PT871420E

PT871420E - Triacetina como um estimulador de penetracao transdermica

Info

Publication number: PT871420E
Application number: PT96911647T
Authority: PT
Inventors: Charles D Ebert; Ninad A Deshpanday; Srinivasan Venkateshwaran; Danyi Guan
Original assignee: Watson Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-04-26
Filing date: 1996-04-08
Publication date: 2002-03-28
Also published as: US5601839A; KR100275593B1; ATE205694T1; HK1084320A1; DE122005000013I1; MX9707868A; JPH10507199A; JP4511691B2; DE69615399D1; NL300200I1; AR001721A1; CA2217888C; ZA963229B; CN1714867A; AU5446796A; FR05C0008I2; CN1507918A; CA2217888A1; FR05C0008I1; JP3228341B2

Description

DESCRIÇÃO

Triacetina como um estimulador de penetração transdérmica Área da Invenção A presente invenção diz respeito no geral a uma composição para estimular a administração de agentes bioactivos através de membranas biológicas incluindo a pele ou mucosa. Mais particularmente, a invenção diz respeito ao uso de triacetina (triacetato de gliceril) para estimular a administração transdérmica ou transmucosa de uma droga básica tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior, tal como a oxibutinina.

Estado da Técnica A administração oral de drogas conforme correntemente feita é insatisfatória por várias razões. Primeiro, as drogas com vida útil curta requerem dosagem frequente (2 a 4 vezes por dia), o que pode levar a um cumprimento inadequado por parte do paciente. Segundo, a curta vida útil da droga no plasma e o regime de dosagem frequente resultam em “picos” e “vales" no perfil da concentração no plasma, o que aumenta o risco de efeitos secundários adversos associados ao pico da concentração, bem como de falta de eficácia terapêutica para o fim do intervalo de dosagem. Terceiro, o potencial efeito do metabolismo hepático de primeiro passe associado à administração oral poderá levar a uma fraca biodisponibilidade da droga. Assim, um sistema de administração de drogas eficaz e consistente que ultrapasse estas desvantagens seria muito superior ao actual regime oral. A administração transdérmica de drogas proporciona muitas vantagens em relação à administração oral convencional. As vantagens dos sistemas transdérmicos incluem a conveniência, a terapia ininterrupta, o melhor cumprimento pelo paciente, a reversibilidade do tratamento (por remoção do sistema da pele), a eliminação do efeito “hepático de primeiro passe”, um alto grau de controlo sobre a concentração da droga no sangue e uma terapia global melhorada.

Embora os sistemas transdérmicos tenham muitas vantagens, a maioria das drogas não são sensíveis a este modo de administração devido às bem conhecidas propriedades de barreira da pele. Moléculas movendo-se do ambiente para e através de pele intacta devem primeiro penetrar no estrato córneo, a camada queratínica exterior da pele e qualquer material na sua superfície. A molécula deve então penetrar a epiderme viável e a derme papilar antes de passar através das paredes capilares e para a circulação.sistémica. Ao longo do caminho, cada um dos tecidos acima referidos exibirá uma resistência diferente à penetração pela mesma molécula. Contudo, é o estrato córneo, uma estrutura complexa de remanescentes compactos e queratinizados de células separados por domínios lípidos extra-celulares, que apresenta a maior barreira à absorção de composições tópicas ou de drogas administradas por via transdérmica. Comparado à mucosa oral ou gástrica, o estrato córneo é muito menos permeável a moléculas externas. O fluxo de uma droga através da pele pode ser aumentado mudando seja (a) a resistência (o coeficiente de difusão), seja (b) a força motriz (a solubilidade da droga no estrato córneo e consequentemente o gradiente para a difusão). Têm sido desenvolvidas muitas composições estimuladoras para mudar um ou ambos estes factores. As patentes EUA N°s. 4,006,218, 3,551,154 e 3,472,931, por exemplo, descrevem, respectivamente, o uso de dimetilsulfóxido (DMSO), formamida dimetílica (DMF) e Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA) para estimular a absorção de drogas aplicadas topicamente através do estrato córneo. Combinações de estimuladores consistindo em dietileno glicol monoetilo ou monometilo éter com propileno glicol monolaurato e metilo laurato são divulgados na patente E.U.A. N°. 4,973,468 como estimulando a administração transdérmica de esteróides tais como progestogénios e estrogénios. Um estimulador dual consistindo em glicerol monolaurato e etanol para a administração transdérmica de drogas é mostrado na patente E.U.A. N°. 4,820,720. A patente E.U.A. N°. 5,006,342 lista numerosos estimuladores para administração transdérmica de drogas consistindo em ácidos gordos ésteres ou éteres de álcool gordos de alcanodióis C2 a C4, onde cada porção ácido gordo /álcool do éster/éter é de cerca de 8 a 22 átomos de carbono. A patente E.U.A. N°. 4,863,970 mostra composições estimuladoras de penetração para aplicação tópica compreendendo um permeador activo contido num veículo de intensificação da penetração contendo quantidades especificadas de um ou mais compostos de desarranjo do invólucro de células, tais como ácido óleico, álcool oleil e ésteres de glicerol de ácido óleico; um alcanol C2 ou C3; e um diluente inerte, tal como água. A triacetina é conhecida como sendo um solvente para solubilizar ou diluir uma droga e/ou outros componentes de sistemas de administração de drogas. Por exemplo, Mahjour et al., patente EUA N°. 4,879,297, divulgaram a triacetina como um solvente num sistema estimulador de propileno glicol e ácido linóleico. Quantidades crescentes de triacetina e correspondentes quantidades decrescentes de ácido linóleico nas formulações estimuladores correlacionam-se com o fluxo decrescente e o tempo de demora crescente para a permeação da oximorfona da droga, sugerindo que a triacetina é relativamente sem importância na formulação do intensificador. Como um outro exemplo, Ebert et al,, WO09325168-A1, divulgam a triacetina como um solvente, numa lista de muitos outros solventes, a ser usado juntamente com um composto de desarranjo do invólucro de células para a administração de clonidina, progesterona, testosterona e outras drogas. Outros documentos de patente que descrevem a triacetina como um solvente incluem a patente EUA N°. 4,908,389; patente EUA N°. 5,019,395; patente EUA N°. 4,666,926; patente EUA N°. 4, 857,313; patente EUA N°. 4,789,547; patente EUA N°. 4,814,173; patente EUA N°. 4,783,450; EP-387647-A; JP63255227-A; JP62240628-A; e JP62215537-A. A triacetina também é conhecida como um plastificador. Por exemplo, Edgren et al., patente EUA N°. 5,106,743, ensinam o uso de triacetina como um plastificador convencional para ser usado com um agente emulsificante em comprimidos, cápsulas, pós e semelhantes para libertação gastroentestinal de drogas. Outros documentos de patente e publicações que divulgam o uso de triacetina como um plastificador incluem Lin et al., 8 Pharm, Res. 1137 (1991); W09313753; EP 509335-A1 e JP3083917-A. A triacetina também foi descrita para funcionar como um agente antimicrobial. Allen, patente EUA N°. 4,895,727, ensina que a triacetina tem actividade como um agente antifúngico.

Além disso, foi afirmado que a triacetina contém actividade como um estimulador de absorção. Ikeda et al., WO9309783-A1, divulgam uma pasta contendo piroxicam para alcançar um efeito anti-inflamatório e analgésico devido à absorção de piroxicam através da pele e afirmam que a triacetina realça a absorção percutânea do piroxicam. A pasta é composta por um adesivo polímero solúvel na água; um composto de glicol tal como glicerina ομ propileno de glicol; um agente de reticulação; água; um pó inorgânico; e um surfactante, tal como polioxietileno sorbitol monooleato, polioxietileno monooleato, monooleato de sorbitol, ou polioxietileno de óleo de rícino. Afirma-se adicionalmente que, se necessário, também podem ser acrescidos à formulação estimuladores de penetração, conservantes, antioxidantes, agentes de sabor e corantes. Os glicóis e surfactantes são solventes clássicos e compostos de desarranjo do invólucro de células conhecidos na técnica da estimulação da penetração, e.g. patente EUA N°. 4,855,294; assim os efeitos observados parecem resultar da combinação de glicol, surfactante e triacetina. O documento de patente japonesa JP05148141-A descreve uma preparação de duas camadas de absorção percutânea contendo um adesivo, isosorbide dinitrato e um estimulador de absorção. Afirma-se que os estimuladores de absorção são triésteres de glicerilo em que os ésteres de ácido gordo têm comprimentos de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono, sendo preferida a triacetina. Deve ser reconhecido que o isosorbide dinitrato em si mesmo tem propriedades de solubilizar, i.e., é uma “droga agindo como solvente”, neutra, Sablotsky et al., Patente EUA N°. 5,186,938. Outros vasodilatores, tais como ésteres de nitrato (-C-0-N02) caracterizados por uma sequência de carbono-oxigénio-azoto e ésteres de nitrito caracterizados por uma sequência (C-O-NO), estão entre estas drogas agindo como solvente, incluindo o trinitrato de gliceril (erroneamente denominado nitroglicerina segundo a sua designação generalizada e oficial), o manitol hexanitrato, o eritritol tetranitrato e o pentaeritritol tetranitrato. Assim, o efeito estimulador da penetração da triacetina relatado por JP05148141-A é mostrado apenas em conjunção com uma droga agindo como solvente, neutra. O que não foi anteriormente mostrado é que a triacetina é em si mesma um estimulador de penetração eficaz para promover a administração transdérmica de drogas que não agem como solvente, particularmente de drogas básicas tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior e seus sais de adição ácida. Face ao que precede, constata-se que composições e métodos para estimular a penetração de tal droga básica e de seus sais de adição ácida seriam um significativo avanço na técnica.

Obiectivos e Sumário da Invenção É um objectivo da presente invenção providenciar uma composição para estimular a administração percutânea de uma droga básica através da pele ou mucosa. É também um objectivo da invenção providenciar uma composição para estimular a administração transdérmica da droga básica oxibutinina ou um sal de adição ácida da mesma, através da pele ou mucosa. É um outro objectivo da invenção providenciar uma composição para estimular a administração transdérmica de uma droga básica tendo um pKa de 8,0 ou superior, tal como a oxibutinina ou um sal de adição ácida da mesma, usando a triacetina como um estimulador de penetração para permear a pele ou mucosa com a droga.

Segundo a presente invenção é proporcionado um penso matricial para administração transdérmica de uma droga básica tendo um pK„ de cerca de 8,0 ou superior, compreendendo: (a) uma camada de polímero biocompatível, em que o dito polímero biocompatível é um adesivo seleccionado a partir de acrílicos, acetatos de vinilo, borrachas naturais e sintéticas, copolímeros etileno-acetato de vinilo, polissiloxanoe, poliacrilatoe, poliuretanos, copolímeros poliéter bloco amido plastificados, copolímeros bloco estireno-borracha plastificados, e de misturas dos mesmos; (b) uma droga básica absorvível por via percutânea, tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior; e (c) um estimulador de permeação consistindo essencialmente em triacetina.

As drogas básicas preferenciais possuindo um pKa de 8,0 ou superior incluem a oxibutinina, escopolamina, fluoxetina, epinefrina, morfina, hidromorfona, atropina, cocaína, buprenorfina, clorpromazina, imipramina, desipramina, metilfenidato, metanfetamina, lidocaína, procaína, pindolol, nadolol, carisoprodol e sais de adição ácida dos mesmos. A oxibutinina e os sais de adição ácida da mesma são particularmente preferenciais. Preferencialmente, a triacetina está presente numa quantidade desde 0,1% até 50%, em peso, do penso matricial, mais preferencialmente de 1% a 40%, em peso, e ainda mais preferencialmente de 2% a 20%, em peso. A camada de polímero pode ser laminada a uma camada de adesivo ou usada com um adesivo sobreposto, acetatos de vinilo, borrachas naturais e sintéticas, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, polissiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros poliéter bloco de amido plastificados, copolímeros bloco de estireno-borracha plastificados, e misturas dos mesmos. São preferidos os adesivos de copolímero acrílico. O penso matricial também pode conter diluentes, excipientes, emolientes, plastificantes, agentes que diminuem a irritação da pele, transportadores, e misturas dos mesmos, desde que estes aditivos não alterem as características básicas e novas do penso matricial.

Descrição detalhada da invenção

Antes da presente composição para estimular a administração transdérmica de uma droga básica, tal como a oxibutinina e os sais de adição ácida da mesma, ser divulgada e descrita, deve ser entendido que esta invenção se não limita às etapas de processo e materiais particulares aqui divulgados, já que tais etapas de processo e materiais podem variar de algum modo. Também deve ser entendido que a terminologia aqui empregue é usada apenas com o objectivo de descrever concretizações particulares e não se destina a ser limitativa, uma vez que o âmbito da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Deve ser notado que as formas singulares “um", “uma” e “o/a”, tal como empregues nesta descrição e nas reivindicações anexas, incluem os respectivos plurais, a não ser que o contexto claramente dite de outra forma. Assim, por exemplo, a referência a um dispositivo de administração de drogas contendo “uma droga” inclui uma mistura de duas ou mais drogas; a referência a “um adesivo” inclui a referência a um ou mais adesivos; e a referência a “um excipiente” inclui a referência a uma mistura de dois ou mais de tais excipientes.

Ao descrever e reivindicar a presente invenção, será usada a seguinte terminologia, de acordo com as definições abaixo estabelecidas.

Os termos "estimular”, “estimular a penetração”, ou “estimular a permeação”, tal como aqui usados, significam um aumento na permeabilidade de uma membrana biológica (i. e., pele ou mucosa) a uma droga, de modo a aumentar a taxa à qual a droga permeia através da membrana. “Estimulador de permeação”, "estimulador”, “estimulador de penetração” ou termo semelhante, significa um material que consegue tal estimulação da permeação e “uma quantidade eficaz” de um estimulador significa uma quantidade eficaz para estimular a penetração de um agente seleccionado, através da pele ou da mucosa, até um grau seleccionado. A estimulação da permeação, tal como efectuada através do uso de tais estimuladores, pode ser observada, por exemplo, medindo a taxa de difusão da droga através da pele humana ou animal, usando um aparelho de célula de difusão. Uma tal célula de difusão é descrita por Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61 (1984).

Conforme aqui usado, administração “transdérmica" ou “percutânea” significa administração de uma droga por passagem para e através do tecido da pele ou da mucosa. Consequentemente, os termos “transdérmica” e “transmucosa” são usados indiferentemente, a não ser que seja especificamente afirmado o contrário. De igual forma, os termos “pele”, “derme”, “epiderme”, “mucosa” e semelhantes também serão usados indiferentemente a não que seja especificamente afirmado o contrário.

Pelo termo ”permeante” ou “droga” entende-se qualquer material ou composto químico adequado para administração transdérmica ou transmucosa que existe na base livre apropriada ou na forma de sal de adição ácida e induz um efeito biológico ou farmacológico desejado por administração transdérmica. Tais substâncias incluem as vastas classes de compostos normalmente administrados através de superfícies corporais tal como a pele. Em geral, isto inclui agentes terapêuticos em todas as áreas terapêuticas principais, incluindo, mas não só, os anti-infecciosos tais como os antibióticos e os agentes antivirais, os analgésicos e as combinações analgésicas, os anoréxicos, os antidiarreicos, os anti-histamínicos, os agentes anti-inflamatórios, as preparações anti-enxaqueca, os agentes anti--doenças motoras, os antinauseantes, os antineoplásicos, as drogas antiparkinsonismo, os antiprurídicos, os antipsicóticos, os antipiréticos, os antiespasmódicos incluindo gastrointestinais e urinários, os anticolinérgicos, os simpatomiméticos, os derivados de xantina, as preparações cardiovasculares incluindo os bloqueadores do canal do cálcio, os bloqueadores beta, os anti--arrítmicos, os anti-hipertensores, os diuréticos, os vasodilatores incluindo coronários gerais, periféricos e cerebrais, os estimulantes do sistema nervoso central, incluindo preparações para a tosse e gripe, descongestionantes, diagnósticos, hormonas, imunossupressores, relaxantes musculares, parasimpatoliticos, parasimpatomiméticos, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes. Entende-se que o termo “permeante” ou “droga” também inclui misturas. Por misturas entende-se combinações de permeantes de diferentes categorias, misturas de permeantes da mesma categoria e misturas de bases livres e formas salinas de um mesmo ou de diferentes permeantes, de uma mesma ou de diferentes categorias.

Por “droga básica” entende-se uma droga ou permeante que seja uma base livre ou um sal de adição ácida da mesma. As drogas básicas preferenciais contêm um grupo amino que dota a droga com um carácter básico. Particularmente preferenciais são as drogas fortemente básicas com um pKa de cerca de 8,0 ou superior. Exemplos preferencias de drogas básicas que podem ser administradas pelo sistema de estimulação da penetração da presente invenção incluem oxibutinina, escopolamina, fluoxetina, epinefrina, morfina, hidromorfona, atropina, cocaína, buprenorfina, clorpromazina, imipramina, desipramina, metilfenidato, metanfetamina, lidocaína, procaína, pindolol, nadolol, carisoprodol e sais de adição ácida dos mesmos. A oxibutinina e os sais de adição ácida da mesma são particularmente preferenciais.

Por “quantidade eficaz” de uma droga ou permeante entende-se uma quantidade de um composto não tóxica mas suficiente para proporcionar o efeito local ou sistémico desejado. Uma “quantidade eficaz” de estimulador de permeação, conforme aqui usado, significa uma quantidade seleccionada de forma a proporcionar o desejado aumento na permeabilidade da membrana e, correspondentemente, a desejada profundidade de penetração, taxa de administração e quantidade de droga.

Por “sistema de administração de droga”, “composição droga/estimulador”, ou qualquer terminologia semelhante, entende-se uma composição formulada contendo a droga a ser administrada por via transdérmica em combinação com um estimulador de penetração. Outros materiais ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como um diluente, agente que diminui a irritação da pele, transportador ou veículo, excipiente, plastificador, emoliente, ou outro aditivo e misturas dos mesmos, também podem estar contidos na composição droga/estimulador, desde que tais aditivos não afectem materialmente as características básicas e novas do penso matricial.

Pelo termo “matricial”, “sistema matricial” ou “penso matricial” entende-se um permeante ou droga activos, dissolvidos ou suspensos numa fase polímera biocompatível, preferencialmente um adesivo sensível à pressão, que também pode conter outros ingredientes ou onde o estimulador também esteja dissolvido ou suspenso. Esta definição deve incluir concretizações em que tal fase polímera é laminada a um adesivo sensível à pressão ou usada com um adesivo sobreposto. Um sistema matricial compreende, habitual e preferencialmente, uma camada adesiva tendo um filme impermeável de suporte laminado na superfície distai da mesma, e, antes da aplicação transdérmica, uma camisa amovível na superfície proximal do adesivo. O filme de suporte protege a fase polímera do penso matricial e impede a libertação da droga e/ou do estimulador para o ambiente. A camisa amovível funciona de modo semelhante ao suporte impermeável, mas é removida do penso matricial antes da aplicação do penso a um local de aplicação. É conhecido na técnica da administração transdérmica de drogas que os pensos matriciais rotineiramente contêm tais componentes de suporte e camisa amovível e os pensos matriciais segundo a presente invenção devem ser entendidos como compreendendo tais suporte e camisa amovível ou os seus equivalentes funcionais. A Patente EUA N°. 5,122,383 descreve tais suporte e camisa amovível. Consequentemente, um sistema matricial é uma forma de dosagem unitária de uma composição de droga num transportador polímero, contendo também o estimulador e outros componentes que são formulados para manter a composição de droga na camada polímera numa relação de transferência de droga com a derme, i. e., a pele ou a mucosa. Um penso matricial distingue-se de “um penso de reservatório líquido”, no qual um permeante ou droga activos são dissolvidos num líquido geloso contido num dispositivo oclusivo tendo uma superfície traseira impermeável e uma superfície oposta configurada apropriadamente com uma membrana permeável e um adesivo para aplicação transdérmica. E.g., patente EUA N°. 4,983,395.

Conforme aqui usado, “local de aplicação” significa um local apropriado para aplicação tópica com ou sem os meios de um dispositivo de libertação sustentado mecanicamente, penso ou ligadura, e.g., por detrás da orelha, no braço, costas, peito, abdómen, perna, peito do pé, etc.

Conforme acima descrito, a presente invenção compreende um penso matricial para estimular a administração transdérmica de uma droga básica tendo um pKade cerca de 8,0 ou superior, compreendendo: (a) uma camada de polímero biocompatível; (b) uma quantidade eficaz de uma droga básica absorvível por via percutânea tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior; e (c) uma quantidade eficaz de um estimulador de permeação consistindo essencialmente em triacetina. É surpreendente e inesperado que a triacetina seja eficaz para estimular a penetração transdérmica de drogas básicas, particularmente aquelas tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior, mas não de drogas neutras ou ácidas. Destas drogas básicas para as quais a permeação é estimulada pela triacetina, a base livre de oxibutinina e os sais de adição ácida da mesma são preferenciais. É ainda surpreendente que, embora a triacetina seja eficaz como um estimulador de penetração para drogas básicas, tais como a base livre de oxibutinina, em formulações de penso matricial, não tenha sido observada qualquer estimulação da penetração de drogas básicas (incluindo oxibutinina) ou outras drogas, com penso de reservatório líquido contendo formulações de droga gelosa.

Polímeros adequados que podem ser usados na camada polímera biocompatível do penso matricial incluem adesivos sensíveis à pressão apropriados para contacto de longo termo com a pele. Tais adesivos devem ser física e quimicamente compatíveis com a droga e o estimulador e com quaisquer transportadores e/ou veículos ou outros aditivos incorporados na composição droga/estimulador. Os adesivos apropriados para uso no penso matricial incluem adesivos acrílicos incluindo copolímeros acrílicos reticulados e não reticulados; adesivos de acetato de vinilo; borrachas naturais e sintéticas incluindo poli-isobutilenos, neoprenos, polibutadienos e poli-isoprenos; copolímeros etileno-acetato de vinilo; polissiloxanos; poliacrilatos; poliuretanos; copolímeros poliéter bloco amido pesados plastificados e copolímeros bloco estireno-borracha plastificados. Adesivos de contacto preferenciais para uso no presente penso matricial são adesivos acrílicos, tais como TSR (Sekisui Chemical Co., Osaka, Japão) e adesivos DuroTak® (National Starch & Chemical Co., Bridgewater, N.J.), e adesivos de poli-isobutileno tais como ARcare™ MA-24 (Adhesives Research, Glen Rock, Pennsylvania).

Em uso, o penso matricial contém um suporte distai laminado na camada polímera. O suporte distai define o lado do penso matricial voltado para o ambiente, i.e., afastado da pele ou mucosa. A função da camada de suporte é proteger a camada de polímero da matriz e a composição droga/estimulador e proporcionar uma camada impenetrável que impede a perda de droga para o ambiente. Assim, o material escolhido para o suporte deve ser compatível com a camada polímera, a droga e o estimulador e deve ser permeável o menor possível a quaisquer componentes do penso matricial. Vantajosamente, o suporte pode ser opaco para proteger os componentes do penso matricial da degradação causada pela exposição à luz ultravioleta. Adicionalmente, o suporte deve ser capaz de se ligar e suportar a camada polímera, devendo contudo ser dobrável para acomodar os movimentos de uma pessoa que use o penso matricial. Materiais apropriados para o suporte incluem folhas metálicas, polifolhas metalizadas, folhas ou filmes compósitos contendo poliester tal como tereftalato de poliester, poliester ou poliester aluminizado, politetrafluoroetileno, copolímeros polieter bloco amido, copolímeros bloco polietileno metilo metacrilato, poliuretanos, cloreto de polivinilideno, nylon, elastómeros de silicone, poli-isobutileno com base de borracha, estireno, estireno-butadieno e copolímeros de estireno-isopreno, polietileno e polipropileno. É preferencial uma espessura de cerca de 0,0125mm a 0,25mm (0,0005 a 0,01 polegadas). A camisa amovível pode ser feita dos mesmos materiais que o suporte ou de outros filmes apropriados revestidos com uma superfície de libertação adequada. O penso matricial pode conter adicionalmente vários aditivos em acréscimo à camada de polímero, à droga básica e ao estimulador de permeação contendo triacetina, que são os componentes fundamentais do sistema de administração transdérmica de droga. Estes aditivos são geralmente os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis que são conhecidos na técnica de administração de drogas e, mais particularmente, na técnica de administração transdérmica de drogas desde que tais ingredientes aditivos não alterem materialmente as características básicas e novas do penso matricial. Por exemplo, diluentes adequados podem incluir óleo mineral, polímeros de baixo peso molecular, plastificadores e semelhantes. Muitas formulações de administração transdérmica de drogas têm a tendência de causar irritação da pele após prolongada exposição na pele, pelo que a adição de um agente que diminui a irritação da pele ajuda a conseguir uma composição que é melhor tolerada pela pele. Um agente preferencial de diminuição da irritação da pele é a glicerina; patente EUA N°. 4,855,294. É contudo de notar que outros denominados promotores de aceleração ou componentes intensificadores da permeação, tais como solventes e compostos de desarranjo do invólucro de células não são necessários, ou sequer desejados, na presente invenção.

Para a administração de uma droga básica segundo a presente invenção, o dispositivo de penso matricial contendo uma camada polímera, uma droga básica tal como a oxibutinina e um intensificador de penetração contendo triacetina, é posto em contacto com a pele ou a mucosa num local de aplicação seleccionado e é segurado no lugar por um adesivo sensível à pressão adequado. Preferencialmente, a camada polímera do penso matricial é um adesivo, mas a camada polímera também pode ser laminada a uma camada adesiva ou usada com um adesivo sobreposto.

Deve ser entendido que ainda que a invenção seja descrita em conjunção com as suas concretizações preferenciais específicas, o que se segue destina-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da invenção. Outros aspectos da invenção serão claros para os versados na técnica a que a invenção respeita.

Estudos experimentais de fluxo na pele

Foram conduzidos estudos de fluxo in vitro na pele de cadáveres humanos usando células Franz de permeação modificadas sem revestimento. A temperatura das células foi mantida a 32°C colocando as células num banho de água circulante posicionado sobre um módulo de agitação. A membrana epidérmica foi separada da pele inteira do cadáver humano pelo método de separação por calor de Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702 (1963), que acarreta tratar a espessura integral da pele a 60°C durante 60 segundos, após o que o estrato córneo e a epiderme (membrana epidérmica) foram suavemente retirados da derme.

Para estudos de fluxo na pele de dispositivos matriciais, a membrana epidérmica foi cortada em tiras rectangulares e o dispositivo matricial foi cortado em discos circulares de 0,96cm2. A camisa amovível foi retirada do disco e o disco foi laminado na superfície do estrato córneo da membrana epidérmica para formar um laminado pele-matriz. O laminado pele-matriz foi então colocado entre os compartimentos dador e receptor de uma célula de difusão com o lado epidérmico voltado para o compartimento receptor. O laminado foi apertado no lugar e o compartimento receptor foi então preenchido com uma solução receptora apropriada para uma droga seleccionada. A solução receptora foi seleccionada de forma a manter a droga estável na solução, o subsequente ensaio da droga foi feito sem interferência, e a solubilidade da droga foi a adequada para assegurar condições de submersão ao longo da experiência. A célula de difusão foi então colocada num banho de água circulante calibrado para manter a temperatura da superfície da pele 32 ± 1°C. A intervalos de amostragem pré-determinados, todo o conteúdo do compartimento receptor foi recolhido para quantificação da droga e o compartimento receptor foi cheio com solução receptora fresca, tomando cuidado para eliminar quaisquer bolhas de ar na interface pele/solução.

Para estudos de fluxo na pele, de formulações de gel (/.e., para modelos de penso com reservatório líquido), a membrana epidérmica foi cortada e colocada entre duas metades da célula de permeação com o estrato cómeo virado para o compartimento dador. Foi permitido que a pele hidratasse a 32°C durante a noite com 0,02% (p/v) de solução de azida de sódio no compartimento receptor. Na manhã seguinte, foram colocados 75μΙ de uma formulação gelosa numa cavidade criada colocando uma anilha de politetrafluoroetileno sobre a superfície do estrato córneo. A cavidade foi então fechada apertando um suporte oclusivo sobre a anilha e o gel. Uma solução receptora apropriada para uma droga seleccionada foi colocada no compartimento receptor em contacto com o lado dérmico da epiderme. A solução no compartimento receptor foi seleccionada de forma a manter a droga estável na solução, o subsequente ensaio da droga foi feito sem interferência, e a solubilidade da droga foi a adequada para assegurar condições de submersão ao longo da experiência. A intervalos de amostragem pré-determinados, todo o conteúdo do compartimento receptor foi recolhido para quantificação da droga e o compartimento receptor foi cheio com solução receptora fresca, tomando cuidado para eliminar quaisquer bolhas de ar na interface pele/solução. A quantidade acumulada de droga que permea através da membrana epidérmica, Q, (μΙ/cm2), para um dado tempo t foi determinada a partir da seguinte fórmula:

Q,=±(Cn*V)/A n=0 onde Cn é a concentração (pg/ml) da droga na amostra receptora para o correspondente tempo de amostragem, V é o volume de fluído na câmara receptora (~6,3cm3) e A é a área de difusão da célula (0,64 cm2). A inclinação da linha que melhor se ajusta à representação de Q, vs. t dá o fluxo estabilizado (Jss, pg/cm2/h); a intercepção desta linha com o eixo do tempo dá o tempo de demora (t^h).

Exemplo 1 A base libre de oxibutinina, pKa = 10,3, é uma droga fortemente básica administrada por via transdérmica para terapia antiespasmódica e anticolinérgica. Pensos matriciais contendo quantidades variáveis de base livre de oxibutinina e intensificadores de penetração foram preparados e testados como descrito acima. Os sistemas matriciais representavam 5 a 20%, em peso, de base livre de oxibutinina e 0 a 20%, em peso, do intensificador contido num copolímero adesivo acrílico de classe médica.

As formulações matriciais foram preparadas como se segue. Primeiro, o conteúdo em sólidos do adesivo foi determinado pesando uma pequena quantidade de solução adesiva num prato de alumínio pré-pesado. O solvente foi evaporado por secagem durante a noite num forno de convecção mantido a 80°C e o peso do resíduo (adesivo seco) e percentagem de conteúdo de adesivo sólido da solução foram determinados. Uma vez determinado o conteúdo em sólidos, uma solução de copolímero acrílico adesivo de peso conhecido foi pesada para uma garrafa de vidro. A partir do peso da solução de adesivo e da percentagem de conteúdo de adesivo sólido, foi calculada a quantidade de adesivo em solução. Base livre de oxibutinina e intensificador foram acrescentados à garrafa em proporções para produzir a composição final seleccionada. A garrafa foi então firmemente fechada, selada com filme de laboratório e rodada durante a noite até que todos os ingredientes se dissolveram completamente e a solução resultante ficou visualmente clara.

Aproximadamente 8ml da solução foi então dispensada numa camisa amovível de poliester silanosado e moldada com uma faca de fundição de intervalo 10 mil. A fundição foi então seca num forno de convecção a 70°C durante 15 minutos para evaporar o solvente e para produzir um filme seco de aproximadamente 0,002 polegadas de espessura. Um filme de suporte de polietileno com 0,003 polegadas de espessura foi laminado no filme adesivo seco com um rolo de borracha. Estes laminados matriciais foram então usados para realizar estudos in vitro de fluxo na pele como descrito acima. Os resultados das experiências do fluxo na pele são apresentados na tabela 1-3.

Tabela 1

Formulação3 A/D/E (% p/p) Q, (t =24 horas) (pg/cm2/t)b Jss (pg/cm2/h)b 80/20/0 47,05 ± 21,01 2,03 ± 0,95 75/20/5 63,90 ± 23,45 3,07 ± 1,06 70/20/10 125,75± 56,00 6,08 ± 2,62 60/20/20 155,08 ± 74,55 7,46 ± 3,44 a A = adesivo = TSR; D = droga = oxibutinina; E = estimulador = triacetina b Média ± Desvio Padrão

Tabela 2

Formulação3 A/D/E (% p/p) Qt (t =24 horas) (pg/cm2/t)b Jss (pg/cm2/h)b 80/20/0 28,12± 13,74 1.13 ± 0,52 70/20/10 84,41 ± 30,72 3,64 ± 1,23 60/20/20 132,31 ± 42,61 5,92 ± 1,85 a A = adesivo = DuroTak 87-2196; D = droga = base livre de oxibutinina; E = estimulador = triacetina b Média ± Desvio Padrão

Tabela 3

Formulação8 A/D/E (% p/p) Q, (t=24 horas) ^g/cm2/t)b Jss ^g/cm2/h)b 85/15/0 61,57 + 33,19 2,58 +1,39 75/15/10 135,36 ± 23,85 5,80 ± 0,90 a A = adesivo = ARcare MA-24; D = droga = base livre de oxibutinina; E = estimulador = triacetina b Média ± Desvio Padrão

Estes resultados mostram que a triacetina aumenta significativamente o fluxo na pele da base livre de oxibutinina quando comparado com controlos adesivo/base livre de oxibutinina que não têm triacetina. Estes efeitos de intensificação pela triacetina foram observados com todos os três adesivos testados nestas formulações matriciais. Com adesivo TSR com uma carga de 20% de droga, o aumento é aproximadamente de 50% com 5% (p/p) de triacetina, triplo com 10% (p/p) de triacetina e quase quadruplo com 20% (p/p) de triacetina, em comparação com controlos. Com adesivo DuroTak® 87-2196 com uma carga de 20% de droga, o aumento no fluxo na pele é de cerca de três vezes com 10% (p/p) de triacetina e de 5 vezes com 20% (p/p) de triacetina, em comparação com os controlos. Com adesivo ARcare® MA-24 com uma carga de 15% de droga, foi observado um aumento de duas vezes no fluxo na pele com 10% (p/p) de triacetina, em comparação com os controlos.

Exemplo 2 A actividade de vários intensificadores bem conhecidos para intensificar o fluxo transdérmico da base livre de oxibutinina foi avaliada de acordo com o procedimento do exemplo 1, com a excepção de que estes intensificadores substituíram a triacetina. Os resultados de testes in vitro de fluxo na pele são mostrados na tabela 4.

Tabela 4

Estimulador Formulação3 A/D/E (% p/p) Q,(t =24 horas) (pg/cm2t)b Jss ^g/cm2/h)b Nenhum 80/20/0 47,05 ± 21,01 2,03 ± 0,95 I Monooleato de sorbitano 70/20/10 42,47 ± 21,63 1,92± 0,98 N-metil pirrolidona 60/20/20 54,36 ± 1,98 2,42 ± 0,97 Álcool laurílico 70/20/10 24,29 ± 8,73 1,25± 0,41 Isopropil miristato 70/20/10 48,26 ± 13,08 2,05 ± 0,54 Monooleato de Glicerol 70/20/10 52,78 ± 8,25 2,25 ± 0,32 a A = adesivo = TSR; D = droga = base livre de oxibutinina; E = estimulador b Média ± Desvio Padrão 1Ϊ

Estes resultados mostram que nenhum dos bem conhecidos intensificadores de penetração testados, monooleato de sorbitano (ARLACEL 80, ICI Américas, Wilmington, Delaware), N-metil pirrolidona (Pharmasolve®, International Speciality Chemicals, Wayne, NJ), álcool laurílico, isopropil miristato ou monooleato de glicerol, exibiram a capacidade de aumentar o fluxo transdérmico na pele da droga básica, base livre de oxibutinina, num sistema matricial.

Exemplo 3 O piroxicam é um agente anti-inflamatório, analgésico e antipirético fracamente básico com um pKa de 6,3. A actividade da triacetina para intensificar o fluxo transdérmico de piroxicam foi avaliada segundo o procedimento do exemplo 1, com a excepção de que o piroxicam substituiu a oxibutinina. Estes resultados são mostrados na tabela 5.

Tabela 5

Experiência N°. Formulação8 A/D/E (% p/p) Q, (t =24 horas) (pg/cm2/t)b 1 99,75/0,25/0 0,56 ± 0,30 99,25/0,25/0,5 0,58 ± 0,07 97,75/0,25/2,0 0,32 ± 0,08 95,75/0,25/4,0 0,45 ± 0,17 | 2 99,75/0,25/0 0,55 ± 0,31 99.25/0.25/0,5 0,27+ 0,15 97,75/0,25/2,0 0,03 ± 0,02 95,75/0,25/4,0 0,18 ± 0,04 3 99/75/0,25/0 0,60 ± 0,20 99,25/0,25/0,5 0,36 ± 0,14 97,75/0.25/2,0 0,42 ± 0,09 95/75/0,25/4,0 0,31 ± 0,14 a A = adesivo = TSR; D = droga - base livre de piroxicam; E = estimulador = triacetina b Média ± Desvio Padrão

Estes resultados mostram que a triacetina diminui o fluxo de piroxicam na pele. Estes resultados sugerem fortemente que a intensificação do fluxo de piroxicam em geles, citado em Ikeda et al., WO 9309783-A1, não é devido à triacetina isoladamente, mas parece resultar da combinação de glicol e surfactantes.

Exemplo 4

Formulações gelosas de reservatório líquido contendo base livre de oxibutinina e triacetina foram testadas como descrito acima. Tais formulações gelosas de reservatório líquido foram preparadas em quantidades de 10ml. Etanol, água, glicerina e triacetina foram misturados em proporções seleccionadas num frasco tapado. Depois, foram adicionados ao frasco 400mg de base livre de oxibutinina e o frasco foi tapado e ultrasonizado para dissolver completamente a droga. Depois, foram adicionados à mistura 0,3g de celulose com hidroxietilo modificada (NATROSOL PLUS 330CS, Aqualon, Wilmington, Delaware), como um agente de gelificação, e o conteúdo foi inteiramente misturado e rodado suavemente durante a noite para dissolver completamente o agente de gelificação. O gel resultante foi então usado nos estudos de fluxo na pele, cujos resultados são apresentados na tabela 6.

Tabela 6

Experiência N°. Formulação Et/W/G/E (% p/p)a Q,(t =24 h) (pg/cm2/t)b Jss (pg/cm2/h)b 1 30/60/10/0 178,41 ± 24,04 7,40+ 0,98 30/58/10/2 191,54 ± 35,48 7,91 ± 1,48 30/50/10/10 110,58 ± 20,06 4,49 ± 0,83 2 30/60/10/0 172,41 ± 45,51 7,16± 1,89 30/58/10/2 144,05 ± 40,63 5,94 ± 1,68 30/50/10/10 155,74 ± 61,53 6,43 ± 2,60 3 30/60/10/0 118,23 ± 52,30 4,86+ 2,15 30/58/10/2 65,27 ± 10,81 2,65 ± 0,44 30/50/10/10 54,75 ± 12,91 2,22 ± 0,52 a Et = etanol; W = água; G = glicerina; E = estimulador = triacetina b Média ± Desvio Padrão

Estes resultados mostram que a triacetina não intensifica o fluxo de oxibutinina a partir de uma formulação gelosa tal como poderia ser usada num dispositivo de reservatório líquido. Na realidade, o fluxo diminui com sistemas contendo triacetina, consistente com Mahjour et al., patente EUA N°. 4,879,297. Assim, ainda que a triacetina intensifique muito eficazmente a penetração de oxibutinina a partir de formulações matriciais, a triacetina não intensifca a penetração da mesma droga a partir de formulações de reservatório.

Exemplo 5

As seguintes formulações são exemplificativas de outras composições dentro do âmbito desta invenção, com triacetina e outros permeantes activos altamente básicos em pensos matriciais. Tais pensos matriciais podem ser feitos segundo o procedimento do exemplo 1. Podem ser usados vários tipos diferentes de adesivos sensíveis à pressão, de contacto com a pele e classe médica, tais como adesivos copolímeros acrílicos ou “adesivo acrílico” (e.g., DuroTak 80-1196, National Starch; Gelva 737, Monsanto Co., St. Louis, Missouri), adesivos de base de borracha ou “adesivos de borracha” tais como poli-isobutileno ou “adesivo PIB” (e.g., Adhesive Research MA-24) e adesivos com base de silicone ou “adesivo de silicone” tal como Dow Bio-PSA. Todas as composições são dadas em gamas expressas percentualmente em peso.

Formulação 5-A Morfina 0,1 -2,5% Adesivo acrílico 82,5 -94,9% Triacetina 5,0 -15,0%.

Formulação 5-B Hidromorfona 30,0 -40,0% Adesivo PIB 55,0 -68,0% Triacetina 2,0 -20,0%

Formulação 5-C Escopolamina 2,0 -10,0% Adesivo PIB 75,0 -93,0% Triacetina 5,0 -15,0%

Formulação 5-D Atropina 1,0-10,0% Adesivo de silicone 85,0 -98,0% Triacetina 1,0 -5,0%

Formulação 5-E Cocaína 0,5 -5,0% Adesivo acrílico 80,0 -94,5% Triacetina 5,0-15,0%

Formulação 5-F Buprenorfina 0.5 -5,0% Adesivo PIB 85,0 -97,0% Triacetina 2,5-10,0%

Formulação 5-G Escopolamina 0,1 -5,0% Adesivo acrílico 90,0 -96,4% Triacetina 1,0-5,0%

Formulação 5-H Clorpromazina 0,5 -7,5% Adesivo acrílico 78,5 -94,5% Triacetina 1,0-20,0%

Formulação 5-I Imipramina 0,5 -5,0% Adesivo acrílico 85,0 -97,0% Triacetina 2,5-10,0%

Formulação 5-J Desipramina 0,5 -5,0% Adesivo acrílico 87,5 -94,0% Triacetina 2,5 -7,5%

Formulação 5-K Metilfenidato 0,1 -1,0% Adesivo de silicone 94,0 -97,4% Triacetina 2,5 -5,0%

Formulação 5-L Metanfetamina 2,5-10,0% Adesivo acrílico 82,5 -95,0% Triacetina 2,5 -7,5%

Formulação 5-M Lidocaína 0,1 -5,0% Adesivo acrílico 90,0 -98,9% Triacetina 1,0-5,0%

Formulação 5-N Procaína Adesivo PIB Triacetina 0,1 -5,0% 80,0 -97,4% 2,5-15,0%

Formulação 5-0 Pindolol 0,1 -10,0% Adesivo acrílico 65,0 -94,9% Triacetina 5,0 -25,0%

Formulação 5-P Nadolol 0,1 -10,5% Adesivo acrílico 74,5 -94,9% T riacetina 5,0-15,0%

Formulação 5-Q Fluoxetina 5,0 -40,0% Adesivo acrílico 35,0 -84,9% T riacetina 5,0 -25,0%

Formulação 5-R Fluoxetina 5,0 -40,5% Adesivo PIB 55,5 -90,0% Triacetina 5,0-15,0%

Formulação 5-S Fluoxetina 5,0 -40,5% Adesivo de silicone 55,5 -89,5% Triacetina 5,0-15,0%

Formulação 5-T Fluoxetina 5,0 -40,5% Copolímero EVA 55,5 -89,5% Triacetina 5,0-15,0%

Formulação 5-U Fluoxetina 5,0 -40,5% Copolímero bloco estireno-borracha 55,5 -89,5% Triacetina 5,0-15,0%

Formulação 5-V Carisoprodol 5,0 -40,5% Adesivo PIB 55,5 -89,5% Triacetina 5,0-15,0%

Porto, 18 de Dezembro de 2001. O Mandatário

rPelayo de Sousa Henriques Agente Ofipiâl da Propriedade Industrial Rua Sá da Bqrfdeira, 706 - 2o. E, 4000-432 PORTO

Claims

REIVINDICAÇÕES 1 - Penso matricial para administração transdérmica de uma droga básica tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior, compreendendo: (a) uma camada de polímero biocompatível, em que o dito polímero biocompatível é um adesivo seleccionado a partir de acrílicos, acetatos de vinilo, borrachas naturais e sintéticas, copolímeros etileno-acetato de vinilo, polissiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros poliéter bloco amido plastificados, copolímeros bloco estireno-borracha plastificados, e de misturas dos mesmos; (b) uma droga básica absorvível por via percutânea, tendo um pKa de cerca de 8,0 ou superior; e (c) um estimulador de permeação consistindo essencialmente em triacetina.
2 - Penso matricial conforme a reivindicação 1, caracterizado por a dita it droga básica ser um elemento seleccionado a partir da oxibutinina, escopolamina, fluoxetina, epinefrina, morfina, hidromorfona, atropina, cocaína, buprenorfina, clorpromazina, imipramina, desipramina, metilfenidato, metanfetamina, lidocaína, procaína, pindolol, nadolol, carisoprodol, e de sais de adição ácida dos mesmos.
3 - Penso matricial conforme a reivindicação 2, caracterizado por a droga básica ser um elemento seleccionado a partir da oxibutinina e de sais de adição ácida desta.
4 - Penso matricial conforme a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o estimulador de permeação representar 0,1% a 50%, em peso, do dito penso matricial.
5 - Penso matricial conforme a reivindicação 4, caracterizado por o estimulador de permeação representar 1% a 40%, em peso, do dito penso matricial.
6 - Penso matricial conforme a reivindicação 5, caracterizado por o dito estimulador de permeação representar 2% a 20%, em peso, do dito penso matricial.
7 - Penso matricial conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o dito adesivo ser um copolímero acrílico.
8 - Penso matricial conforme qualquer uma das reivindicação 1 a 7, caracterizado por o dito penso matricial incluir adicionalmente um elemento seleccionado a partir dos diluentes, excipientes, emolientes, plastificantes, agentes que diminuem a irritação da pele, transportadores, e de misturas dos mesmos.
9 - Penso matricial conforme a reivindicação 8, caracterizado por o dito penso matricial compreender um agente que diminui a irritação da pele e por esse agente que diminui a redução da irritação da pele ser a glicerina.
10 - Penso matricial conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a dita camada de polímero ser laminada com um adesivo.
11 - Penso matricial conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a dita camada de polímero ser recoberta com um adesivo. Porto, 18 de Dezembro de 2001. O Mandatário