。 トリアセチンが、中性又は酸性の薬物ではなく、塩基性薬物、特に約８．０以 上のｐ_aを有する塩基性薬物の経皮的透過を増強するのに有効であるということ は驚くべきことであり且つ予期外のことである。トリアセチンによって透過が増 強されるこれらの塩基性薬物の中で、オキシブチニン遊離塩基及びそれらの酸付 加塩が好ましい。トリアセチンは、マトリックスパッチ配合物中において、例え ばオキシブチニン遊離塩基のような塩基性薬物に関する透過増強剤として有効で あるが、ゲル化された薬物配合物を含む液体溜めパッチを用いた場合には、塩基 性薬物（オキシブチニンを含む）又は他の薬物の透過増強は観察されなかったの は更に驚くべきことである。 マトリックスパッチの生物学的適合性ポリマー層で用いることができる適当な ポリマーとしては、皮膚との長期間の接触に適している感圧接着剤が挙げられる 。前記接着剤は、薬物及び増強剤と、及び任意のキャリヤ及び／又はビヒクルと 、又は薬物／増強剤組成物中に混和される他の添加剤と物理的に且つ化学的に適 合可能でなければならない。マトリックスパッチで用いるのに適している適当な 接着剤としては、架橋及び非架橋のアクリル系コポリマー；ビニルアセテート接 着剤；ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、及びポリイソプレンを 含む天然ゴム及び合成ゴム；エチレンビニルアセテートコポリマー；ポリシロキ サン；ポリアクリレート；ポリウレタン；可塑化された重量ポリエーテルブロッ クアミドコポリマー、及び可塑化されたスチレン・ゴムブロックコポリマーが挙 げられる。好ましい本発明のマトリックスパッチで用いるのに好ましい触圧接着 剤は、例えばＴＳＲ（Sekisui Chemical Co.，日本、大阪）及びDuroTak（登録 商標）接着剤（National Starch & Chemical Co.，ニュージャージー州ブリッジ ウ オーター）のようなアクリル系接着剤、及び例えば ARcare（商標）MA-24（Adhe sives Research，ペンシルヴェニア州グレンロック）のようなポリイソブチレン 接着剤である。 使用時には、マトリックスパッチは、ポリマー層上に積層された遠位裏地を含 む。前記の遠位裏地は、皮膚又は粘膜に対して遠位にあるマトリックスパッチの 環境に晒される面を画定する。裏地層は、マトリックスポリマー層と薬物／増強 剤組成物とを保護し、且つ環境に対する薬物の損失を防止する不透過性の層を提 供するように機能する。したがって、裏地用に選択された材料は、ポリマー層、 薬物、及び増強剤と適合性であるべきであり、またマトリックスパッチのどの成 分に対しても透過性は最小限であるべきである。有利には、裏地は、紫外線に対 する暴露による劣化からマトリックスパッチの成分を保護するために不透明であ ることができる。更に、裏地は、ポリマー層に結合し、ポリマー層を支持するこ とができるべきであるが、マトリックスパッチを用いている人の動きに適応する ように柔軟であるべきである。裏地に適する材料としては、金属ホイル、金属蒸 着ポリホイル、例えばポリエステルテレフタレート、ポリエステル又はアルミ化 ポリエステルのようなポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテ ルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポ リマー、ポリウレタン、ポリビニリデンクロリド、ナイロン、シリコーンエラス トマー、ゴムを基剤とするポリイソブチレン、スチレン、スチレン・ブタジエン 、及びスチレン・イソプレンコポリマー、ポリエチレン、及びポリプロピレンを 含む複合ホイル又は複合フィルムが挙げられる。好ましくは、厚さは、約０．０ ００５〜０．０１インチである。剥離ライナーは、裏地と同じ材料、又は適当な 剥離面で被覆された他の適当なフィルムでつくることができる。 更に、マトリックスパッチは、経皮的薬物送達システムの基本成分であるポリ マー層、塩基性薬物、及びトリアセチン含有透過増強剤に加えて、様々な添加剤 を含む。マトリックスパッチの基礎的且つ新規な特性を著しく変化させない場合 には、前記の添加剤は、薬物送達の技術では、更に特に経皮的薬物送達の技術で は公知の一般的に薬学的に許容できる配合剤である。例えば、適当な希釈剤とし ては、鉱油、低分子量ポリマー、可塑剤などが挙げられる。多くの経皮的薬物送 達配合物は、皮膚に対して長期に晒した後、皮膚の過敏を引き起こす傾向を有す るので、皮膚刺激緩和剤を添加することは、より一層皮膚が耐えられる組成物を 得る助けとなる。好ましい皮膚刺激緩和剤は、米国特許第４，８５５，２９４号 に記載されているグリセリンである。しかしながら、例えば溶媒及び細胞膜に障 害を起こさせる化合物のような他のいわゆる加速促進剤（acceleration promote rs）又は透過増強剤成分は、本発明では、望ましいとしても必要ではない、こと は注目に値する。 本発明にしたがう塩基性薬物を送達するために、ポリマー層、例えばオキシブ チニンのような塩基性薬物、及びトリアセチン含有透過増強剤を含むマトリック スパッチデバイスを、選択した施用場所において、皮膚又は粘膜と接触させ、適 当な感圧接着剤によってその場所に保持する。好ましくは、マトリックスパッチ のポリマー層は接着剤であるが、ポリマー層は、接着剤層に対して積層すること もでき、又はオーバーレイ接着剤と共に用いることもできる。 本発明を、それらの好ましい態様と共に説明して来たが、それは本発明を説明 することを意図しているものであって、本発明の範囲を限定することを意図して いるものではないことを理解すべきである。本発明の他の面は、本発明が関係し ている当業者には明らかである。 実験 皮膚中の流れに関する研究 in vitroで、ヒトの死体の皮膚中の流れに関する研究を、改良したフランツの ジャケットの付いていない透過セルを用いて行った。前記セルの温度は、撹拌モ ジュールの上に配置した循環水浴中に、前記セルを配置することによって３２℃ に保った。６０℃で６０秒間全厚皮膚を処理し、その後で、角質層及び表皮（表 皮膜）を真皮からゆっくりと剥がす工程を含む、引例として本明細書に取り入れ られている Kligman & Christopher，88 Arch．Dermatol．702（1963）の熱分離 法によって、表皮膜をヒトの死体の全皮膚から分離した。 マトリックスデバイスに関する皮膚中の流れについての研究のために、表皮膜 を切って矩形のストリップにし、また前記マトリックスデバイスを切って０．９ ６cm²の円形円盤にした。剥離ライナーを前記円盤から剥がし、その円盤を表皮 膜の角質層表面上に積層して、皮膚マトリックスラミネートをつくった。次に、 その皮膚・マトリックスラミネートを、表皮側がレシーバー区画（receiver com partment）に面している拡散セルのドナー区画（donor compartment）とレシー バー区画との間に入れた。そのラミネートを所定の位置にクランプし、次にレシ ーバー区画を、選択される薬物のための適当な受容溶液（receiving solution） で満たした。前記の受容溶液は、薬物が前記溶液中で安定であり、その後の薬物 に関するアッセイが妨害されず、また薬物の溶解度が、実験を通じて、シンク状 態（sink conditions）を保証するのに十分であるように、選択した。次に、拡 散セルを、３２±１℃に皮膚表面温度を保つように較正した循環水浴中に配置し た。予め定めたサンプルを採取する間隔において、レシーバー区画の全内容物を 、薬物定量のために集め、次に皮膚／溶液界面にある気泡を除去するように注意 しながら、そのレシーバー区画を、新鮮な受容溶液で満たした。 ゲル配合物の皮膚中の流れに関して研究するために（すなわち、液体溜めパッ チ設計に関して研究するために）、表皮膜を切り、その表皮膜を、透過セルの二 つの半分と、ドナー区画に面している角質層との間に、配置した。皮膚を、レシ ーバー区画中にある０．０２％（w/v）アジ化ナトリウムによって、一晩、３２ ℃で水和させた。翌朝、ゲル化させた配合物７５μlを、角質層表面の上にポリ テトラフルオロエチレン洗浄器を配置することによって創り出された空洞の中に 入れた。次に、その空洞を、洗浄器及びゲルの上に閉塞裏地をクランプすること によって閉塞した。選択した薬物のための適当な受容溶液を、表皮の皮膚側と接 触しているレシーバー区画の中に入れた。レシーバー区画中の溶液は、薬物が溶 液中で安定であり、薬物に関するその後のアッセイを妨害せず、また実験を通じ て、シンク状態を保証するのに十分であるように、選択した。予め定めたサンプ ルを採取する間隔において、レシーバー区画の全内容物を、薬物定量のために集 め、次に皮膚／溶液界面にある気泡を除去するように注意しながら、そのレシー バー区画を、新鮮な受容溶液で満たした。 任意の時間ｔにおける表皮膜を通って透過する薬物の累積量Ｑ_t（μg/cm²）は 、下式： ［式中、Ｃ_nは対応するサンプル時間におけるレシーバーサンプルにおける薬物 の濃度（μg/cm²）であり、Ｖはレシーバー室にある液体の体積（〜６．３cm³） であり、及びＡはセルの拡散面積（０．６４cm²）である］から決定した。Ｑ_t対 ｔのプロットに対するベストフィットラインの傾きから、定常状態流れ（Ｊ_ss， μg/cm²/時）が得られ；時間軸に関するこのラインの切片から、遅延時間（ｔ_L ，ｈ）が得られる。 実施例１ ｐＫ_a＝１０．３のオキシブチニン遊離塩基は、鎮痙療法及びコリン作動性療 法のために経皮的に投与される強塩基薬物である。様々な量のオキシブチニンと 透過増強剤を含むマトリックスパッチを調製し、上記のようにして試験した。前 記マトリックスパッチは、オキシブチニン５〜２０重量％と、医療用アクリル系 コポリマー接着剤中に含まれている増強剤０〜２０重量％とから成っていた。 マトリックス配合物は、以下のようにして調製した。まず最初に、接着剤の固 形分を、予め計量したアルミニウム皿の中にある少量の接着剤溶液を計量するこ とによって測定した。８０℃に保った熱対流炉中で一晩乾燥させることによって 、溶媒を除去し、残留物（乾燥接着剤）の重量と溶液の固体接着剤含有率を測定 した。固形分を測定したら、アクリル系コポリマー接着剤溶液の既知の重量をガ ラス瓶の中に入れた。接着剤溶液の重量と、固体接着剤含有率とから、溶液中に ある接着剤の量を計算した。オキシブチニン遊離塩基及び増強剤を、選択した最 終組成物が得られるように比例させて、前記瓶に加えた。次に、その瓶にしっか りと栓をし、実験用フィルムで封止し、すべての配合剤が完全に溶解するまで、 一晩震盪した。得られた溶液は、視覚的には明澄であった。 次に、溶液約８mlを、シラン化されたポリエステル剥離ライナー上で分散させ 、１０ミルギャップ流延用ナイフで流延した。その流延を熱対流炉において１５ 分間７０℃で乾燥させて、溶媒を蒸発させ、約０．００２インチの厚さの乾燥フ ィルムを得た。厚さ０．００３インチのポリエチレン裏地フィルムを、ゴムロー ラ ーを用いて、乾燥させた接着剤フィルム上に積層した。これらのマトリックス積 層品を用いて、上記のようにして、in vitroで皮膚中の流れに関する研究を行っ た。皮膚中の流れに関する実験の結果を、表１〜３に示す。 これらの結果は、トリアセチンが、トリアセチンを欠いている接着剤／オキシ ブチニン遊離塩基の対照と比較して、オキシブチニン遊離塩基の皮膚中の流れに を有意に増加させる、ことを示している。トリアセチンによるこれらの増強効果 は、これらのマトリックス配合物において試験したすべての３種類の接着剤につ いて観察された。薬物を２０％加えたＴＳＲ接着剤に関しては、対照と比較して 、その増加は、５％（w/w）トリアセチンで約５０％、１０％（w/w）トリアセチ ンで３倍、及び２０％（w/w）トリアセチンで約４倍である。薬物を２０％加え たDuroTak（登録商標）87-2196 接着剤に関しては、対照と比較して、皮膚中の 流れの増加は、１０％（w/w）トリアセチンで約３倍、及び２０％（w/w）トリア セチンで５倍である。薬物を１５％加えた ARcare（登録商標）MA-24 接着剤に 関しては、対照と比較して、皮膚中の流れの増加が、１０％（w/w）トリアセチ ンで２倍になることが観察された。 実施例２ オキシブチニン遊離塩基の経皮的流れを増強するためのいくつもの公知の増強 剤の活性を、これらの増強剤をトリアセチンの代わりに用いた以外は、実施例１ の手順にしたがって評価した。in vitroでの皮膚中の流れに関する試験の結果を 表４に示す。 これらの結果からは、試験した公知の透過増強剤、すなわちソルビタンモノオ レアート（ARLACEL 80，ICI Americas，デラウェア州ウィルミントン）、Ｎ−メ チルピロリドン（Pharmasolve（登録商標），International Specialty Chemica ls，ニュージャージー州ウェイン）、ラウリルアルコール、イソプロピルミリス テート、又はグリセロールモノオレアートのいずれも、マトリックスシステム中 にある塩基性薬物、すなわちオキシブチニン遊離塩基の経皮的な皮膚中への流れ を増加させる能力を示さなかった、ことが分かる。 実施例３ プロキシカムは、ｐＫ_a＝６．３を有する弱塩基性の抗炎症薬、鎮痛薬、及び 解熱薬である。プロキシカムの経皮的流れを増強するためのトリアセチンの活性 を、プロキシカムをオキシブチニンの代わりに用いた以外は、実施例１の手順に したがって評価した。これらの結果を表５に示す。 これらの結果は、トリアセチンがプロキシカムの皮膚中の流れを減少させるこ とを示している。また、これらの結果は、Ikeda らによって設定されたＷＯ９３ ０９７８３−Ａ１に記載されているゲル中プロキシカムの流れの増強は、トリア セチン単独によるものではなく、グリコールと界面活性剤との併用の結果である と考えられることを強く示唆している。 実施例４ オキシブチニン遊離塩基とトリアセチンとを含む液体溜めゲル配合物を、上記 のようにして試験した。前記液体溜めゲル配合物は、１０ml調製した。エタノー ル、水、グリセリン、及びトリアセチンを、栓をしたバイアル中で、選択した割 合で混合した。次にオキシブチニン遊離塩基４００mgを前記バイアルに加え、そ のバイアルに栓をし、完全に薬物が溶解するまで超音波破砕した。その混合物に 対して、ゲル化剤として改質ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOL PLUS 330C S，Aqualon，デラウェア州ウィルミントン）０．３ｇを加え、その内容物を完全 に混合し、次に一晩穏やかに震盪して、ゲル化剤を完全に溶解させた。得られた ゲルを皮膚中の流れに関する研究に用いた。その結果を表６に示す。 これらの結果は、トリアセチンが、例えば液体溜めデバイスで用いることがで きるようなゲル配合物からのオキシブチニンの流れを増強しない、ことを示して いる。前記の流れは、Mahjour らによって設定された米国特許第４，８７９，２ ９７号と一致しており、トリアセチン含有システムによって実際に減少する。し たがって、たとえトリアセチンがマトリックス配合物からのオキシブチニンの透 過を非常に効果的に増強するとしても、トリアセチンは、溜め配合物からの同じ 薬物の透過を増強しない。 実施例５ 以下に示した配合物は、マトリックスパッチにおけるトリアセチン及び他の高 度に塩基性で活性な透過剤を有する、本発明の範囲内にある他の組成物の例であ る。前記マトリックスパッチは、実施例１の手順にしたがってつくることができ る。いくつもの異なるタイプの感圧皮膚接触医療用接着剤、例えばアクリル系コ ポリマー接着剤又は「アクリル系接着剤」（例えば DuroTak 80〜1196，Nationa l Starch；Gelva 737，Monsanto Co.，ミズーリ州セントルイス）、ゴムを基剤 とする接着剤又は「ゴム接着剤」、例えばポリイソブチレン又は「ＰＩＢ接着剤 」（例えば Adhesive Research MA-24）及びシリコーンを基剤とする接着剤又は 「シリコーン接着剤」、例えば Dow Bio-PSA を用いることができる。すべての 組成物に関して、その成分は重量％単位で表してある。配合物５−Ａ モルフィン ０．１〜 ２．５％ アクリル系接着剤 ８２．５〜９４．９％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｂ ヒドロモルフォン ３０．０〜４０．０％ ＰＩＢ接着剤 ５５．０〜６８．０％ トリアセチン ２．０〜２０．０％配合物５−Ｃ スコポラミン ２．０〜１０．０％ ＰＩＢ接着剤 ７５．０〜９３．０％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｄ アトロピン １．０〜１０．０％ シリコーン接着剤 ８５．０〜９８．０％ トリアセチン １．０〜 ５．０％配合物５−Ｅ コカイン ０．５〜 ５．０％ アクリル系接着剤 ８０．０〜９４．５％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｆ ブプレノルフィン ０．５〜 ５．０％ ＰＩＢ接着剤 ８５．０〜９７．０％ トリアセチン ２．５〜１０．０％配合物５−Ｇ スコポラミン ０．１〜 ５．０％ アクリル系接着剤 ９０．０〜９６．４％ トリアセチン １．０〜 ５．０％配合物５−Ｈ クロールプロマジン ０．５〜 ７．５％ アクリル系接着剤 ７８．５〜９４．５％ トリアセチン １．０〜２０．０％配合物５−Ｉ イミプラミン ０．５〜 ５．０％ アクリル系接着剤 ８５．０〜９７．０％ トリアセチン ２．５〜１０．０％配合物５−Ｊ デシプラミン ０．５〜 ５．０％ アクリル系接着剤 ８７．５〜９４．０％ トリアセチン ２．５〜 ７．５％配合物５−Ｋ メチルフェニデート ０．１〜 １．０％ シリコーン接着剤 ９４．０〜９７．４％ トリアセチン ２．５〜 ５．０％配合物５−Ｌ メタンフェタミン ２．５〜１０．０％ アクリル系接着剤 ８２．５〜９５．０％ トリアセチン ２．５〜 ７．５％配合物５−Ｍ リドカイン ０．１〜 ５．０％ アクリル系接着剤 ９０．０〜９８．９％ トリアセチン １．０〜 ５．０％配合物５−Ｎ ブロカイン ０．１〜 ５．０％ ＰＩＢ接着剤 ８０．０〜９７．４％ トリアセチン ２．５〜１５．０％配合物５−Ｏ ピンドロール ０．１〜１０．０％ アクリル系接着剤 ６５．０〜９４．９％ トリアセチン ５．０〜２５．０％配合物５−Ｐ ナドロール ０．１〜１０．５％ アクリル系接着剤 ７４．５〜９４．９％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｑ フルオキセチン ５．０〜４０．０％ アクリル系接着剤 ３５．０〜８４．９％ トリアセチン ５．０〜２５．０％配合物５−Ｒ フルオキセチン ５．０〜４０．５％ ＰＩＢ接着剤 ５５．５〜９０．０％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｓ フルオキセチン ５．０〜４０．５％ シリコーン接着剤 ５５．５〜８９．５％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｔ フルオキセチン ５．０〜４０．５％ ＥＶＡコポリマー ５５．５〜８９．５％ トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｕ フルオキセチン ５．０〜４０．５％ スチレン・ゴム ５５．５〜８９．５％ ブロックコポリマー トリアセチン ５．０〜１５．０％配合物５−Ｖ カリソプロドール ５．０〜４０．５％ ＰＩＢ接着剤 ５５．５〜８９．５％ トリアセチン ５．０〜１５．０％

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】１９９６年７月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １．（ａ）生物学的適合性ポリマー層、前記の生物学的適合性ポリマー層は、 アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及び合成ゴム、エチレンビニルア セテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑 化されたポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化されたスチレン・ゴム ブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群より選択される接着剤であ る； （ｂ）約８．０以上のｐＫ_aを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の有 効量；及び （ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量 を含むマトリックスパッチを、選択した施用場所に対して施用する工程を含む、 約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物の経皮的送達速度を増強する方法。 ２．該塩基性薬物が、オキシブチニン、スコポラミン、フルオキセチン、エピ ネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノルフ ィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデート 、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、カ リソプロドール、及びそれらの酸付加塩から成る群より選択されるメンバーであ る請求項１記載の方法。 ３．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約０．１重量％〜約５０重量％ 含む請求項２記載の方法。 ４．該塩基性薬物が、オキシブチニン及びそれらの酸付加塩から成る群より選 択されるメンバーである請求項３記載の方法。 ５．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約１重量％〜約４０重量％含む 請求項４記載の方法。 ６．マトリックスパッチが、更に、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化薬、可塑剤、皮 膚刺激緩和剤、キャリヤ、及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバ ーを含む請求項５記載の方法。 ７．該塩基性薬物が、オキシブチニンである請求項６記載の方法。 ８．該接着剤が、アクリル系コポリマーである請求項７記載の方法。 ９．該透過増強剤が、トリアセチンを約２重量％〜約２０重量％含む請求項８ 記載の方法。 １０．該マトリックスパッチが皮膚刺激緩和剤を含み、該皮膚刺激緩和剤がグ リセリンである請求項９記載の方法。 １１．該ポリマー層を、接着剤に対して積層する請求項３記載の方法。 １２．該ポリマー層を、接着剤で被覆する請求項３記載の方法。 １３．（ａ）生物学的適合性ポリマー層、前記の生物学的適合性ポリマー層は 、アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及び合成ゴム、エチレンビニル アセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可 塑化されたポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化されたスチレン・ゴ ムブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群より選択される接着剤で ある； （ｂ）約８．０以上のｐＫ_aを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の 有効量；及び （ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量 を含む、約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物を経皮的に投与するためのマ トリックスパッチ。 １４．該塩基性薬物が、オキシブチニン、スコポラミン、フルオキセチン、エ ピネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノル フィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデー ト、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、 カリソプロドール、及びそれらの酸付加塩から成る群より選択されるメンバーで ある請求項１３記載のマトリックスパッチ。 １５．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約０．１重量％〜約５０重量 ％含む請求項１４記載のマトリックスパッチ。 １６．該塩基性薬物が、オキシブチニン及びそれらの酸付加塩から成る群より 選択されるメンバーである請求項１５記載のマトリックスパッチ。 １７．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約１重量％〜約４０重量％含 む請求項１６記載のマトリックスパッチ。 １８．マトリックスパッチが、更に、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化薬、可塑剤、 皮膚刺激緩和剤、キャリヤ、及びそれらの混合物から成る群より選択されるメン バーを含む請求項１７記載のマトリックスパッチ。 １９．該塩基性薬物が、オキシブチニンである請求項１８記載のマトリックス パッチ。 ２０．該接着剤が、アクリル系コポリマーである請求項１９記載のマトリック スパッチ。 ２１．該透過増強剤が、トリアセチンを約２重量％〜約２０重量％含む請求項 ２０記載のマトリックスパッチ。 ２２．該マトリックスパッチが皮膚刺激緩和剤を含み、該皮膚刺激緩和剤がグ リセリンである請求項２１記載のマトリックスパッチ。 ２３．該ポリマー層を、接着剤に対して積層する請求項１５記載のマトリック スパッチ。 ２４．該ポリマー層を、接着剤で被覆する請求項１５記載のマトリックスパッ チ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベンカテシュワラン，スリニバサン アメリカ合衆国ユタ州84121，ソルト・レ イク・シティ，エマーソン・アベニュー 2411 (72)発明者 エバート，チャールズ・ディー アメリカ合衆国ユタ州84108，ソルト・レ イク・シティ，サウス・カンタベリ・ドラ イブ 1515

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）生物学的適合性ポリマー層； （ｂ）約８．０以上のｐＫ_aを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の有 効量；及び （ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量 を含むマトリックスパッチを、選択した施用場所に対して施用する工程を含む、 約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物の経皮的送達速度を増強する方法。 ２．該塩基性薬物が、オキシブチニン、スコポラミン、フルオキセチン、エピ ネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノルフ ィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデート 、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、カ リソプロドール、及びそれらの酸付加塩から成る群より選択されるメンバーであ る請求項１記載の方法。 ３．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約０．１重量％〜約５０重量％ 含む請求項２記載の方法。 ４．該ポリマー層が、接着剤を含む請求項３記載の方法。 ５．該接着剤が、アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及び合成ゴム 、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、 ポリウレタン、可塑化された重量ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑 化されたスチレン・ゴムブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群よ り選択されるメンバーである請求項４記載の方法。 ６．該塩基性薬物が、オキシブチニン及びそれらの酸付加塩から成る群より選 択されるメンバーである請求項５記載の方法。 ７．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約１重量％〜約４０重量％含む 請求項６記載の方法。 ８．マトリックスパッチが、更に、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化薬、可塑剤、皮 膚刺激緩和剤、キャリヤ、及びそれらの混合物から成る群より選択されるメンバ ーを含む請求項７記載の方法。 ９．該塩基性薬物が、オキシブチニンである請求項８記載の方法。 １０．該接着剤が、アクリル系コポリマーである請求項９記載の方法。 １１．該透過増強剤が、トリアセチンを約２重量％〜約２０重量％含む請求項 １０記載の方法。 １２．該マトリックスパッチが皮膚刺激緩和剤を含み、該皮膚刺激緩和剤がグ リセリンである請求項１１記載の方法。 １３．該ポリマー層を、接着剤に対して積層する請求項３記載の方法。 １４．該ポリマー層を、接着剤で被覆する請求項３記載の方法。 １５．（ａ）生物学的適合性ポリマー層； （ｂ）約８．０以上のｐＫ_aを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の 有効量；及び （ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量 を含む、約８．０以上のｐＫ_aを有する塩基性薬物を経皮的に投与するためのマ トリックスパッチ。 １６．該塩基性薬物が、オキシブチニン、スコポラミン、フルオキセチン、エ ピネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノル フィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデー ト、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、 カリソプロドール、及びそれらの酸付加塩から成る群より選択されるメンバーで ある請求項１５記載のマトリックスパッチ。 １７．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約０．１重量％〜約５０重量 ％含む請求項１６記載のマトリックスパッチ。 １８．該ポリマー層が、接着剤を含む請求項１７記載のマトリックスパッチ。 １９．該接着剤が、アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及び合成ゴ ム、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート 、ポリウレタン、可塑化された重量ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可 塑化されたスチレン・ゴムブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群 より選択されるメンバーである請求項１８記載のマトリックスパッチ。 ２０．該塩基性薬物が、オキシブチニン及びそれらの酸付加塩から成る群より 選択されるメンバーである請求項１９記載のマトリックスパッチ。 ２１．該透過増強剤の有効量が、トリアセチンを約１重量％〜約４０重量％含 む請求項２０記載のマトリックスパッチ。 ２２．マトリックスパッチが、更に、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化薬、可塑剤、 皮膚刺激緩和剤、キャリヤ、及びそれらの混合物から成る群より選択されるメン バーを含む請求項２１記載のマトリックスパッチ。 ２３．該塩基性薬物が、オキシブチニンである請求項２２記載のマトリックス パッチ。 ２４．該接着剤が、アクリル系コポリマーである請求項２３記載のマトリック スパッチ。 ２５．該透過増強剤が、トリアセチンを約２重量％〜約２０重量％含む請求項 ２４記載のマトリックスパッチ。 ２６．該マトリックスパッチが皮膚刺激緩和剤を含み、該皮膚刺激緩和剤がグ リセリンである請求項２５記載のマトリックスパッチ。 ２７．該ポリマー層を、接着剤に対して積層する請求項１７記載のマトリック スパッチ。 ２８．該ポリマー層を、接着剤で被覆する請求項１７記載のマトリックスパッ チ。