KR102127625B1 - 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 - Google Patents

하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

확실한 주약리 효과를 발휘하고, 또한 알코올 내성 등의 주약의 과잉 방출을 회피하는 우수한 제제의 안정성을 갖는, 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물 함유의 경구 투여용 서방성 의약 조성물을 제공하는 것이 과제이다. (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고, 조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물.

Description

하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 {HYDROMORPHONE HYDROCHLORIDE-CONTAINING ORAL SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은, 1 일 1 회 또는 2 회의 경구 투여로 확실하게 주약리 효과를 발휘하는, 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물을 함유하는 경구용 서방성 의약 조성물에 관한 것이다.
약물의 혈중 농도를 조절하기 위한 서방성 제제는 주약리 작용과 부작용의 분리, 약효의 지속성 향상에 의한 투여 횟수의 삭감 등의 복용 컴플라이언스 향상, 또한 의료 경제성 등의 점에서 유용성이 높다. 이러한 점에서, 서방성 제제에 관한 기술이 몇 가지 보고되어 있다. 한편, 주약리 작용을 발현하는 화합물의 화학적 성질이 다양한 점에서, 그들 화합물의 다양성에 대한 적응을 목표로 한 서방성 제제화 기술의 보고가 있지만, 충분한 것은 아니다 (예를 들어, 특허문헌 1, 2 참조).
마약성 진통약인 하이드로모르폰 (예를 들어, 비특허문헌 1 참조) 은 강력한 진통 작용을 가져, 경구 투여시의 진통 효과가 옥시코돈의 3.5 배, 모르핀의 5 배, 또 주사제에서는 모르핀의 8 배로 강력하여, 기존약으로는 용량적으로 증량이 곤란한 환자에 대해 투여 가능하기 때문에, 세계적으로 널리, 또 복용 기간으로서도 장기에 걸쳐 사용되고 있는 약제이다. 또, 하이드로모르폰, 및 동 마약성 진통약인 옥시코돈은 오피오이드 특유의 부작용 (변비, 구역질·구토, 소양, 경면, 호흡 억제 등) 이 모르핀과 비교해 인용성이 높은 것이 알려져 있다. 옥시코돈은 시토크롬 CYP450 (CYP3A4, CYP2D6) 에 의해 대사를 받는 것이 알려져 있어, 이들 CYP3A4 나 CYP2D6 을 저해하는 약물과의 병용에는 주의를 요한다. 한편, 하이드로모르폰은, 옥시코돈, 펜타닐, 및 모르핀과 비교해 시토크롬 CYP450 (CYP3A4, CYP2D6) 의 저해가 적고, CYP 에 의해 대사되는 약제와의 상호작용을 일으킬 가능성이 낮은 이점을 가지며, 또 대사물에는 진통 효과가 없기 때문에 배출 경로인 신장의 기능 저하 환자에 대해서도 모르핀보다 안전하게 사용할 수 있는 점, 히스타민 유리 작용이 없는 점, 모르핀과 비교해 소양의 부작용이 적은 점 등의 이점이 있다.
암치료에 있어서, 그 동통 관리는 환자의 QOL 향상에 매우 중요하고, 또한 귀중한 부분이다. 하이드로모르폰이나 옥시코돈은 해외에서 암성 동통에 사용되는 오피오이드 로테이션의 대표적인 약제로 되어 있고, 표준약으로서 환자의 동통 컨트롤에 기여할 가능성이 높다.
일반적으로 경구 투여용 서방성 제제의 설계에 있어서는, 소화관 상부의 음식물과의 공존, 소화관 운동 등에 의한 기계적 스트레스에 의해, 서방성 제제가 붕괴되기 때문에 생기는 약물의 과량 방출 (dose dumping) 이 문제가 된다 (특허문헌 3 참조). 하이드로모르폰이나 옥시코돈은 염기성 화합물이고, 수용성이 높은 약제이기 때문에, 중성 완충액 등의 중성 수용액에 의한 용해성 저하의 문제점은 적다. 그러나, 마약성 진통약의 과잉 방출 (dose dumping) 은 때에 따라서는 치사적인 부작용이 될 위험성을 갖고 있기 때문에, 과량 방출 문제점의 해결은 마약성 진통약의 서방성 제제에 있어 중요한 과제이다. 또한, 지금까지 알려져 있는 하이드로모르폰의 마약성 진통약의 서방성 제제로서 Palladone (등록상표) 이 알려져 있지만, Palladone (등록상표) 이 알코올과 함께 복용되면, 지속 방출 제제가 손상되어 과량 방출될 수 있다는 연구 결과가 나왔기 때문에 (예를 들어, 비특허문헌 2 참조), 미국 식품 의약품국 (FDA) 은 Palladone (등록상표) 의 지속 방출 캡슐을 시장으로부터 회수하도록 요청하였다 (2005년 7월 13일의 FDA 프레스 릴리스 참조). FDA 는, 추가로 Palladone (등록상표) 을 알코올 음료와 함께 복용하면, 환자에게 치명적인 결과를 가져올 수 있는 것을 경고했다. 이와 같은 배경으로부터, 과잉 방출 (dose dumping) 의 염려가 없고, 또 알코올 내성을 갖는 하이드로모르폰이나 옥시코돈 등의 마약성 진통약을 주약효 성분으로서 함유하는 서방성 제제 (서방성 의약 조성물) 가 요망되고 있다.
일본 공표특허공보 2006/507216호 일본 공표특허공보 2004/518676호 국제 공개 제 2011-102504호 팜플렛
Expert Opin. Pharmacother., 2010, 11(7), 1207-1214 Drug Development and Industrial Pharmacy, 33 : 1101-1111, 2007
본 발명의 과제는, 기계적 스트레스 및 알코올 공존에 의한 약물의 과량 방출 (dose dumping) 을 회피함과 함께, 1 일 1 회 또는 2 회의 경구 투여로 확실하게 주약리 효과를 발휘하고, 더 우수한 안정성을 갖는, 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물을 주약효 성분으로서 함유하는 경구 투여용 서방성 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물을 주약효 성분으로서 함유하는 경구 투여용 서방성 의약 조성물에 관한 연구를 예의 실시했다. 그 결과, (A) 하이드로모르폰염산염, 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 (이하, HPMCAS 라 약칭하는 경우가 있다), (C) 셀룰로오스 유도체, 및 (D) 당류를 함유한, 알코올 공존하에 있어서의 약물의 과량 방출 (dose dumping) 을 회피하고, 지속 용출성을 만족시키는 서방성 의약 조성물을 알아냈다. 또한, 본 발명자들은 서방성 의약 조성물의 보존시에 있어서의 서방성 의약 조성물 중의 하이드로모르폰염산염의 시간 경과적 분해에 의한 유연 물질 생성을 회피하기 위한 제제 방법도 동시에 찾아내, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 (1) ∼ (24) 를 제공한다.
(1) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물.
(2) (B) 성분의 메디안 직경 (D50) 이 20 ㎛ 이하인 (1) 에 기재된 서방성 의약 조성물.
(3) (B) 성분의 메디안 직경 (D50) 이 10 ㎛ 이하이고, 또한 D90 이 20 ㎛ 이하인 (1) 에 기재된 서방성 의약 조성물.
(4) 조성물 중의 (B) 성분의 함유량이 5 ∼ 75 중량％ 인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(5) 조성물 중의 (B) 성분의 함유량이 10 ∼ 60 중량％ 인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(6) 조성물 중의 (A) 성분의 함유량이 하이드로모르폰염산염에 있어서는 프리체 환산으로, 또 옥시코돈염산염 수화물에 있어서는 무수물 환산으로 각각 0.3 ∼ 30 중량％ 인 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(7) 조성물 중의 (C) 성분의 함유량이 5 ∼ 75 중량％ 인 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(8) 조성물 중의 (C) 성분의 함유량이 10 ∼ 60 중량％ 인 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(9) 조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유비인 (C)/(B) 가 10/4 ∼ 7/7 인 (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(10) 하이드록시프로필셀룰로오스가 150 ∼ 400 mPa·s 또는 1000 ∼ 4000 mPa·s 의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스인 (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(11) 조성물 중의 (D) 성분이 유당 또는 당알코올인 (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(12) 당알코올이 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨인 (11) 에 기재된 서방성 의약 조성물.
(13) 정제인 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(14) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물로서, 하기 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
(15) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(제 1 공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하여, 건식 조립으로 과립 (입상물) 을 제조한다
(제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
(16) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(제 1 공정) : (B) 성분, (C) 성분 및 (D) 성분을 혼합하여, 과립 (입상물) 을 제조한다
(제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립 (입상물), (A) 성분, (D) 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
(17) 첨가제가 활택제인 (14) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물.
(18) 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘인 (17) 에 기재된 서방성 의약 조성물.
(19) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로서, 하기 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물의 제조 방법.
(공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
(20) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물의 제조 방법.
(제 1 공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하여, 건식 조립으로 과립 (입상물) 을 제조한다
(제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
(21) (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 서방성 의약 조성물의 제조 방법.
(제 1 공정) : (B), (C) 및 (D) 의 각 성분을 혼합하여, 과립 (입상물) 을 제조한다
(제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립 (입상물), (A), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
(22) 첨가제가 활택제인 (19) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(23) 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘인 (22) 에 기재된 제조 방법.
(24) 유연 물질의 증가 억제 방법인 (19) ∼ (23) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
본 발명에 의하면, 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물을 주약효 성분으로서 함유하는, 경구 투여용 서방성 의약 조성물의 제공이 가능해진다. 본 발명의 서방성 의약 조성물은, 산성 용액 중, 기계적 자극 및 알코올 공존하에 있어서의 과잉 방출을 방지하는 양호한 정제 강도를 갖고, 또한 중성 용액 중에서 양호한 용출 특성을 가지므로, 십이지장, 소장으로부터 하부 소화관에 이를 때까지, 함유하는 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물의 지속적인 용출 (방출) 을 유지하는 효과가 얻어진다. 또, 본 발명의 제조 방법을 사용함으로써 유연 물질의 증가를 억제하는 것이 가능해져, 안정성이 우수한 하이드로모르폰 또는 옥시코돈을 함유하는 서방성 의약 조성물을 제공할 수 있다.
도 1 은 실시예 2 에서 제조한 처방 4 및 처방 5 의 고형 제제의, 각 시험액중에 있어서의, 고형 제제 중 약물 (A) 의 시험액 중으로의 시간 경과적인 용출을 나타낸 도면이다.
도 2 는 실시예 3 에서 제조한 처방 6, 처방 7 의 정제의, 알코올 첨가 및 비첨가 시험액 중에 있어서의, 고형 제제 중 약물 (A) 의 시험액 중으로의 시간 경과적인 용출을 나타낸 도면이다.
도 3 은 실시예 4 에서 제조한 처방 8, 처방 9, 및 처방 10 의 정제의, 중성 시험액 중 (pH 6.8, 900 ㎖, 37 ℃, 패들 50 rpm) 에 있어서의, 고형 제제 중 약물 (A) 의 시험액 중으로의 시간 경과적인 용출을 나타낸 도면이다.
도 4 는 실시예 5 에서 제조한 처방 11 의 고형 제제의, 각 시험액 중에 있어서의, 고형 제제 중 약물 (A) 의 시간 경과적인 용출을 나타낸 도면이다.
도 5 는 실시예 6 에서 제조한 처방 12 의 정제의, 알코올 첨가 및 비첨가의 시험액 중에 있어서의, 고형 제제 중 약물 (A) 의 시간 경과적인 용출을 나타낸 도면이다.
도 6 은 실시예 7 에서 제조한 처방 11 (소정) 및 처방 13 (코팅정) 의, 시험액 중에 있어서의, 각각의 정제 중 약물 (A) 의 시간 경과적인 용출을 나타낸 도면이다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서의 「산성 용액」으로는, 위 등의 소화관 상부에서의 용출성을 평가하기 위해서 사용하는 산성 용출 시험액을 의미하고, 예를 들어 일본 약국방에 기재된 용출 시험 제 1 액, 미국 약국방에 기재된 USP 0.1 N 염산, 0.01 N 염산, Simulated Gastric Fluid without Enzyme 등을 들 수 있지만, 산성 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 「중성 용액」으로는, 소장, 대장 등에 있어서의 약제의 용출성을 평가하기 위해서 사용하는 중성 용출 시험액을 의미하고, 예를 들어 일본 약국방에 기재된 용출 시험 제 2 액이나 인산염 완충액 pH 6.8, 미국 약국방에 기재된 USP Phosphate Buffer (pH 6.8), Simulated Interstinal Fluid without Enzyme, 유럽 약국방에 기재된 Phosphate Buffer Solution pH 6.8 등을 들 수 있지만, 중성 용출 시험액으로는 pH 6.8 용출 시험액에만 한정되는 것은 전혀 아니다.
상기 용출 시험액은 각국 약국방 등에 기재된 방법으로 조제된다. 이들 용출 시험액의 pH 는 용출 시험액이 완충액인 경우 각 용출 시험액에 규정된 pH 의 ± 0.05 이내가 되는 것이 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의, 소화관 상부에 있어서의 용출성 평가를 위한 산성 용출액을 사용한 패들법으로는, 예를 들어 0.1 N 염산 (900 ㎖) 중, 37 ± 0.5 ℃ 에 있어서, 패들법 매분 50 회전 및 200 회전으로 2 시간 용출 시험을 실시하는 방법을 들 수 있다. 상기와 같이, 제제 중의 하이드로모르폰 또는 옥시코돈이, 소화관 상부에 있어서의 음식물과의 공존, 소화관 운동 등에 의한 기계적 스트레스에 의해, 제제가 붕괴하기 때문에 생기는 약물의 과량 방출 (dose dumping) 의 문제가 있다. 산성 조건하 2 시간 용출 시험 방법을 실시했을 때의, 하이드로모르폰의 평균 용출률의 비 (패들법 매분 200 회전/패들법 매분 50 회전) 가 2.0 이하가 바람직하고 ; 1.5 이하가 보다 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의, 중성 영역에 있어서의 용출성 평가를 위한 중성 용출액을 사용한 패들법으로는, 예를 들어 인산염 완충액 (pH 6.8 ; 900 ㎖) 중, 37 ± 0.5 ℃ 에 있어서 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시하는 방법을 들 수 있다. 당해 용출 시험액 중에 있어서의 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 평균 용출률로는, 용출 시험 개시 후 24 시간 이내에 85 ％ 를 초과하는 용출률이 바람직하다. 또, 서방성 의약 조성물로는, 용출 시험 개시 후 2 시간에 50 ％ 이하, 또한 용출 시험 개시 후 24 시간 이내에 85 ％ 를 초과하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의, 알코올 공존하에 있어서의 용출 시험은, 40 ％ 에탄올 함유 산성 용출액을 이용하여, 패들법에 준해 실시했다. 40 ％ 에탄올 함유 산성 용출액에 있어서의 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 용출은, 대응하는 에탄올을 함유하지 않는 산성 용출액에 있어서의, 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 평균 용출률의 차가 25 ％ 이하면 되고 ; 20 ％ 이하가 바람직하고 ; 15 ％ 이하가 보다 바람직하다. 또, 2 시간 후의 용출 시험액 중에 있어서의 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 평균 용출률의 비 (40 ％ 에탄올 함유 산성 용출액/산성 용출액) 가 2.0 이하가 바람직하고 ; 1.5 이하가 특히 바람직하다.
용액 중의 약물 농도는 후술하는 실시예에 나타내는 조건 (시험액, 진탕 속도 및 측정 시간) 을 이용하여 측정할 수 있다. 용출 시험에서는, HPLC 법 등을 이용하여, 용출 시험액 중에 있어서의 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 농도를 산출하고, 고형 제제로부터의 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 평균 용출률, 용출 시간을 산출할 수 있다.
또한, 상기 「평균 용출률」이란, 1 종의 고형 제제에 대해 적어도 2 개, 바람직하게는 6 개, 더욱 바람직하게는 12 개의 용출률을 측정하고, 그들의 평균값을 구하면 된다.
본 발명에 있어서의 「(A) 성분」인 하이드로모르폰염산염은 하기 식 (I)
[화학식 1]
Figure 112015018977316-pct00001
로 나타내는 화합물이고, 프리체 (free form ; 유리 염기) 는 하기 식 (Ia)
[화학식 2]
Figure 112015018977316-pct00002
로 나타내는 하이드로모르폰 (INN) 이고, 디하이드로모르피논이라고도 호칭된다. IUPAC 의 체계명은 17-메틸-3-하이드록시-4,5α-에폭시모르피난-6-온이다. 하이드로모르폰은 모르핀 유도체이고, 오피오이드 μ 수용체에 작용하는 신경성 동통 마약성 진통약으로 분류되는 화합물이다.
본 발명에 있어서의 「(A) 성분」인 옥시코돈염산염 수화물은 하기 식 (II)
[화학식 3]
Figure 112015018977316-pct00003
로 나타내는 Oxycodone hydrochloride (INN), 옥시코돈염산염 수화물 (JAN ; 일본 약국방) 이고, 화학명은 (5R)-4,5-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-온 1염산염 3수화물이고, 모르핀과 동일하게 오피오이드 μ 수용체에 작용하는 신경성 동통 마약성 진통약으로 분류되는 화합물이다.
또, 무수물 (anhydrous form) 은 하기 식 (IIa)
[화학식 4]
Figure 112015018977316-pct00004
로 나타낸다.
본 발명에 있어서의 「(B) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 (HPMCAS)」는 제제 분야에 있어서 pH 의존적인 용해 특성을 나타내는 고분자 기제로서 알려져 있다. pH 의존성 고분자 기제로는, 장용성 기제와 위 용해성 기제로 분류할 수 있지만, 본 발명에 있어서는 서방제로서 기능하기 때문에, 위 내 등의 pH 환경하에서 잘 용해되지 않고, 소장, 대장 등 중성의 pH 환경하에서 서서히 용해되는 장용성 기제가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「(B) HPMCAS」로는, 예를 들어 AQOAT (상품명) 로서 신에츠 화학 공업 주식회사로부터 판매되고 있다. (B) HPMCAS 는, pH 용해성이나 입자직경에 의한 그레이드에 따라, LF, MF, HF, LG, MG 및 HG 등이 입수 가능하지만, HPMCAS 로는 LF 그레이드 (pH ≥ 5.5 ; 일본 의약품 첨가물 규격에 의함) 인 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 (B) HPMCAS 의 입자직경은 평균 입자직경 (메디안 직경) 으로서 D50 = 40 ㎛ 이하이고, D50 = 20 ㎛ 이하인 것이 바람직하고 ; D50 = 10 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 또, 입자의 누적 분율이 90 ％, 즉 90 ％ 적산 입자직경인 D90 으로는 D90 = 20 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. HPMCAS 를 사용하는 경우의 첨가량으로는, 조성물 중에서 5 ∼ 75 중량％ 가 바람직하고 ; 10 ∼ 60 중량％ 가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「(C) 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC)」」로는 시판되는 것을 사용하면 되고, 예를 들어 닛폰 소다 주식회사의 카탈로그에 의하면, 통상품 (40 메시의 체의 통과율이 99 ％, 400 미크론 이하) 과 미분품 (100 메시의 체의 통과율이 99 ％, 150 미크론 이하) 의 2 종류의 입도의 것을 입수할 수 있고, 통상품은 습식 조립용에 적합하고, 또 미분품은 직타 또는 건식 조립용으로서 적합하다. 각각의 입도에서, HPC 의 점도 그레이드 [HPC 농도 2 ％ ; 20 ℃ 에서의 점도값 (mPa·s)] 로는, 저점도 순으로 SSL (2.0 ∼ 2.9), SL (3.0 ∼ 5.9), L (6.0 ∼ 10), M (150 ∼ 400) 및 H (1000 ∼ 4000) 를 입수할 수 있다.
「(C) 하이드록시프로필셀룰로오스 (이하, HPC 라 약칭하는 경우가 있다)」 의 입도로는, 미분품 (100 메시의 체의 통과율이 99 ％, 150 미크론 이하) 이고, 점도로는 M 그레이드 (150 ∼ 400 mPa·s) 또는 H 그레이드 (1000 ∼ 4000 mPa·s) 인 것이 바람직하다. 또, HPC 는 본 발명의 서방성 의약 조성물의 결합제로서도 사용할 수 있고, HPC 를 결합제로서 사용하는 경우, 통상 물 또는 알코올 등의 유기 용매에 용해해, 용액으로서 사용한다. 따라서, 하이드록시프로필셀룰로오스의 입도는 통상품으로 문제 없고, 점도로는 L 그레이드 (6.0 ∼ 10.0), SL 그레이드 (3.0 ∼ 5.9) 및 SSL 그레이드 (2.0 ∼ 2.9) 가 바람직하고 ; [SL 그레이드 (3.0 ∼ 5.9)] 가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「(D) 당류」로는, 유당 및 당알코올이 바람직하다.
본 발명의 유당으로는, 유당 수화물 및 유당 무수물 모두 포함하는 것이지만, 유당 수화물이 바람직하다. 당알코올로는, 만니톨, 자일리톨 및 에리트리톨이 바람직하고 ; 만니톨이 특히 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은 (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물 ; (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 HPMCAS ; (C) 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) ; 및 (D) 당류를 함유하고, 조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물이지만, 추가로 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위 내에서 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 착색제, 광택화제 등을 배합해도 된다.
본 발명에 있어서의 부형제로는, 예를 들어 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 화 전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분, 카르복시메틸 전분 나트륨과 같은 전분 유도체 ; 미리 젤라틴화한 전분 ; 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 풀루란 ; 경질 무수 규산, 규산칼슘, 규산 수화물, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산2칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 염화나트륨과 같은 염화염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 ; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 붕괴제로는, 예를 들어 아디프산, 알긴산, 알파화 전분, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 함수 이산화규소, 시트르산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 밀 전분, 쌀 전분, 스테아르산칼슘, 옥수수 전분, 트라가칸트 분말, 감자 전분, 하이드록시프로필 스타치, 부분 알파화 전분, 푸마르산1나트륨, 무수 시트르산, 인산2수소칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 결합제로는, 예를 들어 엿 분말, 아라비아고무, 아라비아고무 분말, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 가수분해 젤라틴 분말, 가수분해 전분 가경질 무수 규산, 과당, 함수 이산화규소, 한천 분말, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 소맥분, 밀 전분, 쌀 분말, 쌀 전분, 아세트산비닐 수지, 아세트산프탈산셀룰로오스, 디옥틸소듐술포숙시네이트, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 타르타르산나트륨칼륨, 상수 (常水), 자당 지방산 에스테르, 정제 젤라틴, 젤라틴, D-소르비톨, 덱스트린, 전분, 옥수수 전분, 트라가칸트, 트라가칸트 분말, 진한 글리세린, 감자 전분, 하이드록시프로필 스타치, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합물, 피페로닐부톡사이드, 포도당, 부분 알파화 전분, 풀루란, 폴리비닐알코올 (완전 비누화물), 폴리비닐알코올(부분 비누화물), 폴리인산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 유동화제로는, 예를 들어 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 산화티탄, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 제 3 인산칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 활택제로는, 예를 들어 카카오 지방, 카르나우바 왁스, 함수 이산화규소, 건조 수산화알루미늄 겔, 글리세린 지방산 에스테르, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 경화유, 합성 규산알루미늄, 백납, 산화마그네슘, 타르타르산나트륨칼륨, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아릴알코올, 스테아르산폴리옥실 40, 세타놀, 대두 경화유, 젤라틴, 탤크, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 푸마르산스테아릴나트륨, 밀랍, 메타규산알루민산마그네슘, 라우르산나트륨, 황산마그네슘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 코팅 기제로는, 예를 들어 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다. 당의 기제로는 백당이 이용되고, 추가로 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 수용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 코폴리머 등의 합성 고분자 ; 풀루란 등의 다당류 등을 들 수 있다. 장용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 ; 메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S 등의 아크릴산 유도체 ; 셸락 등의 천연물 등을 들 수 있다. 서방성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 ; 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·공중합체 유탁액 등의 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다. 상기 코팅 기제는 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제, 방부제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서의 착색제로는, 예를 들어 황색3이산화철, 3이산화철, 산화티탄, 오렌지 에센스, 갈색 산화철, β-카로틴, 흑산화철, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 광택화제로는, 예를 들어 카르나우바 왁스, 경화유, 아세트산비닐 수지, 백납, 산화티탄, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산마그네슘, 정제 셸락, 정제 파라핀·카르나우바 왁스 혼합 왁스, 세타놀, 탤크, 중금박 (中金箔), 백색 셸락, 파라핀, 포비돈, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 밀랍, 모노스테아르산글리세린, 로진 등을 들 수 있다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은 경구 투여 가능한 고형 제제이면 그 제형은 특별히 제한되지 않지만, 정제 또는 과립제가 바람직하고 ; 정제가 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 대해 이하에 설명한다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은, (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물 ; (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 (HPMCAS) ; (C) 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) ; 및 (D) 당류를 함유하고, 조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물이지만, 이들 성분에 추가로 필요에 따라 첨가제를 첨가해 혼합한 후, 성형하여 얻어지는 서방성 의약 조성물이다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은, (A), (B), (C), 및 (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 첨가해 혼합한 후, 성형하여 제조하거나 ; 혹은 (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 첨가해 혼합, 건식 조립으로 과립 (입상물) 을 제조하고, 제조한 과립 (입상물) 을 성형하여 정제를 제조하거나 ; 혹은 (B), (C) 및 (D) 의 각 성분으로 과립 (입상물) 을 제조하고, 그 과립 (입상물) 에 (A), (D) 성분, 및 첨가제를 첨가해 혼합하고, 성형하여 제조하는 것에 특징이 있다. 성형할 때에는, 첨가제로서 활택제를 혼합 분말 혹은 과립에 첨가해 혼합 후에 압축 성형하는 것이 바람직하고, 그 경우의 활택제로는 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘이 바람직하다. 또, (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 첨가해 혼합한 후, 성형하여 얻어진 제제에, 코팅을 실시한 제제도 본 발명에 포함된다. 코팅에 사용하는 성분으로서 (B) 성분을 포함해도 된다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의 (A) 성분인 「하이드로모르폰염산염」의 함유량은, 프리체인 하이드로모르폰 (Ia) 으로 환산한 중량％ 로서, 또 「옥시코돈염산염 수화물」의 함유량은 무수물인 옥시코돈염산염 (IIa) 으로 환산한 중량％ 로서 각각 0.3 ∼ 30 중량％ 가 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물에 사용되는 (B) 성분인 「HPMCAS」의 바람직한 양태로는, 상기 서술한 바와 같다. HPMCAS 의 그레이드는 HF, MF 또는 LF 가 바람직하고, LF 가 보다 바람직하다.
또, 본 발명의 서방성 의약 조성물에 사용되는 (B) 성분인 HPMCAS 의 평균 입자직경 (D50) 은 D50 = 40 ㎛ 이하인 것을 나타내고, D50 = 20 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하며 ; D50 = 10 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또, 입자의 누적 분율이 90 ％, 즉 90 ％ 적산 입자직경인 D90 으로는 D90 = 20 ㎛ 이하인 것이 바람직하다.
또한, 본 명세서에 있어서 「D50」이란, 레이저 회절식 측정 장치인 HELOS (주식회사 닛폰 레이저) 를 사용하여 측정한 경우에, 적산 분포 곡선의 중앙값에 상당하는 입자직경, 즉 메디안 직경을 말한다. 또, 본 명세서에 있어서 「D90」이란, 상기 HELOS 를 사용하여 측정한 경우에, 적산 분포 곡선의 90 ％ 에 상당하는 입자직경을 말한다. 예를 들어, D90 이 20 ㎛ 라는 것은, 측정한 분체 중 90 ％ 가 20 ㎛ 이하인 입자직경이고, 나머지 10 ％ 가 20 ㎛ 보다 큰 입자직경을 갖고 있는 것을 말한다.
본 발명의 서방성 의약 조성물 중의 (B) 성분의 함유량은 5 ∼ 75 중량％ 가 바람직하고, 10 ∼ 60 중량％ 가 보다 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물에 사용되는 (C) 성분인 「하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC)」로는, 미분품 (100 메시의 체의 통과율이 99 ％), 또한 M (점도 = 150 ∼ 400 mPa·s) 그레이드 또는 H 그레이드 (점도 = 1000 ∼ 4000 mPa·s) 인 것이 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물 중의 (C) 성분의 함유량은 5 ∼ 75 중량％ 가 바람직하고, 10 ∼ 60 중량％ 가 보다 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비인 (C)/(B) 는 11/3 ∼ 3/11 이고, 10/4 ∼ 7/7 이 보다 바람직하며 ; 10/4 ∼ 8/6 이 더욱 바람직하다.
또, 본 발명에 있어서의 제제에는, 의약 용도에 사용 가능한 일반적인 포장 형태를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 플라스틱 보틀 포장이나 유리병 포장, PTP 포장을 들 수 있다. 또 포장 형태에는, 건조제나 탈산소제를 병용해도 되고, 건조제로는 예를 들어 합성 제올라이트 (신에츠 화성 공업 주식회사) 를 들 수 있고, 탈산소제로는, 예를 들어 파마킵 (등록상표) (미츠비시 가스 화학 주식회사) 을 들 수 있다.
또, 본 발명의 서방성 의약 조성물에 있어서는, HPC 를 (C) 성분으로서 사용하는 것 이외에, 결합제로서 사용할 수 있다. 결합제로서 사용하는 HPC 는 미분품이어도 되고 통상품이어도 되고, 점도도 결합제로서 사용할 수 있는 한 한정되지 않지만 L 그레이드 (6.0 ∼ 10.0 mPa·s), SL 그레이드 (3.0 ∼ 5.9 mPa·s), SSL 그레이드 (2.0 ∼ 2.9 mPa·s) 등이 바람직하고, SL 그레이드가 보다 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물에 사용되는 (D) 성분인 「당류」로는, 유당 또는 당알코올이 바람직하다. 유당은, 유당 수화물 또는 유당 무수물 중 어느 것이라도 되지만, 유당 수화물이 바람직하다. 당알코올로는 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨이 바람직하고, 만니톨이 보다 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물 중의 (D) 성분의 함유량은 2 ∼ 40 중량％ 가 바람직하다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위 내에서 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 착색제, 광택화제 등을 배합해도 된다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로는, 하기 (A 법) 및 (B 법) 을 채용할 수 있다. 이하에 설명한다.
(A 법)
(A) ∼ (D) 의 각 성분을 혼합한 후에 성형하여 제조하는 직접 타정법 (직타법) 이나, (A) ∼ (D) 의 각 성분을 혼합하고, 건식 조립한 후에 성형하여 제조하는 방법을 사용한다. 혼합, 조립, 성형은 당해 분야에서 주지의 방법을 이용하여 실시하면 된다. 성형할 때에는, 첨가제로서 활택제를 혼합 분말 혹은 과립과 혼합 후에 압축 성형하는 것이 바람직하다. 그 경우, 활택제로는 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘이 바람직하다. (A) 는 분쇄기로 분쇄한 것을 이용해도 된다. 본 발명의 서방성 의약 조성물에는 코팅을 실시해도 된다. 코팅을 실시하는 경우, 본 발명의 서방성 의약 조성물을 성형한 후, 코팅액을 정제에 분무함으로써 제조할 수 있다. 코팅 방법은 당해 분야에서 주지의 방법을 이용하여 실시하면 된다. 본 발명의 제제에 기타 첨가제를 배합하는 경우, 혼합 공정, 조립 공정, 타정 공정 또는 코팅 공정 중 어떤 공정에서 배합해도 된다.
(B 법)
본 발명 제제의 제조 방법의 다른 바람직한 양태로서 하기 (제 1 공정) 및 (제 2 공정) 의 2 개의 공정으로 제조하는 B 법을 들 수 있다.
(제 1 공정) : (B), (C) 및 (D) 의 각 성분을 혼합 후, 습식 조립하여 과립 (입상물) 을 제조한다.
(제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립 (입상물) 에 (A) 성분, (D) 성분, 및 첨가제를 첨가해 혼합하고, 성형하여 정제를 제조한다. (A) 는 분쇄기로 분쇄한 것을 이용해도 된다.
여기서, 혼합, 습식 조립 및 성형은 당해 분야에서 주지의 방법을 이용하여 실시하면 된다. 또, 성형할 때에는, 첨가제로서 활택제를 과립에 첨가해 혼합 후에 압축 성형하는 것이 바람직하다. 그 경우, 활택제로는 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘이 바람직하다. 본 발명의 서방성 의약 조성물에는 코팅을 실시해도 된다. 코팅을 실시하는 경우, 본 발명의 서방성 의약 조성물을 성형한 후, 코팅액을 정제에 분무함으로써 제조할 수 있다. 코팅 방법은 당해 분야에서 주지의 방법을 이용하여 실시하면 된다. 본 발명의 서방성 의약 조성물에 기타 첨가제를 배합하는 경우, 혼합 공정, 조립 공정, 타정 공정 또는 코팅 공정 중 어떤 공정에서 배합해도 된다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의 제조 방법의 비교 대조예가 되는 제조법으로서, 일반적으로 사용되는 습식 조립 (유동층 조립) 법 (C 법) 을 이하에 기재한다.
(A) 성분에 (B) ∼ (D) 의 각 성분을 첨가해 혼합한 후, 습식 조립 (유동층 조립) 법으로 과립 (입상물) 을 제조하고, 조립한 과립 (입상물) 에 첨가제로서 활택제를 혼합하여, 성형한다. (A) 는 분쇄기로 분쇄한 것을 이용해도 된다. 혼합, 조립, 성형은 당해 분야에서 주지의 방법을 이용하여 실시하면 된다.
상기 (A 법), (B 법), 및 (C 법) 의 3 종의 제조 방법으로 제조한 제제의 보존 안정성을 평가한 결과, (C 법) 을 이용하여 제조한 제제는 하이드로모르폰염산염의 분해에 의한 유연 물질의 생성이 (A 법) 또는 (B 법) 을 이용하여 제조한 제제에 비해 많았다. 한편, (A 법) 및 (B 법) 으로 제조한 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물의 제제에서는 유연 물질의 현저한 증가는 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명의 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로는 상기 (A 법) 및 (B 법) 이 바람직하고, (B 법) 이 특히 바람직하다. 또, (B 법) 이 특히 바람직한 이유로는, 각 성분의 혼합물을 입상으로 하면 분체의 유동성이 양호해져, 정제의 질량 편차가 적은 점을 들 수 있다. 또한, 마약인 (A) 성분을 취급하는 공정이 (제 2 공정) 뿐이므로, 제조 공정 전반에서 마약 관리를 실시하지 않아도 된다는 점에서도 바람직하다.
본 발명 제제의 형상은 특별히 제한은 없지만, 렌즈형, 원반형, 원형, 타원형, 아몬드형, 눈물형 (tear-drop), 삼각형, 능형 등의 다각형인 것이 바람직하다.
본 발명의 (A) ∼ (D) 성분을 함유하고, 상기 (A 법) 혹은 (B 법) 으로 제조한 고형 조성물인 서방성 의약 조성물은, 산성 용액 중, 기계적 자극, 및 알코올 공존하의 각 조건화에 있어서, 주약효 성분인 (A) 성분의 고형 조성물로부터의 과잉 방출이 회피 가능한 양호한 강도를 갖고, 또한 용액 중에서 양호한 용출성을 가지므로, 십이지장, 소장으로부터 하부 소화관에 이를 때까지, 주약효 성분으로서 함유하는 (A) 성분의 주약효 성분인 하이드로모르폰 또는 옥시코돈의 지속적인 용출을 유지하는 효과가 얻어진다.
실시예
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서 사용하는 약호는 이하와 같다.
「HPC-SL」: 하이드록시프로필셀룰로오스 SL 그레이드 (닛폰 소다 주식회사 제조)
「HPC-H」: 하이드록시프로필셀룰로오스 H 그레이드 (닛폰 소다 주식회사 제조)
「HPMCAS-LF」: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 LF 그레이드 (신에츠 화학 공업 주식회사 제조)
산성 용액 또는 중성 용액 중에서의 용출성 시험은 다음과 같이 실시했다.
(산성 용액 중에서의 용출 시험)
용출 시험 제 1 액 (900 ㎖) 중, 37 ± 0.5 ℃ 에 있어서, 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시해, 고형 조성물로부터 용출액 중에 용출된 약물을 시간 경과적으로 측정하여, 약물 평균 용출률을 산출하였다.
(중성 용액 중에서의 용출 시험)
용출 시험 제 2 액 (900 ㎖) 중, 37 ± 0.5 ℃ 에 있어서, 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시해, 고형 조성물로부터 용출액 중에 용출된 약물을 시간 경과적으로 측정하여, 약물 평균 용출률을 산출하였다.
(pH 4.0 용액 중에서의 용출 시험)
pH 4.0 의 아세트산 완충액 (900 ㎖) 중, 37 ± 0.5℃ 에 있어서, 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시해, 고형 조성물로부터 용출액 중에 용출된 약물을 시간 경과적으로 측정하여, 약물 평균 용출률을 산출하였다.
(40 ％ 에탄올 함유 산성 용액 중에서의 용출 시험)
에탄올 40 ％ 를 함유하는 용출 시험 제 1 액 (900 ㎖) 중, 37 ± 0.5 ℃ 에 있어서, 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시해, 고형 조성물로부터 용출액 중에 용출된 약물을 시간 경과적으로 측정하여, 약물 평균 용출률을 산출하였다.
(용출 시험시의 정량 조건)
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 280 ㎚)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 5 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토 그래프용 옥타데실실릴화실리카겔을 충전한다 (YMC-Pack Pro C18, YMC 사 제조)
칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도
이동상 : 도데실황산나트륨 함유 아세트산 용액/아세토니트릴 혼액 (66/34)
유량 : 하이드로모르폰의 유지 시간이 약 3 분이 되도록 조정한다 (5 ㎖/min)
주입량 : 100 ㎕
인젝터-세정액 : 메탄올/물 혼액 (7/3)
샘플 쿨러 온도 : 20 ℃
(유연 물질의 정량 조건)
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 284 ㎚)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 25 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토 그래프용 옥타데실실릴화실리카겔을 충전한다 (Hypersil BDS C18, 서모피셔사 제조)
칼럼 온도 : 실온
이동상 : 도데실황산나트륨 및 디에틸아민을 포함하는 인산 용액 (pH = 3)/아세토니트릴/메탄올 혼액 (8/1/1)
유량 : 하이드로모르폰의 유지 시간이 약 9 분이 되도록 조정한다 (약 0.9 ㎖/min)
주입량 : 100 ㎕
인젝터-세정액 : 물/아세토니트릴 혼액 (1/1)
샘플 쿨러 온도 : 20 ℃
(실시예 1) 「고형 조성물의 제조 [(A 법), (B 법), (C 법)], 고형 조성물의 보존 안정성 시험」
「직타법 (A 법)」, 「세미직타법 (B 법)」, 및 「유동층 조립법 (C 법)」으로 제조한 하이드로모르폰 2 ㎎ 정의 보존 안정성 시험으로서, 유연 물질의 생성 비율에 대해 평가를 실시했다.
＜고형 조성물의 제조 (표 1)＞
처방 1 (A 법) : 하이드로모르폰염산염, 만니톨, HPC-H, HPC-SL, HPMCAS-LF 및 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하여, 타정기로 압축해 정제를 제조했다.
처방 2 (B 법) : 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 유동층 조립기로 조립 후, 건조하고, 정립하여, 과립을 얻었다. 그 과립에 하이드로모르폰염산염, 만니톨 및 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하여, 타정기로 압축해 정제를 제조했다.
처방 3 (C 법) : 하이드로모르폰염산염, 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 유동층 조립기로 조립 후, 건조하고, 정립하여, 과립을 얻었다. 그 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하여, 타정기로 압축해 정제를 제조했다.
＜고형 조성물의 보존 안정성 시험＞
유연 물질의 정량은 상기 서술한 방법을 이용하고, 각 처방의 보존 안정성 시험 결과를 표 2 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00005
Figure 112015018977316-pct00006
＜시험 결과＞
정제의 안정성에 있어서, 처방 1 및 처방 2 와 비교해, 처방 3 에서 현저한 유연 물질의 증가가 관찰되었다.
(실시예 2) (세미직타법 (B 법) 으로 제조한 하이드로모르폰 2 ㎎ 및 24 ㎎ 정의 용출 시험 및 2 ㎎ 정의 안정성 시험)
＜고형 조성물의 제조 (표 3)＞
처방 4, 및 처방 5 「세미직타법 (B 법)」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 하이드로모르폰염산염, 만니톨 및 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축해 정제를 제조했다.
＜각 시험액에 있어서의 용출성 시험 및 보존 안정성 시험＞
각 시험액의 용출 시험 및 유연 물질의 정량은 상기 서술한 방법을 이용하고, 각 시험액에 있어서의 용출성 시험 결과를 도 1 에, 또 보존 안정성 시험 결과를 표 4 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00007
Figure 112015018977316-pct00008
＜시험 결과＞
처방 4 및 처방 5 의 정제로부터의 용출 거동은 어느 pH 에 있어서도 서방성의 프로파일을 나타냈다. 처방 4 의 정제의 안정성 시험에 있어서 현저한 유연 물질의 증가는 관찰되지 않고, 양호한 안정성을 나타냈다.
(실시예 3) (하이드로모르폰염산염의 용출 거동에 미치는 알코올의 영향)
＜고형 조성물의 제조법 (표 5)＞
처방 6, 처방 7 「세미직타법 (B 법)」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 하이드로모르폰염산염, 만니톨 및 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축 성형하여 정제를 제조했다.
＜알코올 첨가 및 비첨가의 시험액에 있어서의 용출성 시험＞
알코올을 첨가한 시험액에서의 용출 시험은 상기 방법을 이용하고, 용출 시험 결과를 도 2 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00009
＜시험 결과＞
처방 6 및 처방 7 의 정제로부터의 용출 거동은, 알코올 존재하, 비존재하의 어느 경우에 있어서도 현저한 차이가 없고, 서방성의 프로파일을 유지했다.
(실시예 4) (HPC 및 HPMCAS 의 비율)
＜고형 조성물의 제조법 (표 6)＞
처방 8, 처방 9, 및 처방 10 「세미직타법 (B 법)」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 하이드로모르폰염산염, 만니톨 및 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축 성형해 정제를 제조했다.
＜중성 시험액에 있어서의 용출성 시험 및 보존 안정성 시험＞
처방 8, 처방 9, 및 처방 10 의 용출 시험을 도 3 에 나타냈다. 또 보존 안정성 시험 결과를 표 7 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00010
Figure 112015018977316-pct00011
＜시험 결과＞
처방 8, 처방 9 및 처방 10 의 정제로부터의 용출 거동은 서방성의 프로파일을 나타냈다. 또 안정성 시험에서는, 어떤 처방도 현저한 유연 물질의 증가는 관찰되지 않고, 양호한 안정성을 나타냈다.
(실시예 5) (세미직타법으로 제조한 옥시코돈염산염 5 ㎎ 정의 용출 시험 및 안정성 시험)
＜고형 조성물의 제조 (표 8)＞
처방 11 「세미직타법 (B 법)」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 옥시코돈염산염 수화물, 만니톨 및 스테아르산마그네슘을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축해 정제를 제조했다.
＜각 시험액에 있어서의 용출성 시험 및 보존 안정성 시험＞
각 시험액의 용출 시험 및 유연 물질의 정량은 상기 서술한 방법을 이용하고, 각 시험액에 있어서의 용출성 시험 결과를 도 4 에, 또 보존 안정성 시험 결과를 표 9 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00012
Figure 112015018977316-pct00013
＜시험 결과＞
처방 11 의 정제로부터의 용출 거동은 어느 pH 에 있어서도 서방성의 프로파일을 나타냈다. 처방 11 의 정제의 안정성 시험에 있어서 현저한 유연 물질의 증가는 관찰되지 않고, 양호한 안정성을 나타냈다.
(실시예 6) (옥시코돈염산염 수화물의 용출 거동에 미치는 알코올의 영향)
＜고형 조성물의 제조법 (표 10)＞
처방 12 (40 ㎎ 정) 「세미직타법」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 옥시코돈염산염 수화물, 만니톨 및 스테아르산마그네슘을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축 성형하여 정제를 제조했다.
＜알코올 첨가 및 비첨가의 시험액에 있어서의 용출성 시험＞
알코올을 첨가한 시험액에서의 용출 시험은 상기 방법을 이용하고, 용출 시험 결과를 도 5 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00014
＜시험 결과＞
처방 12 의 정제로부터의 용출 거동은 알코올 첨가에 의한 현저한 용출 가속은 생기지 않고, 서방성의 프로파일을 유지했다.
(실시예 7) (소정 및 코팅정의 용출성 비교)
＜고형 조성물의 제조법 (표 11)＞
처방 11 (소정) 「세미직타법 (B 법)」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 옥시코돈염산염 수화물, 만니톨 및 스테아르산마그네슘을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축 성형하여 정제를 제조했다.
처방 13 (코팅정) 「세미직타법 (B 법)」: 만니톨, HPC-H, HPC-SL 및 HPMCAS-LF 를 혼합 후, 유동층 조립기로 조립, 건조, 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 옥시코돈염산염 수화물, 만니톨 및 스테아르산마그네슘을 첨가·혼합하여, 타정기로 압축 성형하여 정제를 제조했다. 소정에 코팅기로 OPADRY 를 코팅하여 코팅정을 제조했다.
＜중성 시험액에 있어서의 용출성 시험＞
처방 11 (소정) 및 처방 13 (코팅정) 의 용출 시험을 도 6 에 나타냈다.
Figure 112015018977316-pct00015
＜시험 결과＞
처방 11 (소정) 및 처방 13 (코팅정) 의 정제의 용출 거동으로는, 거의 동일한 용출성을 나타내, 모두 서방성의 용출 프로파일이었다.
산업상 이용가능성
본 발명은 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물을 함유하는 서방성 의약 조성물 및 그 제조 방법으로서 이용할 수 있다.

Claims (36)

  1. (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 이며,
    정제인 서방성 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (B) 성분의 메디안 직경 (D50) 이 20 ㎛ 이하인 서방성 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (B) 성분의 메디안 직경 (D50) 이 10 ㎛ 이하이고, 또한 D90 이 20 ㎛ 이하인 서방성 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (B) 성분의 함유량이 5 ∼ 75 중량％ 인 서방성 의약 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (B) 성분의 함유량이 10 ∼ 60 중량％ 인 서방성 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (A) 성분의 함유량이 하이드로모르폰염산염에 있어서는 프리체 환산으로, 또 옥시코돈염산염 수화물에 있어서는 무수물 환산으로 각각 0.3 ∼ 30 중량％ 인 서방성 의약 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (C) 성분의 함유량이 5 ∼ 75 중량％ 인 서방성 의약 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (C) 성분의 함유량이 10 ∼ 60 중량％ 인 서방성 의약 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비인 (C)/(B) 가 10/4 ∼ 7/7 인 서방성 의약 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하이드록시프로필셀룰로오스가 150 ∼ 400 mPa·s 또는 1000 ∼ 4000 mPa·s 의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스인 서방성 의약 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    조성물 중의 (D) 성분이 유당 또는 당알코올인 서방성 의약 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    당알코올이 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨인 서방성 의약 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물로서, 하기 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 조성물.
    (공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
  15. 제 1 항에 있어서,
    (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 조성물.
    (제 1 공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하여, 건식 조립으로 과립을 제조한다
    (제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
  16. 제 1 항에 있어서,
    (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 서방성 의약 조성물.
    (제 1 공정) : (B) 성분, (C) 성분 및 (D) 성분을 혼합하여, 과립을 제조한다
    (제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립, (A) 성분, (D) 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    첨가제가 활택제인 서방성 의약 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    활택제가 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘인 서방성 의약 조성물.
  19. (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로서, 하기 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 서방성 의약 조성물의 제조 방법.
    (공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
  20. (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 서방성 의약 조성물의 제조 방법.
    (제 1 공정) : (A), (B), (C), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하여, 건식 조립으로 과립을 제조한다
    (제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
  21. (A) 하이드로모르폰염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물, (B) 메디안 직경 (D50) 이 40 ㎛ 이하인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, (C) 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 (D) 당류를 함유하고,
    조성물 중의 (B) 성분과 (C) 성분의 함유 중량비 (C)/(B) 가 11/3 ∼ 3/11 인 서방성 의약 조성물의 제조 방법으로서, 하기 2 개의 공정으로 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 서방성 의약 조성물의 제조 방법.
    (제 1 공정) : (B), (C) 및 (D) 의 각 성분을 혼합하여, 과립을 제조한다
    (제 2 공정) : (제 1 공정) 에서 제조한 과립, (A), (D) 의 각 성분, 및 첨가제를 혼합하고, 성형하여 정제인 서방성 의약 조성물을 제조한다
  22. 제 19 항에 있어서,
    첨가제가 활택제인 제조 방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    첨가제가 활택제인 제조 방법.
  24. 제 21 항에 있어서,
    첨가제가 활택제인 제조 방법.
  25. 제 22 항에 있어서,
    활택제가 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘인 제조 방법.
  26. 제 23 항에 있어서,
    활택제가 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘인 제조 방법.
  27. 제 24 항에 있어서,
    활택제가 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘인 제조 방법.
  28. 제 19 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  29. 제 20 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  30. 제 21 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  31. 제 22 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  32. 제 23 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  33. 제 24 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  34. 제 25 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  35. 제 26 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
  36. 제 27 항에 있어서,
    유연 물질의 증가 억제 방법인 제조 방법.
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