BRPI0615775B1 - Processos para a produção de compostos derivados de diamida oticamente ativos - Google Patents

Processos para a produção de compostos derivados de diamida oticamente ativos Download PDF

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Koji Sato
Kotaro Kawanami
Tsutomu Yagi
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

derivado de diamina oticamente ativo e processo para a produção do mesmo. a presente invenção se refere a um processo para a produção de um intermediário de um composto que apresenta um efeito de inibição do fator xa de coagulação sanguínea ativado e, portanto, é útil na prevenção e como remédio para doenças trombóticas. ou seja, um processo para a produção de um intermediário representado pelo esquema de reação a seguir.

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção se refere a um processo para produção de intermediários de um composto o qual exibe uma ação inibitória de fator Xa de coagulação sanguínea ativado e os quais são agentes preventivos e terapêuticos úteis para doenças trombóticas.
Técnica Antecedente
[002]Conforme divulgado, por exemplo, no Documento de Patente 1, o Composto (VI-I) mencionado aqui abaixo é um intermediário importante na produção de um composto o qual exibe uma ação inibitória de fator X de coagulação sanguínea ativado e o qual é um agente preventivo e terapêutico útil para doenças trombóticas. No processo para produção de Composto (VI-I) conforme divulgado aqui, azida de sódio altamente tóxica é usada em uma etapa de produção de Composto (II) a partir de Composto (I) e a azida formada deve ser submetida à hidrogenólise. Assim, esse processo é desvantajoso na produção em escala industrial. Uma vez que o processo emprega diclorometano como um solvente na produção de Composto (IV), ele não é considerado um processo de produção ambientalmente amigável do ponto de vista da assim denominada química verde. Além disso, o processo requer uma unidade de produção a qual permite um processo com temperatura ultra-baixa (-30 °C a -78 °C) e é industrialmente desvantajoso. Além d isso, o rendimento de produção de Composto (VI) é consideravelmente baixo (cerca de 30% a 40%) nesse processo e o rendimento deve ser intensificado do ponto de vista industrial. Para produção de Composto (VI-I), hidrogenólise sob condições de hidrogênio pressurizado deve ser realizada, requerendo um aparelho de pressão passível de fechamento, tal como uma autoclave.
[003]Documento de Patente 1: Publicação de Patente Internacional WO01/74774, panfleto
Divulgação da Invenção Problemas a Serem Resolvidos Pela Invenção
[004]Um objetivo da presente invenção é resolver os problemas envolvidos no processo divulgado na Publicação de Patente Internacional WO01/74774, desse modo, proporcionando um processo industrial para a produção de Composto (VI-I).
Meios para Resolver os Problemas
[005]Os presentes inventores realizaram estudos extensivos e descobriram que tratamento de Composto (I) com amônia aquosa ou uma substância similar em um solvente resulta em ataque nucleofílico regio-específico de amina e que o Composto (II) é produzido através de proteção da amina com dicarbonato de dialquila. Os inventores também descobriram que tratamento de Composto (II) com composto (III) em um solvente na presença de uma base proporciona eficazmente o Composto (IV), o qual obtém com sucesso um processo de produção ambientalmente amigável do ponto de vista de química verde. Os inventores ainda descobriram que o Composto (V) pode ser produzido em alto rendimento e alta seletividade através de tratamento com uma azida em um solvente. Os inventores ainda descobriram que redução de Composto (V) se processa através de hidrogenólise sob condições de pressão normal na presença de uma fonte de hidrogênio e um catalisador metálico, pelo que Composto (VI-I) pode ser eficazmente produzido de uma maneira simples por meio de um reator convencional.
[006]Conseqüentemente, a presente invenção proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0001
(em que Y representa -COR, em que R representa um grupo alcóxi Ci-os, um grupo arilóxi O6-oi4, um grupo alquenilóxi O2-O8, um grupo aralquilóxi O7-O26 ou um grupo di(alquila Oi-O6)amino; e R1 representa um grupo alcóxicarbonila O2-O7), o qual compreende tratamento de um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0002
(em que Y tem o mesmo significado conforme definido acima) em um solvente com amônia aquosa ou uma solução de amônia em álcool Oi-O4 e, subsequentemente, com um dicarbonato de di(alquila O1-O6).
[007]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (IV):
Figure img0003
(em que Y e R1 têm os mesmos significados conforme definido acima e R2 representa um grupo alquila O1-O6, um grupo halogenoalquila O1-O6 ou um grupo fenila o qual pode ter um átomo de halogênio, um grupo alquila O1-O6, um grupo halogenoalquila O1-O6, um grupo alcóxi O1-O6, um grupo nitro, um grupo carbamoíla ou um grupo ciano), o qual compreende reação de um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0004
(em que Y e R1 têm os mesmos significados conforme definido acima) com um composto R2SO2X (III) (em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima e X representa um átomo de halogênio) em um solvente na presença de uma base.
[008]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (V):
Figure img0005
(em que Y e R1 têm os mesmos significados conforme definido acima), o qual compreende tratamento de um composto representado pela fórmula (IV):
Figure img0006
(em que Y, R1 e R2 têm os mesmos significados conforme definido acima) com uma azida em um solvente na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase.
[009]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (VI-I):
Figure img0007
(em que R1 tem o mesmo significado conforme definido acima e R3 representa um grupo di(alquila Ci—c6)carbamoíla ou um grupo oxadiazolila) ou um sal do mesmo, o qual compreende sujeição de um composto representado pela fórmula (V-I):
Figure img0008
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima) à hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
[010]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (VI-II):
Figure img0009
(em que R4 representa um grupo alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo C2-C8 alquenilóxi ou um grupo Aralquilóxi C7-C26 e R1 tem o mesmo significado conforme definido acima) ou um sal do mesmo, o qual compreende sujeição de um composto representado pela fórmula (V-II):
Figure img0010
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definido acima) à hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
[011]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (VII):
Figure img0011
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definido acima), o qual compreende tratamento de um composto representado pela fórmula (VI-II):
Figure img0012
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definido acima) ou um sal do mesmo com um haleto de benzilóxicarbonila em um solvente na presença de uma base.
[012]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (VIII):
Figure img0013
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima), o qual compreende tratamento de um composto representado pela fórmula (VII):
Figure img0014
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definido acima) com uma base e, subsequentemente, (1) condensação do produto resultante com uma di(alquila C1-C6) amina; (2) condensação do produto resultante com hidrazina para formar uma carboidrazida, transformação da carboidrazida a um equivalente de acila correspondente através de uso de um agente de acilação na presença ou ausência de um ácido e tratamento do equivalente de acila na presença ou ausência de um agente de desidratação; ou (3) condensação do produto resultante com amônia para formar uma carbamida, tratamento da carbamida com um agente de desidratação para formar um derivado de nitrilo, tratamento do derivado de nitrilo com hidroxilamina para formar uma amidoxima e tratamento da amidoxima com um agente de acilação na presença ou ausência de um agente de desidratação ou um ácido.
[013]A presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto representado pela fórmula (VI-I):
Figure img0015
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima) ou um sal do mesmo, o qual compreende sujeição de um composto representado pela fórmula (VIII):
Figure img0016
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima) à hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
[014]A presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (I’):
Figure img0017
(em que R3 tem o mesmo significado conforme definido acima).
[015]A presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (II’):
Figure img0018
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima).
[016]A presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (IV’):
Figure img0019
(em que R1a R3 têm os mesmos significados conforme definido acima).
[017]A presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (V’):
Figure img0020
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima).
Efeitos da Invenção
[018]De acordo com a presente invenção, {(1R,2S,5S)-2-amino- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato de t-butila pode ser produzido em alto rendimento e alta seletividade. O processo de produção da presente invenção realiza a redução da quantidade de um reagente tóxico, quando comparado com o processo divulgado na Publicação de Patente Internacional WO01/74774 e não emprega um solvente baseado em halogênio. Assim, o processo da invenção intensifica o rendimento de produção e é industrialmente aplicável. Portanto, o processo da presente invenção é um processo industrialmente útil para a produção de {(1R, 2S,5S)-2-amino-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} carbamato de t-butila, o qual é um material de iniciação para um composto o qual exibe uma ação inibitória de fator X de coagulação sanguínea ativado e o qual é um agente preventivo e terapêutico útil para doenças trombóticas.
Melhores Modos para Realização da Invenção
[019]As etapas incluídas no processo de produção da presente invenção são mostradas no esquema a seguir. Essas etapas serão aqui depois descritas em detalhes.
Figure img0021
[020]No esquema acima, Y representa -COR (em que R representa um grupo alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo alquenilóxi C2-C8, um grupo aralquilóxi C7-C26 ou um grupo di(alquila C1-C6)amino); R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2-C7,- R2 representa um grupo alquila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6 ou um grupo fenila tendo, como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo nitro, um grupo carbamoíla ou um grupo ciano; R3 representa um grupo di(alquila C1-C6)carbamoíla ou um grupo oxadiazolila; R4 representa um grupo alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi Ce-C14, um grupo alquenilóxi C2- C8ou um grupo aralquilóxi C7-C26; e X representa um átomo de halogênio.
[021]Os substituintes mencionados nas etapas de reação serão descritos a seguir.
[022]Y representa-COR e R é um grupo alcóxi C1-C8 linear, ramificado ou cíclico, tal como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi ou um grupo ciclopropilóxi; um grupo Arilóxi C6-C14, tal como um grupo fenóxi ou um grupo naftóxi; um grupo alquenilóxi C2-C8 linear ou ramificado, tal como um grupo vinilóxi, um grupo alilóxi ou um grupo propenilóxi, um grupo aralquilóxi C7-C26 (por exemplo, benzilóxi) no qual um grupo alcóxi C1-C12 é substituído por um grupo arila C6-C14; ou um grupo di(alquila C1-C6)amino (por exemplo, etilmetilamino ou dimetilamino) no qual um grupo amino é substituído por grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados ou cíclicos, os quais são idênticos ou diferentes uns dos outros.
[023]Exemplos do grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila e isoexila.
[024]Na presente invenção, R é, de preferência, um grupo alcóxi C1-C8 ou um grupo di(alquila C1-C6)amino. O grupo alcóxi é, de preferência, um grupo alcóxi C1-C6, com etóxi sendo particularmente preferido. O grupo di(alquila C1-C6)amino é, de preferência, um grupo di(alquila C1-C4)amino, com dimetilamino sendo particularmente preferido.
[025]R1 é um grupo alcóxicarbonila C2-C7 linear, ramificado ou cíclico, tal como um grupo metóxicarbonila, etóxicarbonila ou um grupo terc-butóxicarbonila. Na presente invenção, R1 é, de preferência, um grupo alcóxicarbonila C2-C5, com terc-butóxicarbonila sendo particularmente preferido.
[026]R2 é um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, conforme mencionado com relação a R; um grupo halogenoalquila C1-C6 (por exemplo, clorometila ou trifluoroetila), no qual um grupo alquila C1-C6 é substituído por 1 a 3 halogênios (por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo); ou um grupo fenila o qual pode ter um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo nitro, um grupo carbamoíla ou um grupo ciano. Na presente invenção, R2 é, de preferência, um grupo C1-C6 alquila, com metila sendo particularmente preferido.
[027]R3 é um grupo di(alquila C1-C6)carbamoíla ou um grupo oxadiazolila. Os grupos alquila C1-C6 representados por R3 podem ser os mesmos grupos conforme mencionado em relação a R e podem ser idênticos ou diferentes uns dos outros. Na presente invenção, quando R3 é um grupo oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ila ou um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ila é preferido, com 1,3,4- oxadiazol-2-ila sendo particularmente preferido. Quando R3 é um grupo di(C1-C6 alquila)carbamoíla, um grupo di(alquila C1-C4)amino é preferido, com dimetilamino sendo particularmente preferido.
[028]R4 é um grupo alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo alquenilóxi C2-C8 ou um grupo aralquilóxi C7-C26, os quais são os mesmos conforme mencionado em relação a R. Na presente invenção, R4 é, de preferência, um grupo alcóxi C1-C8, mais preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6, com etóxi sendo particularmente preferido.
[029]X é um átomo de halogênio. Na presente invenção, X é, de preferência, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, com cloro sendo particularmente preferido.
[030]Aqui depois, as etapas incluídas no processo de produção de acordo com a presente invenção serão descritas em detalhes.
<Etapa (a)>
[031]Na Etapa (a), Composto (II) é produzido. Composto (II) pode ser produzido através de tratamento de Composto (I) em um solvente com amônia aquosa ou uma solução de amônia em álcool C1-C4 e, subsequentemente, com um dicarbonato de di(alquila C1-C6).
[032]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto podem ser empregados. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDO). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetona, podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[033]Dentre os referidos solventes, solventes de C1-C4 álcool, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol, são preferidos, com etanol sendo particularmente preferido.
[034]Dentre a amônia aquosa e uma solução de amônia em álcool C1-C4 empregada no tratamento, a solução de amônia em álcool C1-C4 pode ser preparada através de introdução de amônia em álcool C1-C4. Alternativamente, um produto comercial do mesmo também pode ser empregado.
[035]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo do solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência a temperatura ambiente a 75 °C. O tempo de reação é, geralmente, 12 horas a 96 horas, de preferência 24 horas a 72 horas.
[036]Exemplos do dicarbonato de di(alquila C1-C6) empregado na Etapa (a) incluem dicarbonato de dimetila, dicarbonato de dietila, dicarbonato de diisopropila e dicarbonato de di-terc-butila, com dicarbonato de di-terc-butila sendo particularmente preferido. Geralmente, o dicarbonato de di(alquila C1-C6) é, de preferência, usado em uma quantidade de 1 mol a 5 moles, particularmente de preferência 1 mol a 2 moles, com relação a 1 mol de Composto (I).
<Etapa (b)>
[037]Na Etapa (b), Composto (IV) é produzido. Composto (IV) pode ser produzido através de reação de Composto (II) com Composto (III) em um solvente na presença de uma base.
[038]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem C1C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, 4-metil-2-pentanona (MIBK), ésteres de acetato de (alquila C1-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[039]Dentre os referidos solventes, solventes de hidrocarboneto, 4-metil- 2-pentanona (MIBK) e ésteres de acetato de (alquila C1-C4) são preferidos, com 4-metil-2-pentanona (MIBK) e acetato de etila sendo particularmente preferidos.
[040]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 0 °C a 30 °C. Geralmente, o tempo de reação é 30 minutos a 5 horas, de preferência 1 hora a 3 horas.
[041]A base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Exemplos da base a qual pode ser empregada na Etapa (b) incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatos e alcóxidos de um metal alcalino ou um metal alcalino terroso (por exemplo, sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio); hidretos de metal, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio; reagentes de alquillítio, tais como n-butillítio, metillítio e diisopropilamida de lítio, aminas terciárias, tais como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina; e compostos heterocíclicos, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina e N-metilmorfolina. De forma a promover a reação, a reação pode ser realizada na presença, por exemplo, de um sal de amônio quaternário, tal como brometo de tetrabutilamônio ou cloreto de benziltrietilamônio; um iodeto de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tal como iodeto de potássio ou iodeto de sódio; ou éter coroa.
[042]Na presente invenção, dentre essas bases, aminas terciárias, tais como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, são preferidas, com trietilamina sendo particularmente preferida.
[043]Geralmente, a base é usada em uma quantidade de 0,1 mol a 15 moles, de preferência cerca de 1 mol a cerca de 5 moles, com relação a 1 mol de Composto (II).
[044]Composto (III) é, de preferência, cloreto de metano-sulfonila ou cloreto de p-tolueno-sulfonila, com cloreto de metano-sulfonila sendo particularmente preferido.
[045]Geralmente, Composto (III) é usado em uma quantidade de 1 mol a 15 moles, de preferência cerca de 1 mol a cerca de 5 moles, com relação a 1 mol de Composto (II).
<Etapa (c)>
[046]Na Etapa (c), Composto (V) é produzido. Composto (V) pode ser produzido através de reação de Composto (IV) com uma azida em um solvente na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase.
[047]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDO). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[048]Dentre os referidos solventes, solvente de amidas, tais como N-metil- 2-pirrolidona (NMP) e dimetilacetamida (DMAc); solvente de uréia cíclicas, tais como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)- pirimidinona (DMPU), sulfóxido de dimetila e acetato de etila são preferidos, com solvente de amidas, tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP) e dimetilacetamida (DMAc), sendo particularmente preferidos.
[049]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 50° a 90 °C. Geralmente, o tempo de reação é 24 horas a 96 horas, de preferência 60 horas a 75 horas.
[050]Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sais de amônio quaternário, tais como cloreto de tetrametilamônio, cloreto de tetraetilamônio, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, sulfato de tetrabutilamônio e cloreto de trioctilmetilamônio, sais de fosfônio quaternário, tal como cloreto de tetrabutilfosfônio; compostos de piridínio, tais como cloreto de dodecilpiridínio; e éter coroa. Dos referidos, cloreto de trioctilmetilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetraexilamônio, cloreto de tetrametilaralcônio, cloreto de tetraetilamônio e cloreto de dodecilpiridínio são preferidos, com cloreto de tetrabutilamônio e cloreto de dodecilpiridínio sendo particularmente preferidos. Geralmente, o catalisador é usado em uma quantidade de 0,05 a 3 moles, de preferência 0,1 a 0,5 moles, com relação a 1 mol de Composto (IV).
[051]Exemplos da azida incluem azidas de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio); azidas de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e azidas de amônio quaternário (por exemplo, tetrabutilamônio). Dessas, azidas de metal alcalino e azidas de amônio quaternário são preferidas, com azida de sódio sendo particularmente preferida. Geralmente, a azida é usada em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, de preferência 1 mol a 3 moles, com relação a 1 mol de Composto (IV).
<Etapa (d) >
[052]Na Etapa (d), Composto (VI-I) é produzido. Composto (VI-I) pode ser produzido através de sujeição de Composto (V-I) à hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
[053]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem CI- C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t- butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[054]Dentre os referidos solventes, solventes alcoólicos C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, com metanol e etanol sendo particularmente preferido.
[055]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência temperatura ambiente a 70 °C.
[056]Exemplos da fonte de hidrogênio empregada na Etapa (d) de produção incluem hidrazina, hidrazina hidrate, ácido fórmico, sais de formato, tais como formato de sódio e formato de amônio, cicloexeno e tetraidronaftaleno. Dos referidos, ácido fórmico e sais de formato são preferidos, com formato de amônio sendo particularmente preferido. Formato de amônio pode ser usado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 10 moles com relação a 1 mol de Composto (V-I).
[057]O catalisador o qual pode ser empregado na Etapa (d) pode ser um catalisador metálico o qual é, geralmente, empregado em tal hidrogenólise. Exemplos incluem paládio-Carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney, com paládio-Carbono sendo preferido.
[058]Composto (VI-I) pode formar um sal com um ácido. O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplos incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido tosílico. Dos referidos, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tosílico são preferidos, com ácido oxálico sendo particularmente preferido.
[059]Uma variedade de solventes pode ser empregada na formação do sal com um ácido. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo- hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem C1-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (C1-C6 alquila) e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[060]Dentre os referidos solventes, acetonitrila e acetato de etila são preferidos, com acetonitrila sendo particularmente preferido.
[061]A temperatura de formação de sal, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 10 °C a 50 °C.
[062]O ácido pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 mol a cerca de 3 moles com relação a 1 mol de Composto (VI-I).
<Etapa (e)>
[063]Na Etapa (e), Composto (VI-II) é produzido. Composto (VI-II) pode ser produzido através de sujeição de composto (V-II) à hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
[064]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[065]Dentre os referidos solventes, solventes C1-C4 alcoólicos, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, com etanol sendo particularmente preferido.
[066]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência temperatura ambiente a 70 °C.
[067]Exemplos da fonte de hidrogênio empregado na Etapa (e) de produção incluem hidrazina, hidrato de hidrazina, ácido fórmico, sais de formato, tais como formato de sódio e formato de amônio, cicloexeno e tetraidronaftaleno. Dos referidos, ácido fórmico e sais de formato são preferidos, com formato de amônio sendo particularmente preferido. Formato de amônio pode ser usado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 10 moles com relação a 1 mol de Composto (V-I).
[068]O catalisador o qual pode ser empregado na Etapa (e) pode ser um catalisador metálico o qual é, geralmente, empregado em tal hidrogenólise. Exemplos incluem paládio-Carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney, com paládio-Carbono sendo preferido.
[069]Composto (VI-II) pode formar um sal com um ácido. O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplos incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido tosílico. dessas ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tosílico são preferidos, com ácido oxálico sendo particularmente preferido.
[070]Uma variedade de solventes pode ser empregada na formação do sal com um ácido. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo- hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem C1-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDO). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4) e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[071]Dentre os referidos solventes, acetonitrila e acetato de etila são preferidos, com acetato de etila sendo particularmente preferido.
[072]A temperatura de formação de sal, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 10 °C a 50 °C.
[073]O ácido pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 3 moles com relação a 1 mol de Composto (VI-II).
<Etapa (f)>
[074]Na Etapa (f), Composto (VII) é produzido. Composto (VII) pode ser produzido através de tratamento de Composto (VI-II) ou um sal do mesmo com haleto de benzilóxicarbonila em um solvente na presença de uma base.
[075]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[076]Dentre os referidos solventes, solventes de álcool C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol; tetraidrofurano; e acetato de etila são preferidos, com tetraidrofurano e acetato de etila sendo particularmente preferidos.
[077]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 0 °C a temperatura ambiente. O tempo de reação é 15 minutos a 24 horas, de preferência 30 minutos a 3 horas.
[078]A base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Exemplos da base a qual pode ser empregada na Etapa (f) incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatos e alcóxidos de um metal alcalino ou um metal alcalino terroso (por exemplo, sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio); hidretos de metal, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio; reagentes de alquillítio, tais como n-butillítio, metillítio e diisopropilamida de lítio; aminas terciárias, tais como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina; e compostos heterocíclicos, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina e N-metilmorfolina.
[079]Dentre essas bases, metal alcalino ou metal alcalino terroso hidrogencarbonatos (por exemplo, sódio hidrogencarbonato), metal alcalino ou metal alcalino terroso carbonatos (por exemplo, potássio carbonato) e metal alcalino ou metal alcalino terroso hidróxidos (por exemplo, hidróxido de potássio), são preferidos. Essas bases podem ser usadas na forma de solução aquosa.
[080]Geralmente, a base é usada em uma quantidade de 1 mol a 30 moles, de preferência cerca de 1 mol a cerca de 5 moles, com relação a 1 mol de Composto (VI-II) ou um sal do mesmo.
[081]O haleto de benzilóxicarbonila é, de preferência, cloreto de benzilóxicarbonila. Geralmente, haleto de benzilóxicarbonila é, de preferência, usado em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, particularmente de preferência 1 mol a 2 moles, com relação a 1 mol de Composto (VI-II) ou um sal do mesmo.
<Etapa (g)>
[082]Na Etapa (g), Composto (VIII) é produzido. Composto (VIII) pode ser produzido através de tratamento de Composto (VII) com uma base em um solvente e, subsequentemente, (1) condensação do produto resultante com uma di(alquila Ci-C6)amina; (2) condensação do produto resultante com hidrazina para formar uma carboidrazida, transformação da carboidrazida a um equivalente de acila correspondente através de uso de um agente de acilação na presença ou ausência de um ácido e tratamento do equivalente de acila na presença ou ausência de um agente de desidratação; ou (3) condensação do produto resultante com amônia para formar uma carbamida, tratamento da carbamida com um agente de desidratação para formar um derivado de nitrilo, tratamento do derivado com hidroxilamina para formar uma amidoxima e tratamento da amidoxima com um agente de acilação na presença ou ausência de um agente de desidratação ou um ácido.
[083]Uma variedade de solventes pode ser empregada na condensação com dimetilamina, hidrazina ou amônia. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetraidro-2ClH)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo- hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[084]Dentre os referidos solventes, solventes de álcool C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol; solvente de amidas, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2- pirrolidona (NMP); e acetonitrila são preferidos, com isopropanol e dimetilacetamida sendo particularmente preferidos.
[085]Na transformação da carboidrazida ao equivalente de acila, uma variedade de solventes podem ser empregados. Exemplos dos solventes incluem solventes de hidrocarboneto, solventes alcoólicos, solventes de éter, solvente de amidas, solventes de uréia cíclica e solventes de halo-hidrocarboneto conforme descrito acima. Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies. Nenhum solvente pode ser usado.
[086]Dentre os referidos solventes, dimetilformamida (DMF) é particularmente preferida. Uso de nenhum solvente também é particularmente preferido.
[087]Na transformação do equivalente de acila em oxadiazola, a transformação da carbamida ao nitrilo; ou a transformação de amidoxima em oxadiazola, uma variedade de solventes pode ser empregada. Exemplos dos solventes incluem solventes de hidrocarboneto, solventes alcoólicos, solventes de éter, solventes de amida, solventes de uréia cíclica e solventes de halo- hidrocarboneto conforme descrito acima. Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies. Nenhum solvente pode ser usado.
[088]Dentre os referidos solventes, solventes de hidrocarboneto, tais como benzeno, tolueno e xileno; e solvente de amidas, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) são preferidos. Uso de nenhum solvente é também preferido. Tolueno, xileno e dimetilformamida (DMF) e nenhum solvente são particularmente preferidos.
[089]Na transformação do nitrilo em amidoxima, uma variedade de solventes pode ser empregada. Exemplos dos solventes incluem solventes de hidrocarboneto, solventes alcoólicos, solventes de éter, solventes de amida, solventes de uréia cíclica e solventes de halo-hidrocarboneto conforme descrito acima. Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[090]Dentre os referidos solventes, solventes alcoólicos C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, com metanol e etanol sendo particularmente preferidos.
[091]Na condensação com dimetilamina, hidrazina ou amônia aquosa ou na transformação da carbamida ao nitrilo ou do nitrilo a amidoxima, a temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 0 °C a temperatura ambiente. Na transformação da carboidrazida ao equivalente de acila, do equivalente de acila a oxadiazola ou da amidoxima a oxadiazola, a temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 100 °C ao ponto de ebulição do solvente. O tempo de reação é 15 minutos a 48 horas, de preferência 30 minutos a 24 horas.
[092]A base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Exemplos da base a qual pode ser empregada na Etapa (f) incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatos e alcóxidos de um metal alcalino ou um metal alcalino terroso (por exemplo, sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio); hidretos de metal, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio; reagentes de alquillítio, tais como n-butillítio, metillítio e diisopropilamida de lítio; aminas terciárias, tais como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina,- e compostos heterocíclicos, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina e N-metilmorfolina.
[093]Dentre essas bases, hidretos de metal, tal como hidreto de lítio, são preferidos. Essas bases podem ser usadas na forma de solução aquosa. Geralmente, a base é usada em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, de preferência cerca de 1 mol a cerca de 3 moles, com relação a 1 mol de Composto (VII).
[094]Exemplos do agente de condensação incluem 1,3- dicicloexilcarbodiimida, cloroformato de isobutila, cloreto de pivalila, cloreto de isovalerila, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1-Cicloexil-3- morfolinoetilcarbodiimida, 1-Cicloexil-3-(4-dietilaminocicloexil)carbodiimida, N,N’- Carbonildiimidazola, cloreto de 2-Cloro-1,3-dimetilimidazolínio e cloroformato de isobutila. Dos referidos, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, 1-Cicloexil-3- morfolinoetilcarbodiimida e 1-Cicloexil-3-(4-dietilaminocicloexil)carbodiimida são preferidos, com hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida sendo particularmente preferido.
[095]Na reação de condensação, uso de um aditivo com o agente de condensação é preferido para promoção de reação e intensificação do rendimento de produção. Exemplos do aditivo incluem p-nitrofenol, hidróxi-succinimida, hidróxiftalimida, 1 -hidróxibenzotriazola, 3-hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-1,2,3- benzotriazina, N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida e 2-hidróxiimino-2- Cianoacetato de etila. Dos referidos, hidróxi-succinimida e 1-hidróxi-1,2,3- benzotriazola são preferidos, com 1-hidróxibenzotriazola sendo particularmente preferida. Geralmente, o(s) aditivo(s) é usado em uma quantidade de 0,1 mol a 3 moles, de preferência cerca de 0,2 mol a cerca de 2 moles, com relação a 1 mol de Composto (VII) . O aditivo pode estar na forma de hidrato.
[096]Quando hidrocloreto de dimetilamina é empregado, um aditivo básico é, de preferência, usado de modo a remover o cloreto de hidrogênio formado para promover a reação. O aditivo básico pode ser usado em combinação com o aditivo mencionado acima. Exemplos do aditivo básico incluem trietilamina, diisopropiletilamina e N-metilmorfolina. Dessas, trietilamina é particularmente preferida.
[097]O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplos do ácido o qual pode ser usado incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; ácidos sulfônicos, tais como ácido tosílico; e ácidos de Lewis, tais como haletos de um metal selecionado dentre magnésio, alumínio, silano, boro, escândio, titânio(IV), cromo(II, III ou IV), manganês, ferro(II ou III), cobalto, níquel, cobre(I ou II), zinco, gálio, germânio, ítrio, zircônio, prata, cádmio, índio, estanho(II ou IV), antimônio(III ou IV), háfnio, chumbo, bismuto, lantânio, cério e itérbio e ésteres de trifluorometano-sulfonato (triflato) dos mesmos. Dos referidos, ácido acético, ácido tosílico, cloreto de zinco, cloreto de magnésio, cloreto de alumínio e trifluoreto de boro são preferidos, com ácido tosílico e trifluoreto de boro sendo particularmente preferidos. Os referidos ácidos podem estar na forma de hidrato e podem formar um complexo com solvente.
[098]Exemplos do agente de acilação incluem ortoformato de metila, ortoformato de etila, ortoacetato de metila, ortoacetato de etila, ácido fórmico, dimetilformamida, dimetilformamida dimetilacetal, dimetilformamida dietilacetal, formato de acetila e anidrido acético. Dos referidos, ortoformato de metila, ortoformato de etila, ácido fórmico e dimetilformamida são particularmente preferidos. Geralmente, o agente de acilação é usado em uma quantidade de 1 mol a 100 moles, de preferência cerca de 1,2 moles a cerca de 10 moles, com relação a 1 mol de Composto (VII).
[099]Exemplos do agente de desidratação incluem pentóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila e anidrido trifluoroacético. Dos referidos, oxicloreto de fósforo e cloreto de tionila são particularmente preferidos. Geralmente, o agente de desidratação é usado em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, de preferência cerca de 1,2 moles a cerca de 3 moles, com relação a 1 mol de Composto (VII).
[0100]Exemplos da di(C1-C6 alquila)amina empregada na Etapa (g) incluem dimetilamina e dietilamina. Dessas, dimetilamina é particularmente preferida. Geralmente, di(alquila C1-C6)amina é, de preferência, usada em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, particularmente de preferência 1 mol a 2 moles, com relação a 1 mol de Composto (VII).
<Etapa (h)>
[0101]Na Etapa (h), Composto (VI-I) é produzido. Composto (VI-I) pode ser produzido através de sujeição de Composto (VIII) à hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisador metálico.
[0102]Uma variedade de solventes pode ser empregada. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo-hidrocarboneto podem ser empregados. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n- pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) . Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2- dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[0103]Dentre os referidos solventes, solventes de álcool C1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, com isopropanol sendo particularmente preferido.
[0104]A temperatura de reação, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência temperatura ambiente a 70 °C.
[0105]Exemplos da fonte de hidrogênio empregada na etapa incluem gás hidrogênio, hidrazina, hidrato de hidrazina, ácido fórmico, sais de formato, tais como formato de sódio e formato de amônio, cicloexeno e tetraidronaftaleno. Dos referidos, gás hidrogênio é preferido. A pressão de gás hidrogênio pode ser 1 atm a 50 atm, com 1 atm a 10 atm sendo preferido.
[0106]O catalisador o qual pode ser empregado na Etapa (h) pode ser um catalisador metálico o qual é, geralmente, empregado em tal hidrogenólise. Exemplos incluem paládio-Carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney, com paládio-Carbono sendo preferido.
[0107]Composto (VI-I) pode formar um sal com um ácido. O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplos incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido tosílico. dessas ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tosílico são preferidos, com ácido oxálico sendo particularmente preferido.
[0108]Uma variedade de solventes pode ser empregada na formação do sal com um ácido. Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente de halo- hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem C1-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éter diisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4) e acetona podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
[0109]Dentre os referidos solventes, acetonitrila e acetato de etila são preferidos, com acetonitrila sendo particularmente preferido.
[0110]A temperatura de formação de sal, a qual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência 10 °C a 50 °C.
[0111]O ácido pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 mol a cerca de 3 moles com relação a 1 mol de Composto (VI-I).
[0112]Composto (A), conforme divulgado, por exemplo, no Documento de Patente 1, o qual exibe uma ação inibitória de fator X de coagulação sanguínea ativado e o qual é um agente preventivo e terapêutico útil para doenças trombóticas, pode ser produzido a partir do Composto (VI-I) da presente invenção como um intermediário, através do processo a seguir de acordo com um processo conforme descrito, por exemplo, no WO2004/058715.
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[0114]No esquema acima, Q1 representa um grupo hidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído, um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído ou um grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído;
[0115]Q2representa uma ligação simples, um grupo alquileno C1-C6 linear ou ramificado, um grupo alquenileno C2-C6 linear ou ramificado, um grupo alquinileno C2-C6 linear ou ramificado, um grupo hidrocarboneto cíclico divalente de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído, um grupo heterocíclico divalente de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico divalente, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído ou um grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico divalente, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído;
[0116]Q3 representa um grupo arila o qual pode ser substituído, um grupo arilalquenila o qual pode ser substituído, um grupo arilalquinila o qual pode ser substituído, um grupo heteroarila o qual pode ser substituído, um grupo heteroarilalquenila o qual pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto condensando bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído ou um grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado o qual pode ser substituído;
[0117]T1 representa um grupo carbonila, um grupo sulfonila, grupo-C(=O)- C(=O)-N(R’); grupo-C(=S)-C(=O)-N(R’); grupo-C(=O)-C(=S)-N(R’); grupo-C(=S)- C(=S)-N(R’)- (em que R1 representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo-C(=O)-A1-N(R") - (em que A1 representa um grupo alquileno C1-C5 o qual pode ser substituído e R" representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo-C(=O)-NH-, grupo-C(=S)-NH-, grupo -C(=O)-NH-NH-, grupo -C (=O)-A2-C(=O)- (em que A2 representa uma ligação simples ou grupo alquileno C1-C5), grupo -C(=O)-A3- C(=O)-NH- (em que A3 representa um grupo alquileno C1-C5), grupo -C(=O)- C(=NORa)-N(Rb) -, grupo -C(= S)-C(=NOa)-N(Rb)- (em que Ra representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila ou grupo alcanoíla e Rb representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-N=N- , grupo -C(=S)-N=N-, grupo -C(=NORC)-C(=O)-N(Rd)- (em que Rc representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoíla, arila grupo ou um grupo alquila e Rd representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=N-N(Re) (Rf))-C(=O)-N(Rg)- (em que Re e Rf representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoíla ou grupo alquil(tiocarbonila) e R9 representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-NH-C(=O)-, grupo - C(=S)-NH-C(=O)-, grupo -C(=O)-NH-C(=S)-, grupo -C(=S)-NHC(=S)-, grupo - C(=O)-NH-SO2-, grupo -SO2-NH-, grupo -C(=NCN)-NH-C(=O)-, grupo -C(=S)- C(=O)- ou grupo tiocarbonila; e
[0118]R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definido acima.
[0119]Isto é, o composto intermediário (VI-I) é reagido com Composto (IX) ou um sal do mesmo e o grupo de proteção do Composto (X) formado é removido. Subsequentemente, o composto desprotegido é reagido com um ácido carboxílico (XII) ou um sal do mesmo sob as mesmas condições para, desse modo, produzir o Composto (A).
[0120]Os substituintes envolvidos nas etapas de reação acima serão descritos a seguir.
[0121]No grupo Q3, o grupo arila pode incluir grupos C6-C14 arila, por exemplo, grupos fenila, naftila, antrila e fenantrila. O grupo arilalquenila significa um grupo formado por um grupo arila C6-C14 e um grupo alquenileno C2-C6 e exemplos do mesmo podem incluir um grupo estirila. O grupo arilalquinila significa um grupo formado por um grupo arila C6-C14 e um grupo alquinileno C2-C6 e exemplos do mesmo podem incluir um grupo feniletinila.
[0122]O grupo heteroarila significa um grupo aromático monovalente tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e exemplos do mesmo podem incluir grupos heteroarila de 5 ou 6 elementos, por exemplo, grupos piridila, piridazinila, pirazinila, furila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, pirimidinila e tetrazolila. O grupo heteroarilalquenila significa um grupo formado pelo grupo heteroarila descrito acima e um grupo C2C6alquenileno e exemplos do mesmo podem incluir grupos tieniletenila e piridiletenila.
[0123]O grupo hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado significa um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado. O hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado denota um hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico formado através de condensação de 2 ou 3 hidrocarbonetos cíclicos de 5 ou 6 elementos, saturados ou insaturados os quais são os mesmos ou diferentes uns dos outros. Nesse caso, exemplos dos hidrocarbonetos cíclicos de 5 ou 6 elementos, saturados ou insaturados podem incluir ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano, cicloexeno, cicloexadieno e benzeno. Exemplos específicos de um grupo hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado podem incluir grupos indenila, indanila, tetraidronaftila e naftila. Incidentalmente, a posição do grupo hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado ligado a T1 não está particularmente limitado.
[0124]O grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado significa um grupo monovalente derivado de um anel heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado. O anel heterocíclico condensando bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado denota os anéis heterocíclicos 1), 2) ou 3) a seguir: 1) um anel heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico formado através de condensação de 2 ou 3 anéis heterocíclicos de 5 a 7 elementos, saturados ou insaturados, os quais são os mesmos ou diferentes uns dos outros; 2) um anel heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico formado através de condensação de um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado, com 1 ou 2 hidrocarbonetos cíclicos de 5 ou 6 elementos, saturados ou insaturados; 3) um anel heterocíclico condensado tricíclico formado através de dois anéis heterocíclicos de 5 a 7 elementos, saturados ou insaturados com um hidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 elementos, saturados ou insaturados.
[0125]A posição do grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado ligado a T1 não está particularmente limitado.
[0126]O anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado denota um anel heterocíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e exemplos específicos do mesmo podem incluir furano, pirrola, tiofeno, pirazola, imidazola, oxazola, oxazolidina, tiazola, tiadiazola, furazano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazola, triazola, triazina, tiadiazina, oxadiazina, azepina, diazepina, triazepina, tiazepina e oxazepina. O hidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado denota o mesmo hidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado conforme mostrado na descrição do grupo hidrocarboneto condensando bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado. Exemplos específicos do grupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado podem incluir grupos benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, quinolila, diidroquinolila, 4-oxodiidroquinolila (diidroquinolin-4-ona), tetraidroquino-lila, isoquinolila, tetraidroisoquinolila, cromenila, cromanila, isocromanila, 4H-4-oxobenzopiranila, 3,4-diidro-4H-4- oxobenzopiranila, 4H-quinolizinila, quinazolinila, diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, cinolinila, tetraidrocinolinila, indolizinila, tetraidroindolizinila, benzotiazolila, tetraidrobenzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, naftiridinila, tetraidronaftiridinila, tienopiridila, tetraidro-tienopiridila, tiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridila, tiazolopiridazinila, tetraidrotiazolopiridazinila, pirrolopiridila, diidropirrolopiridila, tetraidropirrolopi-ridila, pirrolopirimidinila, diidropirrolopirimidinila, piridoquinazolinila, diidropiridoquinazolinila, piridopiri- midinila, tetraidropiridopirimidinila, piranotiazolila, diidropiranotiazolila, furopiridila, tetraidro-furopiridila, oxazolopiridila, tetraidroxazolopiridila, oxazolopiridazi-nila, tetraidroxazolopiridazinila, pirrolotiazolila, diidropirrolotiazolila, pirrolooxazolila, diidropirrolo-oxazolila, tienopirrolila, tiazolopirimidinila, 4-oxotetraidrocinolinila, 1,2,4-benzotiadiazinila, 1,1-dióxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, 1,2,4- benzoxadiazinila, ciclopentapiranila, tienofuranoíla, furopiranila, piridoxazinila, pirazoloxazolila, imidazotiazolila, imidazopiridila, tetraidroimidazo-piridila, pirazino- piridazinila, benzisoquinolila, furocinolila, pirazolotiazolopiridazinila, tetraidropirazolotiazol-opiridazinila, hexaidrotiazolopiridazinopiridazinila, imidazotriazinila, oxazolopiridila, benzoxepinila, benzazepinila, tetraidrobenzazepinila, benzodiazepinila, benzotriazepinila, tienoazepinila, tetraidrotienoazepinila, tienodiazepinila, tienotriazepinila, tiazoloazepinila, tetraidrotiazolo-azepinila, 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenetiazolo-piridazinila e 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila.
[0127]Nenhuma limitação particular é imposta sobre a forma de condensação do grupo heterocíclico condensado. Por exemplo, o grupo naftiridinila pode ser qualquer um dos grupos 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- e 2,7-naftiridinila, o grupo tienopiridila pode ser qualquer um dos grupos tieno[2,3-b]piridila, tieno[2,3- C]piridila, tieno[3,2-b] piridila, tieno[3,2-C]piridila, tieno[3,4-b]piridila e tieno[3,4- C]piridila, o grupo tienopirrolila pode ser qualquer um dos grupos tieno[2,3- b]pirrolila e tieno[2,3-b] pirrolila, o grupo tiazolopiridila pode ser qualquer um dos grupos tiazolo[4,5-b]piridila, tiazolo[4,5-C]piridila, tiazolo[5,4-b]piridila, tiazolo[5,4- C]piridila, tiazolo[3,4-a]piridila e tiazolo[3,2-a]piridila, o grupo tiazolopiridazinila pode ser qualquer um dos grupos tiazolo[4,5-C]piridazinila, tiazolo[4,5- d]piridazinila, tiazolo[5,4-C]piridazinila e tiazolo[3,2-b]piridazinila, o grupo pirrolopiridila pode ser qualquer um dos grupos pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolo[2,3- C]piridila, pirrolo[3,2-b]piridila, pirrolo[3,2-C]piridila, pirrolo[3,4-b]piridila e pirrolo[3,4-C]piridila, o grupo piridopirimidinila pode ser qualquer um dos grupos pirido[2,3-d]pirimidinila, pirido [3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirido[4,3- d]pirimidinila, pirido[1,2-C]pirimidinila e pirido[1,2-a] pirimidinila, o grupo piranotiazolila pode ser qualquer um dos grupos pirano[2,3-d]tiazolila, pirano[4,3- d]tiazolila, pirano[3,4-d]tiazolila e pirano[3,2-d]tiazolila, o grupo furopiridila pode ser qualquer um dos grupos furo[2,3-b] piridila, furo[2,3-C]piridila, furo[3,2-b]piridila, furo [3,2-C]piridila, furo[3,4-b]piridila e furo[3,4-C]piridila, o grupo oxazolopiridila pode ser qualquer um dos grupos oxazolo[4,5-b]piridila, oxazolo[4,5-C]piridila, oxazolo[5,4-b]piridila, oxazolo[5,4-C]piridila, oxazolo[3,4-a]piridila e oxazolo[3,2- a]piridila, o grupo oxazolopiridazinila pode ser qualquer um dos grupos oxazolo[4,5-C]piridazinila, oxazolo[4,5-d]piridazinila, oxazolo[5,4-C]piridazinila e oxazolo[3,4-b]piridazinila, o grupo pirrolotiazolila pode ser qualquer um dos grupos pirrolo[2,1-b]tiazolila, pirrolo[1,2-C]tiazolila, pirrolo[2,3-d]tiazolila, pirrolo [3,2- d]tiazolila e pirrolo[3,4-d]tiazolila, o grupo pirrolooxazolila pode ser qualquer um dos grupos pirrolo[2,1-b]oxazolila, pirrolo[1,2-C]oxazolila, pirrolo[2, 3-d]oxazolila, pirrolo[3,2-d]oxazolila e pirrolo[3,4-d] oxazolila, o grupo benzazepinila pode ser qualquer um dos grupos 1H-1-benzazepinila, 1H-2-benzazepinila e 1H-3- benzazepinila ou pode ser um grupo benzazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-1-oxo-1H-2-benzazepinila, o grupo benzodiazepinila pode ser qualquer um dos grupos 1H-1,3-benzodiazepinila, 1H-1,4- benzodiazepinila e 1H-1,5-benzodiazepinila ou pode ser um grupo benzodiazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-4- oxo-1H-1,3-benzodiazepinila, o grupo benzotriazepinila pode ser qualquer um dos grupos 1H-1,3,4-benzotriazepinila e 1H-1,3,5-benzotriazepinila ou pode ser um grupo benzotriazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5- diidro-5-oxo-1H-1,3,4-benzotriazepinila e o grupo tienoazepinila pode ser qualquer um dos grupos tieno[2,3-b]azepinila, tieno[2,3-C]azepinila, tieno[2,3-d]azepinila, tieno[3,2-C]azepinila e tieno[3,2-b] azepinila ou pode ser um grupo tienoazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 5,6,7,8-tetraidro-4-oxo-4H- tieno[3,2-C]azepinila. Grupos tienodiazepinila e tienotriazepinila também podem ser quaisquer formas de condensação ou podem ser aqueles do tipo derivado de diidro-oxo. O grupo benzotiazepinila pode ser qualquer um dos grupos 1H-1- benzotiazepinila, 1H-2-benzotiazepinila e 1H-3-benzotiazepinila ou pode ser um grupo benzotiazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro- 1-oxo-1H-2-benzotiazepinila e o grupo benzoxazepinila pode ser qualquer um dos grupos 1H-1-benzoxazepinila, 1H-2-benzoxazepinila e 1H-3-benzoxazepinila ou pode ser um grupo benzoxazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-1-oxo-1H-2-benzoxazepinila. Outras formas de condensação que não essas podem ser permitidas.
[0128]Os grupos arila, grupos heteroarila, grupos arilalquenila, grupos heteroarilalquenila acima descritos, grupos hidrocarboneto condensados bicíclicos ou tricíclico saturados ou insaturados e grupos heterocíclicos condensados bicíclicos ou tricíclicos saturados ou insaturados podem ter, cada um, 1 a 3 substituintes. Exemplos dos substituintes podem incluir um grupo hidroxila, átomos de halogênio, tais como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo, grupos halogenoalquila C1-C6 substituídos por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo amino, um grupo ciano, grupos aminoalquila, um grupo nitro, grupos hidróxialquila (por exemplo, grupo hidróximetila, grupo 2-hidróxietila, etc.), grupos alcóxialquila (por exemplo, grupo metóximetila, grupo 2-metóxietila, etc.), um grupo carboxila, grupos carbóxialquila (por exemplo, grupo carbóximetila, grupo 2-Carbóxietila, etc.), grupos alcóxicarbonilalquila (por exemplo, grupo metóxicarbonilmetila, grupo etóxicarbonilmetila, etc.), grupos acila (por exemplo, grupos alcanoíla, tais como um grupo formila, grupo acetila e grupo propionila), um grupo amidino, um grupo hidróxiamidino (grupo amino(hidróxiimino) metila), grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados ou cíclicos (por exemplo, grupo metila, grupo etila, etc.), grupos alcóxi lineares C1-C6, ramificados ou cíclicos (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, etc.), grupos amidino substituídos por um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico (por exemplo, grupo imino(metilamino)metila), grupos amidino substituído por um grupo alcóxi C1-C6 linear, ramificado ou cíclico (por exemplo, grupo amino(metóxiimino) metila), grupos amidino substituídos por um grupo alcóxicarbonila C2-C7 linear, ramificado ou cíclico grupo (por exemplo, grupo amino(metóxicarbonilimino)metila e grupo amino(etóxicarbonilimino)metila), grupos alquenila C2-C6 lineares, ramificados ou cíclicos (por exemplo, grupo vinila, grupo alila, etc.), grupos alquinila C2-C6 lineares ou ramificados (por exemplo, grupo etinila, grupo propinila, etc.), grupos alcóxicarbonila C2-C6 lineares, ramificados ou cíclicos (por exemplo, grupo metóxicarbonila, grupo etóxicarbonila, etc.), um grupo carbamoíla, grupos mono- ou di-alquilcarbamoíla substituídos por um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico sobre o(s) átomo(s) de nitrogênio (por exemplo, grupo metilcarbamoíla, grupo etilcarbamoíla, grupo dimetilcarbamoila, grupo etilmetilcarbamoíla, etc.), grupos mono- ou di- alquilamino substituídos por um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico (por exemplo, grupos etilamino, dimetilamino e metiletilamino) e grupos heterocíclicos contendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos (por exemplo, grupo pirrolidino, grupo piperidino, grupo piperazino, grupo morfolino, etc.).
[0129]Como o grupo Q3, são preferidos os grupos (a) a (l) a seguir, dentre os grupos acima descritos. Isto é:
Figure img0023
(em que R5 e R6 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo alcóxicarbonila, grupo alcóxicarbonilalquila ou grupo fenila o qual pode ser substituído por um grupo ciano, grupo hidroxila, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alcóxi e R7 e R8 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila;
Figure img0024
(em que R9 e R10representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
Figure img0025
(em que R11, R12 e R13 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N- alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
Figure img0026
(em que X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, O ou S e R14, R15 e R1S representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-dialquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
Figure img0027
(em que X2 representa NH, N, O ou S, X3 representa N, C ou CH, X4 representa N, C ou CH e R17 e R18 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N- alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila, excluindo os casos onde X3 e X4 são combinações de C e CH e são ambos C ou CH);
Figure img0028
(em que N indica que 1 ou 2 átomos de carbono do anel substituídos por R19 foram substituídos por um átomo de nitrogênio e R19, R20 e R21 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, tomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, N-alquilcarbamoíla grupo, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila;
Figure img0029
em que X5 representa CH2, CH, N ou NH, Z1 representa N, NH ou O, Z2 representa CH2, CH, C ou N, Z3 representa CH2, CH, S, SO2 ou C=O, X5-Z2 indica que X5 e Z2 são ligados um ao outro através de uma ligação simples ou ligação dupla, R22 e R23 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila e R24 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila);
Figure img0030
(em que X6 representa O ou S e R25 e R26 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila;
Figure img0031
(em que R27 e R28 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
Figure img0032
(em que E1 e E2 representam, cada um independentemente, N ou CH e R29 e R30 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
Figure img0033
(em que Y1 representa CH ou N, Y2 representa -N(R33)- (no qual R33 representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-C6 alquila), O ou S e R31 e R32 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila); e o grupo a seguir:
Figure img0034
(em que os numerais 1 a 8 indicam posições de grupos funcionais, cada um. N indica que qualquer um dos átomos de carbono das posições 1 a 4 e qualquer um dos átomos de carbono das posições 5 a 8 foram substituídos por um átomo de nitrogênio e R34, R35 e R36 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou grupo alcóxicarbonilalquila).
[0130]Os referidos grupos serão aqui depois descritos.
[0131]Na descrição de R5 a R36, o átomo de halogênio é um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, o grupo alquila é um grupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, o grupo alquenila é um grupo alquenila C2-C6 linear, ramificado ou cíclico, o grupo alquinila é um grupo alquenila C2-C6 linear ou ramificado, o grupo hidróxialquila significa o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por um grupo hidroxila, o grupo alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, o grupo alcóxialquila significa o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por um grupo alcóxi C1-C6 mencionado acima, o grupo carbóxialquila significa o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por um grupo carboxila, o grupo acila é um grupo alcanoíla C1-C6 (incluindo formila), um grupo aroíla, tal como um grupo benzoíla ou naftoíla ou um grupo arilalcanoíla com o grupo arila C5-C14 acima descrito substituído sobre o grupo alcanoíla C1-C6 acima descrito, o grupo N-alquilcarbamoíla significa um grupo carbamoíla com o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído sobre o átomo de nitrogênio, o grupo N,N-di-alquilcarbamoíla significa um grupo carbamoíla com dois grupos alquila C1C6substituídos sobre o átomo de nitrogênio, o grupo alcóxicarbonila é um grupo composto do grupo alcóxi C1-C6 acima descrito e um grupo carbonila, o grupo alcóxicarbonilalquila significa o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por um grupo alcóxicarbonila C1-C6 e o grupo halogenoalquinila significa o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por 1 a 3 átomos de halogênio. Incidentalmente, na descrição acima, nenhuma limitação particular é imposta sobre a posição de substituição.
[0132]No grupo a seguir:
[0133]No grupo:
Figure img0035
(em que R5, R6, R7 e R8 têm os mesmos significados conforme definido acima e numerais 1 a 6 indicam posições de grupos funcionais), R5 e R6 são, cada um independentemente, de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. Rs e R6 são, mais preferivelmente, átomos de hidrogênio ou grupos alquila. No caso do grupo alquila, um grupo metila é preferido. É preferível que um de R7 e R8 seja um átomo de hidrogênio e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. Dentre os referidos, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. Nesse caso, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. Como exemplos preferíveis específicos do grupo representado pela fórmula acima, podem ser mencionados grupo cloroestirila, bromoestirila e etinilestirila. A posição no grupo substituído pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é, particularmente de preferência, uma posição 4 na fórmula acima, embora ela não esteja particularmente limitada. Como exemplos específicos do mesmo, podem ser mencionados grupos 4-Cloroestirila, 4- fluoroestirila, 4-bromoestirila e 4-etinilestirila. No grupo a seguir:
Figure img0036
(em que R9 e R10 têm os mesmos significados conforme definido acima e os numerais 1 a 6 indicam posições de grupos funcionais), R9 e R10 são, cada um independentemente de preferência, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. É ainda preferível que R9 seja um átomo de hidrogênio e R10 seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. Nesse caso, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. Como exemplos preferíveis específicos do grupo representado pela fórmula acima, podem ser mencionados grupos clorofeniletinila, fluorofeniletinila, bromofeniletinila e etinilfeniletinila. A posição no grupo substituído pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é, particularmente de preferência, uma posição 4 na fórmula acima, embora ela não esteja particularmente limitada. Como exemplos preferíveis específicos do mesmo, podem ser mencionados grupos 4- Clorofeniletinila, 4-fluorofeniletinila, 4-bromofeniletinila e 4-etinilfeniletinila. No grupo a seguir:
Figure img0037
(em que R11, R12 e R13 têm os mesmos significados conforme definido acima e os numerais 1 a 8 indicam posições de grupos funcionais), R11, R12 e R13 são, cada um independentemente de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. R11é, de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo alquila, átomo de halogênio ou grupo hidroxila, com um átomo de hidrogênio sendo particularmente preferido. É preferível que um de R12 e R13 seja um átomo de hidrogênio e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. Nesse caso, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. No grupo naftila, um grupo 2-naftila é preferido um grupo 1-naftila. No caso do grupo 2-naftila, a posição no grupo substituído por um átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é, de preferência, uma posição 6 ou 7 na fórmula geral acima, embora ela não esteja particularmente limitada, com uma posição 6 sendo mais preferida. Os referidos grupos naftila são, mais preferivelmente, substituídos por a um átomo de cloro, flúor ou bromo, um grupo alquinila ou semelhante, por um grupo tendo um substituinte, tal como um átomo de cloro, flúor ou bromo, um grupo alquinila ou semelhante sendo particularmente preferido. Como exemplos preferíveis específicos do mesmo, podem ser mencionados grupos 6-Cloro-2-naftila, 6-fluoro-2-naftila, 6-bromo-2- naftila, 6-etinil-2-naftila, 7-Cloro-2-naftila, 7-fluoro-2-naftila, 7-bromo-2-naftila e 7- etinil-2-naftila.
[0134]No grupo a seguir:
Figure img0038
(em que X1, R14, R15 e R16 têm os mesmos significados conforme definido acima e os numerais 4 a 7 indicam posições de grupos funcionais), X1 é, de preferência, NH, NOH, N, O ou S, com NH, O ou S sendo mais preferido. R14 é, de preferência, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo acila, grupo N- alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla ou grupo alquila e R15 e R16são, cada um independentemente de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. É preferível que um de R15 e R16 seja um átomo de hidrogênio ou halogênio, de preferência um átomo de flúor ou átomo de cloro e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. Dentre os referidos, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. Nesse caso, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. A posição no grupo substituído pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é, de preferência, uma posição 4, 5 ou 6 na fórmula acima, embora ela não esteja particularmente limitada. Como exemplos preferíveis específicos do grupo representado pela fórmula acima, podem ser mencionados grupos 5- Cloroindolila, 5-fluoroindolila, 5-bromoindolila, 5-etinilindolila, 5-metilindolila, 5- Cloro-4-fluoroindolila, 5-Cloro-3-fluoroindolila, 5-fluoro-3-Cloroindolila, 5-etinil-3- fluoroindolila, 5-Cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil) indolila, 5-fluoro-3-(N,N- dimetilcarbamoil)indolila, 5-Cloro-3-formilimidolila, 5-fluoro-3-formilindolila, 6- Cloroindolila, 6-fluoroindolila, 6-bromoindolila, 6-etinilindolila, 6-metilindolila, 5- Clorobenzotienila, 5-fluorobenzotienila, 5-bromobenzotienila, 5-etinilbenzo tienila, 5-metilbenzotienila, 5-Cloro-4-fluorobenzotienila, 6-Clorobenzotienila, 6- fluorobenzotienila, 6-bromobenzotienila, 6-etinilbenzotienila, 6-metilbenzotienila, 5- Clorobenzofurila, 5-fluorobenzofurila, 5-bromobenzofurila, 5-etinilbenzofurila, 5- metilbenzofurila, 5-Cloro-4-fluorobenzofurila, 6-Clorobenzofurila, 6- fluorobenzofurila, 6-bromobenzofurila, 6-etinilbenzofurila e 6-metilbenzofurila. A posição do grupo substituinte acima descrito ligada a T1não está particularmente limitada mas é, de preferência, uma posição 2 ou uma posição 3 na fórmula (d). Especificamente, mais preferidos são grupos 5-Cloroindol-2-ila, 5-fluoroindol-2-ila, 5-bromoindol-2-ila, 5-etinilindol-2-ila, 5-metilindol-2-ila, 5-Cloro-4-fluoroindol-2-ila, 5-Cloro-3-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-Cloroindol-2-ila, 3-Cloro-5-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-fluoroindol-2-ila, 5-bromo-3-Cloroindol-2-ila, 5-bromo-3-fluoroindol-2- ila, 5-Cloro-3-formilindol-2-ila, 5-fluoro-3-formilindol-2-ila, 5-bromo-3-formilindol-2- ila, 5-etinil-3-formilindol-2-ila, 5-Cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-fluoro- 3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5- etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 6-Cloroindol-2-ila, 6-fluoroindol-2-ila, 6- bromoindol-2-ila, 6-etinilindol-2-ila, 6-metilindol-2-ila, 5-Cloroindol-3-ila, 5- fluoroindol-3-ila, 5-bromoindol-3-ila, 5-etinilindol-3-ila, 5-metilindol-3-ila, 5-Cloro-4- fluoroindol-3-ila, 6-Cloroindol-3-ila, 6-fluoroindol-3-ila, 6-bromoindol-3-ila, 6- etinilindol-3-ila, 6-metilindol-3-ila, 5-Clorobenzotiofen-2-ila, 5- fluorobenzotiofen-2- ila, 5-bromobenzotiofen-2-ila, 5-etinilbenzotiofen-2-ila, 5-metilbenzotiofen-2-ila, 5- Cloro-4-fluorobenzotiofen-2-ila, 6-Clorobenzotiofen-2-ila, 6-fluorobenzotiofen-2-ila, 6-bromobenzotiofen-2-ila, 6-etinilbenzotiofen-2-ila, 6-metilbenzotiofen-2-ila, 5- Clorobenzotiofen-3-ila, 5-fluorobenzotiofen-3-ila, 5-bromobenzotiofen-3-ila, 5- etinilbenzotiofen-3-ila, 5-metilbenzotiofen-3-ila, 5-Cloro-4-fluorobenzotiofen-3-ila, 6 -Clorobenzotiofen-3-ila, 6-fluorobenzotiofen-3-ila, 6-bromobenzotiofen-3-ila, 6- etinilbenzotiofen-3-ila, 6-metilbenzotiofen-3-ila, 5-Clorobenzofurano-2-ila, 5- fluorobenzofurano-2-ila, 5-bromobenzofurano-2-ila, 5-etinilbenzofurano-2-ila, 5- metilbenzofurano-2-ila, 5-Cloro-4-fluorobenzofurano-2-ila, 6-Clorobenzofurano-2- ila, 6-fluorobenzofurano-2-ila, 6-bromobenzofurano-2-ila, 6-etinilbenzofurano-2-ila, 6-metilbenzofurano-2-ila, 5-Clorobenzofurano-3-ila, 5-fluorobenzofurano-3-ila, 5- bromobenzofurano-3-ila, 5-etinilbenzofurano-3-ila, 5-metilbenzofurano-3-ila, 5- Cloro-4-fluorobenzofurano-3-ila, 6-Clorobenzofurano-3-ila, 6-fluorobenzofurano-3- ila, 6-bromobenzofurano-3-ila, 6-etinilbenzofurano-3-ila e 6-metilbenzofurano-3-ila grupos, com 5-Cloroindol-2-ila, 5-fluoroindol-2-ila, 5-bromoindol-2-ila, 5-etinilindol- 2-ila, 5-metilindol-2-ila, 5-Cloro-4-fluoroindol-2-ila, 6-Cloroindol-2-ila, 6-fluoroindol- 2-ila, 6-bromoindol-2-ila, 6-etinilindol-2-ila, 6-metilindol-2-ila, 5-Cloro-3-fluoroindol- 2-ila, 3-bromo-5-Cloroindol-2-ila, 3-Cloro-5-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-fluoroindol- 2-ila, 5-bromo-3-Cloroindol-2-ila, 5-bromo-3-fluoroindol-2-ila, 5-Cloro-3-formilindol- 2-ila, 5-fluoro-3-formilindol-2-ila, 5-bromo-3-formilindol-2-ila, 5-etinil-3-formilindol- 2-ila, 5-Cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-fluoro-3-(N,N-dimetil- carbamoil)indol-2-ila, 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil) indol-2-ila, 5-etinil-3-(N,N- dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-Clorobenzotiofen-2-ila, 5-fluorobenzotiofen-2-ila, 5- bromobenzotiofen-2-ila, 5-etinilbenzotiofen-2-ila, 5-metilbenzotiofen-2-ila, 5-Cloro- 4 -fluorobenzotiofen-2-ila, 6 -Clorobenzotiofen-2-ila, 6-fluorobenzotiofen-2-ila, 6- bromobenzotiofen-2-ila, 6-etinilbenzotiofen-2-ila, 6-metilbenzotiofen-2-ila, 5- Clorobenzofurano-2-ila, 5-fluorobenzofurano-2-ila, 5-bromobenzofurano-2-ila, 5- etinilbenzofurano-2-ila, 5-metilbenzofurano-2-ila, 5-Cloro-4-fluorobenzofurano-2- ila, 6-Clorobenzofurano-2-ila, 6-fluorobenzofurano-2-ila, 6-bromobenzofurano-2- ila, 6-etinilbenzofurano-2-ila e 6-metilbenzofurano-2-ila s sendo particularmente preferidos.
[0135]No grupo a seguir:
Figure img0039
(em que X2, X3, X4, R17 e R18têm os mesmos significados conforme definido acima e os numerais 4 a 7 indicam posições de grupos funcionais), X2 é, de preferência, NH, O ou S, qualquer um de X3 e X4 é, de preferência, CH ou C, particularmente de preferência C. R17 e R18 são, cada um independentemente de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. É preferível que um de R17 e R18 seja um átomo de hidrogênio e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila, ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro, ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila, ou grupo alquinila é preferivelmente a posição 5- ou 6- na fórmula acima embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplos preferíveis específicos do grupo representado pela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos 5-cloroindazolila, 5- fluoroindazolila, 5-bromoindazolila, 5-etinilindazolila, 6-cloroindazolila, 6- fluoroindazolila, 6-bromoindazolila, 6-etinilindazolila, 5-clorobenzimidazolila, 5- fluorobenzimidazolila, 5-bromobenzimidazolila, 5-etinilbenzimidazolila, 6- clorobenzimidazolila, 6-fluorobenzimidazolila, 6-bromobenzimidazolila, 6- etinilbenzimidazolila, 5-clorobenzotiazolila, 5-fluorobenzotiazolila, 5- bromobenzotiazolila, 5-etinilbenzotiazolila, 6-clorobenzotiazolila, 6- fluorobenzotiazolila, 6-bromobenzotiazolila, 6-etinilbenzotiazolila, 5- clorobenzoxazolila, 5-fluorobenzoxazolila, 5-bromobenzoxazolila, 5- etinilbenzoxazolila, 6-clorobenzoxazolila, 6-fluorobenzoxazolila, 6- bromobenzoxazolila, 6-etinilbenzoxazolila, 5-clorobenzisotiazolila, 5- fluorobenzisotiazolila, 5-bromobenzisotiazolila, 5-etinilbenzisotiazolila, 6- clorobenzisotiazolila, 6-fluorobenzisotiazolila, 6-bromobenzisotiazolila, 6- etinilbenzisotiazolila, 5-clorobenzisoxazolila, 5-fluorobenzisoxazolila, 5- bromobenzisoxazolila, 5-etinilbenzisoxazolila, 6-clorobenzisoxazolila, 6- fluorobenzisoxazolila, 6-bromobenzisoxazolila, e 6-etinilbenzisoxazolila. A posição do grupo substituinte acima descrito ligado a T1 não é particularmente limitada. Mais preferidos são os grupos 5-cloroindazol-3-ila, 5-fluoroindazol-3-ila, 5- bromoindazol-3-ila, 5-etinilindazol-3-ila, 6-cloroindazol-3-ila, 6-fluoroindazol-3-ila, 6-bromoindazol-3-ila, 6-etinilindazol-3-ila, 5-clorobenzimidazol-2-ila, 5- fluorobenzimidazol-2-ila, 5-bromobenzimidazol-2-ila, 5-etinilbenzimidazol-2-ila, 6- fluorobenzisotiazol-3-ila, 5-bromobenzisotiazol-3-ila, 5-etinilbenzisotiazol-3-ila, 6- clorobenzisotiazol-3-ila, 6-fluorobenzisotiazol-3-ila, 6-bromobenzisotiazol-3-ila, 6- etinilbenzisotiazol-3-ila, 5-clorobenzisoxazol-3-ila, 5-fluorobenzisoxazol-3-ila, 5- bromobenzisoxazol-3-ila, 5-etinilbenzisoxazol-3-ila, 6-clorobenzisoxazol-3-ila, 6- fluorobenzisoxazol-3-ila, 6-bromobenzisoxazol-3-ila, e 6-etinilbenzisoxazol-3-ila, com os grupos 5-clorobenzimidazol-2-ila, 5-fluorobenzimidazol-2-ila, 5- bromobenzimidazol-2-ila, 5-etinilbenzimidazol-2-ila, 6-clorobenzimidazol-2-ila, 6- fluorobenzimidazol-2-ila, 6-bromobenzimidazol-2-ila, 6-etinilbenzimidazol-2-ila, 5- clorobenzotiazol-2-ila, 5-fluorobenzotiazol-2-ila, 5-bromobenzotiazol-2-ila, 5- etinilbenzotiazol-2-ila, 6-clorobenzotiazol-2-ila, 6-fluorobenzotiazol-2-ila, 6- bromobenzotiazol-2-ila, 6-etinilbenzotiazol-2-ila, 5-clorobenzoxazol-2-ila, 5- fluorobenzoxazol-2-ila, 5-bromobenzoxazol-2-ila, 5-etinilbenzoxazol-2-ila, 6- clorobenzoxazol-2-ila, 6-fluorobenzoxazol-2-ila, 6-bromobenzoxazol-2-ila, e 6- etinilbenzoxazol-2-ila sendo particularmente preferidos. Dentre os referidos, os grupos 5-clorobenzimidazol-2-ila, 5-fluorobenzimidazol-2-ila, 5- bromobenzimidazol-2-ila e 5-etinilbenzimidazol-2-ila são adicionalmente preferidos.
[0136]No grupo a seguir:
Figure img0040
(onde N indica que 1 ou 2 átomos de carbono do anel substituído por R19 foi substituído por um átomo de nitrogênio, R19, R20, e R21 apresentam o mesmo significado que o definido acima, e numerais 5 a 8 indicam posições) , R19, R20, e R21 são cada um dos quais independentemente de forma preferida um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila. R19 é particularmente de forma preferida um átomo de hidrogênio. É preferível que um de R20 e R21 seja um átomo de hidrogênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila, ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila, ou grupo alquinila é preferivelmente a posição 6- ou 7- na fórmula acima embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplos preferíveis específicos das mesmas, podem ser mencionados os grupos quinolinila, isoquinolinila e cinolinila. Mais preferidos são os grupos 6-cloroquinolinila, 6- fluoroquinolinila, 6-bromoquinolinila, 6-etinilquinolinila, 6-cloroisoquinolinila, 6- fluoroisoquinolinila, 6-bromoisoquinolinila, 6-etinilisoquinolinila, 7-clorocinolinila, 7- fluorocinolinila, 7-bromocinolinila, e 7-etinilcinolinil, com 6-cloroquinolin-2-ila, 6- fluoroquinolin-2-ila, 6-bromoquinolin-2-ila, 6-etinilquinolin-2-ila, 6-cloroquinolin-3- ila, 6-fluoroquinolin-3-ila, 6-bromoquinolin-3-ila, 6-etinilquinolin-3-ila, 7- cloroquinolin-2-ila, 7-fluoroquinolin-2-ila, 7-broraoquinolin-2-ila, 7-etinilquinolin-2-ila, 7-cloroquinolin-3-ila, 7-fluoroquinolin-3-ila, 7-bromoquinolin-3-ila, 7-etinilquinolin-3- ila, 6-cloroisoquinolin-3-ila, 6-fluoroisoquinolin-3-ila, 6-bromoisoquinolin-3-ila, 6- etinilisoquinolin-3-ila, 7-cloroisoquinolin-3-ila, 7-fluoroisoquinolin-3-ila, 7- bromoisoquinolin-3-ila, 7-etinilisoquinolin-3-ila, 7-clorocinolin-3-ila, 7-fluorocinolin- 3-ila, 7-bromocinolin-3-ila, e 7-etinilcinolin-3-ila, sendo os particularmente preferidos. Dentre os referidos, 6-cloroquinolin-2-ila, 6-fluoroquinolin-2-ila, 6- bromoquinolin-2-ila, 6-etinilquinolin2-ila, 7-cloroquinolin-3-ila, 7-fluoroquinolin-3-ila, 7-bromoquinolin-3-ila, 7-etinilquinolin-3-ila, 7-cloroisoquinolin-3-ila, 7- fluoroisoquinolin-3-ila, 7-broraoisoquinolin-3-ila, 7-etinilisoquinolin-3-ila, 7- clorocinolin-3-ila, 7-fluorocinolin-3-ila, 7-bromocinolin-3-ila, e 7-etinilcinolin-3-ila são adicionalmente preferidos.
[0137]No grupo a seguir:
Figure img0041
(onde os numerais 5 a 8 indicam posições, X5 representa CH2, CH, N ou NH, Z1 representa N, NH ou O, Z2 representa CH2, CH, C ou N, Z3 representa CH2, CH, S, SO2 ou C=O, X5-Z2 indica que X5 e Z2 são ligados um ao outro por uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R22, R23 e R24 apresentam o mesmo significado que o definido acima), R22 e R23 são cada um dos quais independentemente de forma preferida um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. É preferível que um de R22 e R23 seja um átomo de hidrogênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é preferivelmente a posição 6- ou 7- na fórmula acima embora a mesma não deva ser particularmente limitada. R24 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou grupo alquila, e um grupo metila é preferido como o grupo alquila. Como R24, é particularmente preferido um átomo de hidrogênio. Como grupos específicos preferidos representados pela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos 4-oxodiidroquinolinila, tetraidroquinolinila, 4-oxodiidroquinazolin-2-ila, 4-oxotetraidrocinolinila, 4- oxobenzopiranila, 4-oxobenzotiadiazinila, 1,1-dioxi-4-oxo-benzotiadiazinila e benzoxadiazinila. Como exemplos preferíveis específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos 6-cloro-4-oxodiidroquinolinila, 6-fluor-4- oxodiidroquinolinila, 6-bromo-4 -oxodiidroquinolinila, 6-etinil-4-oxodiidroquinolinila, 7- cloro-4-oxodiidroquinoli-nila, 7-fluor-4-oxodiidroquinolinila, 7-brorao-4- oxodiidroquinolinila, 7-etinil-4-oxodiidroquino-linila, 6-cloro-4-oxo-1,4- diidroquinazolinila, 6-fluor-4-oxo-1,4-diidroquinazolinila, 6-bromo-4-oxo-1,4- diidroquinazolinila, 6-etinil-4-oxo-1,4-diidroquinazolinila, 7-cloro-4-oxo-1,4- diidroquinazolinila, 7-fluor-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila, 7-bromo-4-oxo-1,4- 7-etinil-4-oxo-1,4-diidroquina zolinila, 6-cloro-1,2,3,4- 6-fluor-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 6-bromo-1,2,3,4- tetraidroquinolinila, 6-etinil-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 7-cloro-1,2,3,4- tetraidroquinolinila, 7-fluor-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 7-bromo-1,2,3,4- tetraidroquinolinila, 7-etinil-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 6-cloro-l,2,3,4-tetraidro-4- oxocinolinila, 6-fluor-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 6-bromo-1,2,3,4-1etraidro-4 - oxocinolinila, 6-etinil-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 7-cloro-l,2,3,4-tetraidro-4- oxocinolinila, 7-fluor-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 7-bromo-l,2,3,4-tetraidro-4- oxocinolinila, 7- etinil-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 6-cloro-4H-4- oxobenzopiranila, 6-fluor-4H-4-oxobenzo-piranila, 6-bromo-4H-4- oxobenzopiranila, 6-etinil-4H-4-oxobenzopiranila, 7-cloro-4H-4-oxobenzopiranila, 7-fluor-4H-4-oxobenzopiranila, 7-bromo-4H-4-oxobenzopiranila, 7-etinil-4H-4- oxobenzopira-nila, 6-cloro-1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 6-fluor-1, 1 -dioxi- 2H-1,2,4-benzotiadia-zinila, 6-bromo-1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 6-etinil- 1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 7-cloro-1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazi-nila, 7-fluor-1,l-dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 7-etinil-1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 6-cloro-2H-1,2,4- benzoxadiazinil e grupos 7-etinil-2H-1,2,4-benzoxadiazinil; with 6-cloro-4-oxo-1,4- 6-etinil-4 -oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, 7-cloro-4-oxo-1,4- diidroquinazolin-2-ila, 7-fluor-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, 7-bromo-4-oxo-1,4- tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6-fluor-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6-bromo- 1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6-etinil-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 7- cloro-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 7-fluor-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 7-bromo-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 7-etinil-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin- 2-ila, 6-cloro-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 6-fluor-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 6- bromo-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 6-etinil-4H-4 -oxobenzopiran-2-ila, 7-cloro-4H-4- oxobenzopiran-2-ila, 7-etinil-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 6-cloro-1,l-dioxi-2H-1,2,4- benzotiadiazin-3-ila, 6-fluor-1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 6-bromo-1, 1 - dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 6-etinil-1,1-dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 7-cloro-1,l-dioxi-2H-1,2,4-benzotia-diazin-3-ila, 7-fluor-1,l-dioxi-2H-1,2,4- benzotiadiazin-3-ila, 7-bromo-1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 7-etinil-l,1 - dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 6-cloro-2H-1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 6-fluor- 2H-1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 6-bromo-2H-1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 6-etinil-2H- 1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 7-cloro-2H-1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 7-fluor-2H-1,2,4- benzoxadiazin-3-ila, 7-bromo-2H-1,2,4-benzoxadiazin-3-ila e 7-etinil-2H-1,2,4- benzoxadiazin-3-ila sendo particularmente preferidos. Dentre os referidos, 6- cloro-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, 6-fluor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, 6-bromo- 4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6 -cloro-4-oxo- 1,4-diidroquinazolin-2 -ila, 6-fluor-4-oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, 6-bromo-4-oxo- 1,4-diidro-quinazolin-2-ila e 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila são os mais particularmente preferidos. No grupo a seguir:
Figure img0042
(onde X6 representa O ou S, R25 e R26 apresentam o mesmo significado que o definido acima, e os numerais 5 a 8 indicam posições), X6 é preferivelmente O, e R25 e R26 são cada um dos quais independentemente de forma preferida um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. É preferível que um de R25 e R26seja um átomo de hidrogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. Neste caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é preferivelmente a posição 6- ou 7- na fórmula acima embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplos específicos de alguns preferidos, podem ser mencionados os grupos 6- cloro-2H-cromo-3-ila, 6-fluoro-2H-cromo-3-ila, 6-bromo-2H-cromo-3-ila, 6-etinil-2H- cromo-3-ila, 7-cloro-2H-cromo-3-ila, 7-fluoro-2H-cromo-3-ila, 7-bromo-2H-cromo- 3-ila e 7-etinil-2H-cromo-3-ila, com os grupos 7-cloro-2H-cromo-3-ila, 7-fluoro-2H- cromo-3-ila, 7-bromo-2H-cromo-3-ila e 7-etinil-2H-cromo-3-ila sendo particularmente preferidos.
[0138]No grupo a seguir:
Figure img0043
(onde R27 e R28 apresentam o mesmo significado que o definido acima, e os numerais 1 a 6 indicam posições), é preferível que um de R27 e R28 seja um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, grupo nitro, grupo amino, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquila ou grupo N,N-dialquilcarbamoila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. Como exemplos específicos dos grupos preferidos representados pela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos fenila, clorofenila, fluorofenila, bromofenila, etinilfenila e clorofluorofenila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila nos referidos grupos é particularmente de forma preferida uma posição 3- ou 4- na fórmula acima no caso de um substituinte, ou uma combinação de uma posição - 4 e uma posição 2- ou 3- na fórmula acima no caso de dois substituintes, embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplos específicos de alguns preferidos, podem ser mencionados o grupo fenila, 4-clorofenila, 4- fluorofenila, 4-bromofenila, 4-etinilfenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 3-bromofenila, 3-etinilfenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 2- cloro-4-fluorofenila, 4-bromo-2-fluorofenila, 2-bromo-4-fluorofenila, 2,4- diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-dibromofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 4-fluoro-3- metilfenila, 4-bromo-3-metilfenila, 4-cloro-2-metilfenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 4- bromo-2-metilfenila, 3,4-diclorofenila, 3,4-difluorofenila e 3,4-dibromofenila.
[0139]No grupo a seguir:
Figure img0044
(onde E1, E2, R29 e R30 apresentam o mesmo significado que o definido acima, e os numerais de 1 a 6 indicam posições), é preferível que um de R29 e R30 seja um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. Como exemplos específicos do grupo representado pela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos piridila, pirimidila e piridazinila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila nos referidos grupos é particularmente de forma preferida uma posição 4- ou 5- na fórmula acima no caso onde a sua ligação ao grupo T1 está na posição 2- na fórmula acima, embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplos específicos de alguns preferidos, podem ser mencionados os grupos 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 4-cloro-2-piridila, 4-fluoro-2-piridila, 4-bromo-2-piridila, 4-etinil-2-piridila, 4-cloro-3- piridila, 4-fluoro-3-piridila, 4-bromo-3-piridila, 4-etinil-3-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5- fluoro-2-piridila, 5-bromo-2-piridila, 5-etinil-2-piridila, 4-cloro-5-fluoro-2-piridila, 5- cloro-4-fluoro-2-piridila, 5-cloro-3-piridila, 5-fluoro-3-piridila, 5-bromo-3-piridila, 5- etinil-3-piridila, 5-cloro-2-pirimidila, 5-fluoro-2-piriraidila, 5-bromo-2-piriraidila, 5-etinil-2- pirimidila, 4-cloro-3-piridazinila, 4-fluoro-3-piridazinila, 4-bromo-3-piridazinila, 4- etinil-3-piridazinila, 6-cloro-3-piridazinila, 6-fluoro-3-piridazinila, 6-bromo-3- piridazinil e 6-etinil-3-piridazinil. Particularmente preferidos são os grupos 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 4-cloro-2-piridila, 4-fluoro-2-piridila, 4-bromo-2-piridila, 4-etinil-2-piridila, 4-cloro-3-piridila, 4-fluoro-3-piridila, 4-bromo-3-piridila, 4-etinil-3- piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2-piridila, 5-bromo-2-piridila, 5-etinil-2-piridila, 4- cloro-5-fluoro-2-piridila, 5-cloro-4-fluoro-2-piridila, 5-cloro-3-piridila, 5-fluoro-3- piridila, 5-bromo-3-piridila, 5-etinil-3-piridila, 6-cloro-3-piridazinila, 6-fluoro-3- piridazinila, 6-bromo-3-piridazinila, 6-etinil-3-piridazinila, 4-cloro-3-piridazinila, 4- fluoro-3-piridazinila, 4-bromo-3-piridazinila e 4-etinil-3-piridazinila. Dentre os referidos, os grupos 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2- piridila, 5-bromo-2-piridila, 5-etinil-2-piridila, 5-cloro-4-fluoro-2-piridila, 4-cloro-5- fluoro-2-piridila, 4-cloro-3-piridazinila, 4-fluoro-3-piridazinila, 4-bromo-3-piridazinila e 4-etinil-3-piridazinila são adicionalmente preferidos.
[0140]No grupo a seguir:
Figure img0045
(onde Y1, Y2, R31 e R32 apresentam o mesmo significado que o definido acima, e os numerais de 1 a 5 indicam posições), é preferível que um de R31 e R32 seja um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. Como exemplos específicos do grupo representado pela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos tienila, pirrolila, furila, oxazolila e tiazolila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila nos referidos grupos é particularmente de forma preferida uma posição 4- ou 5- na fórmula acima embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplos específicos de alguns preferidos, podem ser mencionados os grupos 4-cloro-2- tienila, 4-fluoro-2-tienila, 4-bromo-2-tienila, 4-etinil-2-tienila, 4-cloro-2-pirrolila, 4- fluoro-2-pirrolila, 4-bromo-2-pirrolila, 4-etinil-2-pirrolila, 4-cloro-2-furila, 4-fluoro-2- furila, 4-bromo-2-furila, 4-etinil-2-furila, 5-cloro-2-tienila, 5-fluoro-2-tienila, 5-bromo- 2-tienila, 5-etinil-2-tienila, 5-cloro-2-tiazolila, 5-fluoro-2-tiazolila, 5-bromo-2-tiazolila, 5-etinil-2-tiazolila, 5-cloro-2-oxazolila, 5-fluoro-2-oxazolila, 5-bromo-2-oxazolila e 5- etinil-2-oxazolila. Particularmente preferidos são os grupos 5-cloro-2-tiazolila, 5- fluoro-2-tiazolila, 5-bromo-2-tiazolila e 5-etinil-2-tiazolila.
[0141]No grupo a seguir:
Figure img0046
(onde os numerais de 1 a 8 indicam posições, cada N indica que qualquer um dos quatro átomos de carbono nas posições de 1 a 4 e qualquer um dos quatro átomos de carbono nas posições de 5 a 8 foi substituído por um átomo de nitrogênio, e R34 a R36 apresentam o mesmo significado que o definido acima), a posição de cada átomo de nitrogênio pode estar em qualquer posição relacional, e R34 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio. É preferível que um de R35 e R36 seja um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmente preferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. A posição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila não deve ser particularmente limitada. Como exemplos específicos dos grupos preferidos representados pela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos 6-cloro-1,5-naftiridin-2-ila, 6-fluoro-1,5-naftiridin-2-ila, 6- bromo-1,5-naftiridin-2-ila, 6-etinil-1,5-naftiridin-2-ila, 7-cloro-1,5-naftiridin-2-ila, 7- fluoro-1,5-naftiridin-2-ila, 7-bromo-1,5-naftiridin-2-ila, 7-etinil-1,5-naftiridin-2-ila, 6- cloro-1,5-naftiridin-3-ila, 6-fluoro-1,5-naftiridin-3-ila, 6-bromo-1,5-naftiridin-3-ila, 6- etinil-1,5-naftiridin-3-ila, 7-cloro-1,5-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-1,5-naftiridin-3-ila, 7- bromo-1,5-naftiridin-3-ila, 7-etinil-1,5-naftiridin-3-ila, 6-cloro-1,7-naftiridin-2-ila, 6- fluoro-1,7-naftiridin-2-ila, 6-bromo-1,7-naftiridin-2-ila, 6-etinil-1,7-naftiridin-2-ila, 6- cloro-1,7-naftiridin-3-ila, 6-fluoro-1,7-naftiridin-3-ila, 6-bromo-1,7-naftiridin-3-ila, 6- etinil-1,7-naftiridin-3-ila, 6-cloro-1,8-naftiridin-2-ila, 6-fluoro-1,8-naftiridin-2-ila, 6- bromo-1,8-naftiridin-2-ila, 6-etinil-1,8-naftiridin-2-ila, 7-cloro-1,8-naftiridin-2-ila, 7- fluoro-1,8-naftiridin-2-ila, 7-bromo-1,8-naftiridin-2-ila, 7-etinil-1,8-naftiridin-2-ila, 6- cloro-1,8-naftiridin-3-ila, 6-fluoro-1,8-naftiridin-3-ila, 6-bromo-1,8-naftiridin-3-ila, 6- etinil-1,8-naftiridin-3-ila, 7-cloro-1,8-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-1,8-naftiridin-3-ila, 7- bromo-1,8-naftiridin-3-ila, 7-etinil-1,8-naftiridin-3-ila, 6-cloro-2,5-naftiridin-3-ila, 6- fluoro-2,5-naftiridin-3-ila, 6-bromo-2,5-naftiridin-3-ila, 6-etinil-2,5-naftiridin-3-ila, 7- cloro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ila, 7- etinil-2,5-naftiridin-3-ila, 7-cloro-2,6-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-2,6-naftiridin-3-ila, 7- bromo-2,6-naftiridin-3-ila, 7-etinil-2,6-naftiridin-3-ila, 6-cloro-2,8-naftiridin-3-ila, 6- fluoro-2,8-naftiridin-3-ila, 6-bromo-2,8-naftiridin-3-ila, 6-etinil-2,8-naftiridin-3-ila, 7- cloro-2, 8-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-2, 8-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,8-naftiridin-3-ila e 7-etinil- 2,8-naftiridin-3-ila. Exemplos particularmente preferidos dos mesmos incluem os grupos 7-cloro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,5- naftiridin-3-ila e 7-etinil-2,5-naftiridin-3-ila.
[0142]Além dos 12 grupos acima mencionados (a) a (l), um grupo tienopirrolila que pode ser substituído é preferido. O referido grupo pode ser dotado de 1 a 3 substituintes, e exemplos dos substituintes incluem um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupos alquinila, grupo halogenoalquila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, um grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, um grupo carbamoila, Grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupo alcóxicarbonila, um grupo amidino e grupo alcóxicarbonilalquila. Dentre os referidos, um grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila e grupo halogenoalquila são preferidos. Como exemplos preferíveis específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos 2-clorotieno[2,3-b]pirrol-5-ila, 2-fluorotieno[2,3-b]pirrol-5- ila, 2-bromotieno[2,3-b]pirrol-5-ila, e 2-etiniltieno[2,3-b]pirrol-5-ila.
[0143]Como exemplos dos grupos de hidrocarboneto cíclico de 5- ou 6- membros saturados ou insaturados, denotados por Q1, podem ser mencionados os grupos ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila e fenila. Os grupos ciclopentila, cicloexila e fenila são preferidos, com um grupo fenila sendo mais preferidos.
[0144]O grupo heterocíclico saturado ou insaturado, de 5- a 7-membros denotado por Q1 significa um grupo heterocíclico monovalente dotado de pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e átomo de nitrogênio, e exemplos dos mesmos podem incluir os grupos furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, pirazolinila, oxazolila, oxazolinila, tiazolila, tiazolinila, tiadiazolila, furazanila, piranila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, oxazinila, oxadiazinila, morfolinila, tiazinila, tiadiazinila, tiomorfolinila, tetrazolila, triazolila, triazinila, azepinila, diazepinila e triazepinila. Dos referidos, os grupos tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, furazanila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiadiazinila e triazolila são os preferidos, com tienila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirrolidinila, piperazinila e piperidinila sendo mais preferidos. Dos referidos grupos heterocíclicos, os grupos heterocíclicos contendo nitrogênio podem ser na forma de um N-óxido.
[0145]O grupo de hidrocarboneto condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado denotado por Q1 significa o mesmo grupo de hidrocarboneto condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado como descrito na descrição de Q3 Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos indenila, indanila, naftila, tetraidronaftila, antrila e fenantrila, com os grupos indenila, indanila, naftila e tetraidronaftila sendo preferidos.
[0146]O grupo heterocíclico condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado denotado por Q1 significa o mesmo grupo heterocíclico condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado como descrito na descrição de Q3 Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, quinolila, diidroquinolila, 4-oxo-diidroquinolil (diidroquinolin-4-one), tetraidroquinol-ila, isoquinolila, tetraidroisoquinolila, cromoila, cromanila, isocromanila, 4H-4-oxobenzopiranila, 3,4-diidro-4H-4-oxobenzopiranila, 4H- quinolizinila, quinazolinila, diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, cinolinila, tetraidrocinolinila, indolizinila, tetraidroindolizinila, benzotiazolila, tetraidrobenzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, naftiridinila, tetraidronaftiridinila, tienopiridila, tetraidrotieno-piridila, tiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridila, tiazolopiridazinila, tetraidrotiazolopiridazinila, pirrolopiridila, diidropirrolopiridila, tetraidropirrolo-piridila, pirrolopirimidinila, diidropirrolopirimidinila, piridoquinazolinila, diidropiridoquinazolinila, piridopiri-midinila, tetraidropiridopirimidinila, piranotiazolila, diidropiranotiazolila, furopiridila, tetraidrofuropiridila, oxazolopiridila, tetraidroxazolo-piridila, oxazolopiridazi-nila, tetraidroxazolopiridazinila, pirrolotiazolila, diidropirrolotiazolila, pirrolooxazolila, diidropirrolooxa-zolila, tienopirrolila, tiazolopirimidinila, diidrotiazolo-pirimidinila, 4-oxo-tetraidrocinolinila, 1,2,4-benzotiadiazinila, 1, 1 -dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 1,2,4- benzoxadiazinila, ciclopentapiranila, tienofuranila, furopiranila, piridoxazinila, pirazoloxazolila, imidazotiazolila, imidazopiridila, tetraidroimidazopiridila, pirazinopiridazinila, benzisoquinolila, furocinolila, pirazolotiazolopiridazinila, tetraidropirazolotiazolopiri-dazinila, hexaidrotiazolopiridazinopiridazinila, imidazotriazinila, oxazolopiridila, benzoxepinila, benzazepinila, tetraidrobenzazepinila, benzodiazepinila, benzotriazepinila, tienoazepinila, tetraidrotienoazepinila, tienodiazepinila, tienotriazepinila, tiazoloazepinila, tetraidrotiazoloazepinila, 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetraraetilenetiazolopiridazinila e 5, 6- trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila. Dentre os mesmos, os grupos preferidos são benzotiazolila, tetraidrobenzotiazolila, tienopiridila, tetraidrotienopiridila, tienopirrolila, tiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridila, tiazolopiridazin-ila, tetraidrotiazolopiridazinila, pirrolopirimidinila, diidropirrolopirimidinila, piranotiazolila, diidropiranotiazolila, furopiridila, tetraidrofuropiridila, oxazolopiridila, tetraidroxazolopiridila, pirrolopiridila, diidropirrolopiridila, tetraidropirrolopiridila, oxazolopiridaz inila, tetraidroxazolopiridaz iny1, pirrolotiazolila, diidropirrolotiazolila, pirrolooxazolila, diidropirrolooxazolila, tiazolopirimidinila, diidrotiazolo-pirimidinila, benzazepinila, tetraidrobenzazepinila, tiazoloazepinila, tetraidrotiazoloazepinila, tienoazepinila, tetraidrotienoazepinila, 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametile-netiazolopiridazinila e 5,6-trimetileno-4,5,6,7- tetraidrotiazolopiridazinila, com os grupos tetraidrobenzotiazolila, tetraidrotienopiridila, tetraidrotiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridazinila, diidropirrolopiriraidinila, diidropiranotiazolila, tetraidroxazolopiridila, diidropirrolotiazolila, 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolopiridazinila e 5,6- trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila sendo os particularmente preferidos.
[0147]Nenhuma limitação particular é imposta na forma condensada dos grupos heterocíclicos condensados. Por exemplo, tienopiridina pode ser qualquer um de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno[3,2- c]piridina, tieno[3,4-b]piridina e tieno[3,4-c] piridina, com tieno[2,3-c]piridina e tieno[3,2-c]-piridina sendo os preferidos. Tienopirrolila pode ser qualquer um de tieno[2,3-b]pirrolila e tieno[3,2-b]-pirrolila. Tiazolopiridina pode ser qualquer um de tiazolo[4,5-b] piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, tiazolo[5,4- c]piridina, tiazolo[3,4-a]piridina e tiazolo [3,2-a]piridina, com tiazolo[4,5-c]piridina e tiazolo[5,4-c]piridina sendo os preferidos. Tiazolopiridazina pode ser qualquer um de tiazolo[4,5-c]piridazina, tiazolo[4,5-d]piridazina, tiazolo[5,4-c]piridazina e tiazolo[3,2-b]piridazina, com tiazolo[4,5-d]piridazina sendo os preferidos. Pirrolopiridina pode ser qualquer um de pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-b]piridina e pirrolo[3,4- c]piridina, com pirrolo[2,3-c]piridina e pirrolo[3,2-c]piridina sendo os preferidos.
[0148]Pirrolopirimidina pode ser qualquer um de pirrolo[3,4-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina e pirrolo[2,3-d]pirimidina, com pirrolo[3,4-d]pirimidina sendo os preferidos. Piridopirimidina pode ser qualquer um de pirido[2,3- d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina, pirido[3,4-d]pirimidina, pirido [4,3-d]pirimidina, pirido[1,2-c] pirimidina e pirido[1,2-a]pirimidina, com pirido[3,4-d] pirimidina e pirido[4,3-d]pirimidina sendo os preferidos. Piranotiazola pode ser qualquer um de pirano[2,3-d]tiazola, pirano[4,3-d]tiazola, pirano[3,4-d]tiazola e pirano[3,2- d]tiazola, com pirano[4,3-d]tiazola e pirano[3,4-d]tiazola sendo os preferidos. Furopiridina pode ser qualquer um de furo[2,3-b]piridina, furo [2, 3-c]piridina, furo[3,2- b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,4-b]piridina e furo[3,4-c]piridina, com furo[2,3- c]piridina e furo[3,2-c]piridina sendo os preferidos. Oxazolopiridina pode ser qualquer um de oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxazolo[5,4- b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, oxazolo[3,4-a]piridina e oxazolo[3,2-a]piridina, com oxazolo[4,5-c]piridina e oxazolo[5,4-c]piridina sendo os preferidos. Oxazolopiridazina pode ser qualquer um de oxazolo[4,5-c]piridazina, oxazolo[4,5- d]piridazina, oxazolo [5,4-c]piridazina e oxazolo[3,4-b]piridazina, com oxazolo [4,5- d]piridazina sendo os preferidos. Pirrolotiazola pode ser qualquer um de pirrolo[2,1-b]tiazola, pirrolo[1,2-c] tiazola, pirrolo[2,3-d]tiazola, pirrolo[3,2-d]tiazola e pirrolo[3,4-d]tiazola, com pirrolo[3,4-d]tiazola sendo os preferidos. Pirrolooxazola pode ser qualquer um de pirrolo[2,1-b]oxazola, pirrolo[1,2- c]oxazola, pirrolo[2,3-d]oxazola, pirrolo [3,2-d]oxazola, e pirrolo[3,4-d]oxazola, com pirrolo[3,4-d]oxazola sendo os preferidos. Benzazepina pode ser qualquer um de 1H-1-benzazepina, 1H-2-benzazepina e 1H-3-benzazepina, com 1H-3- benzazepina sendo os preferidos. Tiazolo[4,5-c]azepina pode ser qualquer um de 4H-tiazolo[4,5-c]-azepina, 4H-tiazolo[4,5-d]azepina e 4H-tiazolo[5,4-c]-azepina, com 4H-tiazolo[4,5-d]azepina sendo os preferidos. Tieno[2,3-c]azepina pode ser qualquer um de 4H-tieno[2,3-d]azepina e 4H-tieno[3,2-c]azepina, com 4H- tieno[2,3-d]azepina sendo os preferidos.
[0149]Dos referidos grupos heterocíclicos, os grupos heterocíclicos contendo nitrogênio podem ser na forma de um N-óxido. Incidentalmente, a posição do grupo substituinte acima ligado a Q2 não é particularmente limitada.
[0150]Os grupos de hidrocarboneto cíclicos de 5- ou 6- membros, saturados ou insaturados acima descritos; grupos heterocíclicos, saturados ou insaturados, de 5- a 7- membros; grupo de hidrocarboneto condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturados, e grupos heterocíclicos condensados, saturados ou insaturados, bicíclicos ou tricíclicos podem cada um dos quais ser dotado de 1 a 3 substituintes. Exemplos dos substituintes podem incluir um grupo hidroxila; átomos de halogênio tais como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo; grupo halogenoalquila dotados de 1 a 3 átomos de halogênios; um grupo amino; um grupo ciano; um grupo amidino; um grupo hidroxiamidino; grupo alquila linear, ramificado, ou cíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono (daqui adiante referido como um grupo alquila C1-C6 o que significa um grupo alquila linear, ramificado e cíclico; por exemplo, grupos alquila C1-C6 lineares ou ramificados tais como grupo metila, grupo etila, grupo isopropila e grupo terc- butila; grupos cicloalquila C3-C6 tais como o grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila e grupo 1-metilciclopropila; e grupos cicloalquila C3-C6alquila-C1- C6 tais como o grupo ciclopropilmetila; grupos hidroxi-C1-C6 alquila tais como hidróxietila e grupos 1,1-dimetil-2-hidróxietila; grupos alcóxi C1-C6 (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi e semelhante); grupos alcóxi C1-C6 alquila-C1-Ce; um grupo carboxila; grupos carbóxialquila C2-C6 (por exemplo, grupo carbóximetila e semelhante); grupos alcóxicarbonila C2-C6 alquila C1-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonilmetila, grupo terc-butóxicarbonilmetila e semelhante); grupos amidino substituídos por um grupo alcóxicarbonila C2-C6; grupos alquenila C2-C6 (por exemplo, grupo vinila, grupo alila e semelhante); grupos alquinila C2-C6 (por exemplo, grupo etinila, grupo propinila e semelhante); grupos alcóxicarbonila C2-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonila, grupo etóxicarbonila, grupo terc- butóxicarbonila e semelhante); grupos amino alquila C1-C6 (por exemplo, grupo amino metila, grupo amino etila e semelhante); grupos alquilamino C1-C6 alquila C1-C6 (por exemplo, grupo N-metilaminometila, grupo N-etilaminometila e semelhante); grupos di(alquila C1-C6)amino- alquila C1-C6 (por exemplo, grupo N,N-dimetilaminometila, grupo N,N-dietilaminometila, grupo N-etil-N-metilaminoetila e semelhante); grupos alcóxicarbonilamino C2-C6 alquila -C1-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonilarminoetila, grupo terc-butóxicarbonilaminoetila e semelhante); grupos alcanoila C1-C6 (por exemplo, grupo formila, grupo acetila, grupo metilpropionila, grupo ciclopentanocarbonila e semelhante); grupos alcanoilamino C1-C6-alquila C1-C6 (por exemplo, grupo acetilaminometila e semelhante); grupos alquilsulfonila C1-C6 (por exemplo, grupo metano sulfonila e semelhante); grupos alquilsulfonilamino-C1-C6 alquila -C1-C6 (por exemplo, grupo metanosulfonilaminometila e semelhante); um grupo carbamoíla; grupos C1-C6 alquilcarbamoila (por exemplo, grupo metilcarbamoila, grupo etilcarbamoila, grupo isopropilcarbamoila, grupo terc-butilcarbamoila e semelhante); grupos N,N-di(alquila C1-C6)carbamoila (por exemplo, grupo dimetilcarbamoila, grupo dietilcarbamoila, grupo metiletilcarbamoila e semelhante); grupos alquilamino C1-C6 (por exemplo, grupoN-metilamino, grupo N-etilamino e semelhante); grupos di(alquila C1-C6) amino (por exemplo, grupo N,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino e semelhante); um grupo aminosulfonila; grupos arilsulfonila (por exemplo, grupo fenilsulfonila e semelhante); grupos arilcarbonila que podem ser substituídos, por exemplo, por um átomo de halogênio (por exemplo, grupo benzoila, grupo 4-fluoro-benzoila e semelhante); grupos alcóxicarbonila C2-C6 (alquila C1-C6)amino alquila C1-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonil(metil)amino metila, grupo terc-butoxicarbonil (metil) aminometila e semelhante); grupos alquilsulfonila C1-C6 alquila C1-C6 (por exemplo, metilsulfonilgrupo metila e semelhante); grupos heterocíclicos de 5- ou 6-membros contendo um de nitrogênio, oxigênio, e enxôfre, ou os mesmos ou diferentes dois átomos dos mesmos (por exemplo, grupo pirrolidinila, grupo piperidinila, grupo piperazinila, grupo morfolinila, grupo piridila, grupo pirimidinila, grupo tetraidropiranila e semelhante); os grupos alquila C1-C4 heterocíclicos de 5- ou 6- membros acima (por exemplo, o grupo morfolinometila e semelhante); os grupos carbonila heterocíclicos de 5- ou 6-membros acima (por exemplo, o grupo pirrolidinocarbonila e semelhante); o grupo aminoalquila C1-C4 heterocíclico de 5- ou 6-membros (por exemplo, grupo N-(oxazol-2-il)aminometila e semelhante); os grupos amino heterocíclico de 5- ou 6-membros (por exemplo, grupo piridilamino e semelhante); grupos óxi-heterocíclicos de 5- ou 6- membros acima (por exemplo, grupo 4-piridiniloxi, grupo (1-metiliminopiperidin-4-il)oxi e semelhante); grupos alquila C1-C4 carbonila heterocíclico de 3- a 6-membros (por exemplo, grupo 4,4- dioxotiomorfolin-1 -il)carbonilmetila e semelhante); e os grupos amino alquila Ci - C4 alquila Ci - C6, heterocíclicos de 5- ou 6-membros (por exemplo, o grupo N-(4,5- diidro-1,3-oxazol-2-il)-N-metilaminometila e semelhante).
[0151]Como exemplos específicos de Q1, podem ser mencionados os grupos de hidrocarboneto cíclicos de 5- ou 6-membros tais como o grupo 2- aminosulfonilfenila; grupos bicíclicos heterocíclicos tais como os grupos 5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-carboximetil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-butil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila, 5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ila, 6-metil-4,5,6,7-tetraidrotieno[2,3-c]piridin-2-ila, 5- metil-4,5,6,7-tetraidroxazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-metil-4,6-diidro-5H-pirrolo[3,4- d]tiazol-2-ila, 5,7-diidro-6-metilpirrolo[3,4-d]pirimidin-2-ila, 5,6-dimetil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidroxazolo[4,5- d]piridazin-2-ila, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetraidrobenzo [d]tiazol-2-ila, 5-(4-piridil)- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila e 6,7-diidro-4H-pirano [4, 3-d] tiazol-2-ila; e grupos heterocíclicos de 5- ou 6-membros tais como grupos piridila tais como 4- piridila e 2-piridila; grupos diidroxazolila tais como 4,5-diidroxazol-2-ila; grupos 4-[N- (4,5-diidroxazol-2-il)-N-metilarainometil]tiofen-2-ila, 4-[N-(4,5-diidroxazol-2-il)-N- raetilaminometil]-3-clorotiofen-2-ila, 5-(N-metilaminometil)tiazol-2-ila, 5-(N- metilaminometil)tiofen-2-ila, 5-(N,N-dimetilaminometil) tiazol-2-ila, 5-(N,N- dimetilarainometil)tiofen-2-ila e 5-(N,N-dimetilarainometil)piridin-2-ila.
[0152]Em seguida será descrito Q2. Exemplos do grupo alquileno linear ou ramificado dotado de 1 a 6 átomos de carbono incluem os grupos metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.
[0153]Exemplos de grupo alquenileno linear ou ramificado dotado de 2 a 6 átomos de carbono incluem os grupos vinileno, propenileno, butenileno e pentenileno. Nenhuma limitação particular é imposta com relação à posição da ligação dupla de carbono-carbono.
[0154]Exemplos do grupo alquinileno linear ou ramificado dotado de 2 a 6 átomos de carbono incluem os grupos etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno. Nenhuma limitação particular é imposta com relação à posição da ligação tripla de carbono-carbono.
[0155]O grupo de hidrocarboneto cíclico divalente saturado ou insaturado, de 5- ou 6- membros derivado a partir do hidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado, de 5- ou 6- membros descrito na descrição de Q3 Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos cicloexileno, cicloexenileno e fenileno, com os grupos cicloexileno e fenileno sendo os preferidos.
[0156]O grupo heterocíclico divalente saturado ou insaturado, de 5- a 7- membros significa um grupo divalente derivado a partir do anol heterocíclico saturado ou insaturado, de 5- a 7- membros descritos na descrição de Q3 Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos divalentes derivados de furano, pirrola, tiofeno, pirazola, imidazola, oxazola, oxazolidina, tiazola, tiadiazola, furazano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazola, triazola, triazina, azepina, diazepina e triazepina. Dentre os referidos, exemplos preferíveis dos mesmos incluem os grupos divalentes derivados de pirazola, imidazola, oxazola, tiazola, tiadiazola, furazano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, triazola, triazina, azepina, diazepina e triazepina.
[0157]O hidrocarboneto saturado ou insaturado, divalente bicíclico ou tricíclico condensado significa um grupo divalente derivado a partir do grupo de hidrocarboneto condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado descrito na descrição de Q3 na fórmula (1). Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos divalentes derivados a partir de indeno, indano, naftaleno, tetraidronaftaleno, antraceno, fenantreno e semelhante. Como exemplos preferíveis dos mesmos, pode ser mencionado grupo divalente derivado a partir de indano e naftaleno.
[0158]O grupo heterocíclico saturado ou insaturado, divalente bicíclico ou tricíclico condensado significa um grupo divalente derivado a partir do anel heterocíclico, saturado ou insaturado, bicíclico ou tricíclico condensado descrito na descrição de Q3 na fórmula (1). Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados os grupos divalentes derivados a partir de benzofurano, benzotiofeno, indola, isoindola, indazola, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, quinazolina, diidroquinazolina, tetraidroquinazolina, quinoxalina, tetraidroquinoxalina, cinolina, tetraidrocinolina, indolizina, tetraidroindolizina, benzotiazola, tetraidroben-zotiazola, naftiridina, tetraidronaftiridina, tienopiridina, tetraidrotienopiridina, tiazolopiridina, tetraidrotiazolopi-ridina, tiazolopiridazina, tetraidrotiazolopiridazina, pirrolopiridina, diidropirrolopiridina, tetraidropirrolopi-ridina, pirrolopirimidina, diidropirrolopiriraidina, diidropiridoquinazolina, piranotiazola, diidropiranotiazola, furopiridina, tetraidrofuropiridina, oxazolopiridina, tetraidroxazolopiridina, oxazolopiridazina, tetraidroxazolo-piridazina, pirrolotiazola, diidropirrolotiazola, pirroloo-xazola, diidropirrolooxazola e benzazepina. Como exemplos preferíveis dos mesmos, pode ser mencionado grupo divalente derivado a partir de benzofurano, benzotiofeno, indola, indazola, quinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, benzotiazola, naftiridina, tienopiridina, tiazolopiridina, tetraidrotiazolopiridina, tiazolopiridazina, pirrolopiridina, tetraidropirrolopiridina, piridopirimidina, piranotiazola, diidropiranotiazola, furopiridina, oxazolopiridina, oxazolopiridazina, pirrolotiazola, diidropirrolotiazola, pirrolooxazola e diidropirrolooxazola. Nenhuma limitação particular é imposta na forma condensada a partir do grupo hetrocíclico condensado. Por exemplo, naftiridina pode ser qualquer um de 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6-, e 2,7-naftiridina; tienopiridina pode ser qualquer um de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2- b]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,4-b]piridina, e tieno[3,4-c]piridina; tiazolopiridina pode ser qualquer um de tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, tiazolo[3,4-a]piridina e tiazolo[3,2- a]piridina, tiazolopiridazina pode ser qualquer um de tiazolo[4,5-c]piridazina, tiazolo[4,5-d]piridazina, tiazolo[5,4-c]piridazina e tiazolo[3,2-b]piridazina, pirrolopiridina pode ser qualquer um de pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-b]piridina e pirrolo [3,4- c]piridina, pirrolopirimidina pode ser qualquer um de pirrolo[3,4-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina, e pirrolo[2,3-d]pirimidina; piridopirimidina pode ser qualquer um de pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina, e pirido[3,4- d]pirimidina; piranotiazola pode ser qualquer um de pirano[2,3-d]tiazola, pirano[4,3-d]tiazola, pirano[3,4-d]tiazola, e pirano[3,2-d] tiazola; furopiridina pode ser qualquer um de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo [3 , 4 -b] piridina, e furo [3,4 -c] piridina; oxazolopiridina pode ser qualquer um de oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-c] piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, oxazolo[3,4-a]piridina, e oxazolo[3,2-a]piridina; oxazolopiridazina pode ser qualquer um de oxazolo[4,5-c] piridazina, oxazolo[4,5-d]piridazina, oxazolo[5,4-c] piridazina, e oxazolo[3,4- b]piridazina; pirrolotiazola pode ser qualquer um de pirrolo[2,1-b]tiazola, pirrolo[1,2-c] tiazola, pirrolo[3,2-d]tiazola, e pirrolo[3,4-d]tiazola; e pirrolooxazola pode ser qualquer um de pirrolo[2,1-b] oxazola, pirrolo[1,2-c]oxazola, pirrolo[2,3- d]oxazola, pirrolo[3,2-d]oxazola, e pirrolo[3,4-d]oxazola. Outras formas condensadas além das acima referidas podem ser permitidas.
[0159]Os grupos hidrocarbonetos cíclicos divalentes, saturados ou insaturados, de 5- ou 6- membros acima descritos, os grupos heterocíclicos, saturados ou insaturados, de 5- a 7- membros divalentes; grupos hidrocarbonetos condensados saturados ou insaturados, divalentes bicíclico ou tricíclico e os grupos heterocíclicos, saturados ou insaturados, divalentes bicíclicos ou tricíclicos condensados podem cada um dos quais ser dotado de 1 a 3 substituintes. Exemplos dos substituintes podem incluir um grupo hidroxila, átomo de halogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, grupo halogenoalquila dotado de 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo amino, um grupo ciano, grupo aminoalquila, um grupo amidino, um grupo hidroxiamidino, linear, ramificado, ou grupos alquila cíclicos dotados de 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo metila, grupo etila, etc.), linear, ramificado, ou grupo alcóxi cíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, etc.), um grupo amidino substituído por grupos alcóxicarbonila lineares, ramificados, ou cíclicos dotados de 2 a 7 átomos de carbono (por exemplo, methoxicarbonil grupo amidino, ethoxicarbonilgrupo amidino, etc.), linear, ramificado, ou cíclico grupo alquenilas dotados de 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo vinila, grupo alila, etc.), grupos alquinila lineares ou ramificados dotados de 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo etinila, grupo propinila, etc.), grupo alcóxicarbonila linear, ramificado, ou cíclico dotado de 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo metóxicarbonila, grupo etóxicarbonila, etc.), e um grupo carbamoila.
[0160]Os grupos preferíveis em Q2 acima descritos são grupos de hidrocarboneto divalentes, de ligação simples, saturados ou insaturados, de 5- ou 6- membros que podem ser substituídos; grupos heterocíclicos saturados ou insaturados, de 5- a 7- membros divalentes que podem ser substituídos, grupos heterocíclicos saturados ou insaturados, divalentes, bicíclicos ou tricíclicos condensados que podem ser substituídos. Dos referidos, um grupo de hidrocarboneto cíclico, de ligação simples, saturado ou insaturado, divalente de 5- ou 6- membros; grupos heterocíclicos divalentes saturados ou insaturados, de 5- a 7- membros são mais preferidos.
[0161]Quando Q1 for um grupo de hidrocarboneto condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico condensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado que pode ser substituído, o grupo Q2 é preferivelmente uma ligação simples.
[0162]Especificamente, mais preferidos são aqueles nos quais o grupo Q1 é um grupo tienopiridila que pode ser substituído; um grupo tetraidrotienopiridila que pode ser substituído; um grupo tiazolopiridila que pode ser substituído; um grupo tetraidrotiazolopiridila que pode ser substituído; um grupo tiazolopiridazinila que pode ser substituído; um grupo tetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituído; um grupo piranotiazolila que pode ser substituído; um grupo diidropiranotiazolila que pode ser substituído; um grupo furopiridila que pode ser substituído; um grupo tetraidrofuropiridila que pode ser substituído; um grupo oxazolopiridila que pode ser substituído; um grupo tetraidroxazolopiridila que pode ser substituído; um grupo pirrolopiridila que pode ser substituído; um grupo diidropirrolopiridila que pode ser substituído; um grupo tetraidropirrolopiridila que pode ser substituído; um grupo pirrolopirimidinila que pode ser substituído; um grupo diidropirrolopirimidinila que pode ser substituído; um grupo oxazolopiridazinila que pode ser substituído; um grupo tetraidroxazolopiridazinila que pode ser substituído; um grupo pirrolotiazolila que pode ser substituído; um grupo diidropirrolotiazolila que pode ser substituído; um grupo pirrolooxazolila que pode ser substituído; um grupo diidropirrolooxazolila que pode ser substituído; um grupo benzotiazolila que pode ser substituído; um grupo tetraidrobenzotiazolila que pode ser substituído; um grupo tiazolopirimidinila que pode ser substituído; um grupo diidrotiazolopirimidinila que pode ser substituído; um grupo benzazepinila que pode ser substituído; um grupo tetraidrobenzazepinila que pode ser substituído; um grupo tiazoloazepinila que pode ser substituído; um grupo tetraidrotiazoloazepinila que pode ser substituído; um grupo tienoazepinila que pode ser substituído; um grupo tetraidrotienoazepinila que pode ser substituído; um grupo 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolopiridazinila que pode ser substituído; ou um grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituído, e Q2 é uma ligação simples.
[0163]Quando Q1 é um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, de 5- ou 6- membros, cíclico que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5- a 7- membros que pode ser substituído, o grupo Q2 é preferivelmente um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, de 5- ou 6- membros, divalente, cíclico que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5- a 7- membros, divalente que pode ser substituído. Como exemplos preferíveis dos grupos Q1-Q2-, podem ser mencionados os grupos 4-(4-piridil)fenila, 4-(2-piridil)fenila, 5-(4-piridil)tiazolila, 1-(4-piridil) piperidila, 4-(4-piridil)piperidila, 4-hidroxi-1-(4-piridil)piperidin-4-ila, bifenilila, 4-(2- Aminosulfonilfenil)fenila, 4-(2-amidinofenil)fenila, 4-(2-metilsulfonilfenil)fenila, 4- (2-aminometilfenil)fenila, 4 -(2 -carbamoilfenil)fenila, 4 -(2 -imidazolil)fenila, 4 -(1- metil-2-imidazolil)fenila, 4-(2,3,4,5-tetraidropirimidin-2-il) fenila, 4 -(1 -metil-2,3,4,5- tetraidropirimidin-2 -il)fenila, 4-(5-tetrazolil)fenila, 1-(4-piridil)piperidin-4-ila, 3-(4- piperidil)isoxazolin-5-ila, 3-(4-amidinofenil)isoxazolin-5-ila, 3-(4- piperidil)isoxazolidin-5-ila, 3-(4-amidinofenil) isoxazolidin-5-ila, 2-{4-piperidil)- 1,3,4-tiadiazol-5-ila, 2-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ila, 4-(4-piperidil) piperidin- 1-ila, 4-(4-piperidil)piperazin-1-ila, 4-(4-piperazinil)piperazin-1-ila, 1-(4- pirimidinil)piperidin-1-ila, 1-(2-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-ila, 1-(4-pirimidinil) pirrolidin-3-ila, 1-(4-metilpirimidin-6-il) piperazin-4-ila, 1-(2-metilpirimidin-4- il)pirrolidin-4-ila, 1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-ila, 5-(4-clorofenil) tiofen-2-ila, 2-{4-clorofenil)tiazol-4-ila, 3-(4-clorofenil) -1 H-pirrol-2-ila, 4-(4-piriraidinil)fenila, 4- (4-imidazolil) fenila, 5-(piridin-4-il)pirimidin-2-ila, 2’- [(dimetilamino) metil][1,1’- bifenil]-4-ila, 4-[2-(hidroximetil)piridin-4-il] fenila, 4-[2-(aminometil)piridin-4-il]fenila, 2’-(aminosulfonil)[1,1’-bifenil]-4-il e 4-(3-oxomorfolin-4-il) fenila.
[0164]O grupo T1 representa um grupo carbonila, um grupo sulfonila, grupo -C(=O)-C(=O)-N(R’)-, grupo -C(=S)-C(=O)-N(R’), grupo -C(=O)-C(=S)- N(R’)-, grupo -C(=S)-C(=S)-N(R1)- (no qual R’ representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-A1-N(R") - (no qual A1 representa um grupo alquileno dotado de 1 a 5 átomos de carbono, que pode ser substituído, e R" representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxils, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-NH-, grupo -C(=S)-NH-, grupo -C(=O)-NH-NH-, grupo -C(=O)-A2-C(=O) - (no qual A2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno dotado de 1 a 5 átomos de carbono), grupo -C (=O)-A3-C (=O)-NH- (no qual A3 representa um grupo alquileno dotado de 1 a 5 átomos de carbono), grupo -C(=O) -C(=NORa) -N(Rb) -, grupo -C (=S) -C (=NORa) -N (Rb) - (no qual Ra representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila ou grupo alcanoila, e Rb representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-N=N-, grupo -C(=S)-N=N, grupo - C(=NORC) -C(=O) -N(Rd) - (no qual Rc representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoila, grupo arilas ou grupo aralquila, e Rd representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=N-N(Re) (Rf)) -C(=O) -N(Rg) - (no qual Re e Rf cada um dos quais independentemente representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoila ou grupo alquil(tiocarbonil), e R9 representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-NH-C(=O)-, grupo -C(=S)-NH-C(=O)-, grupo -C(=O)-NH-C(=S)-, grupo -C(=S)-NHC(=S)-, grupo -C(=O)-NH-SO3, grupo - SO2-NH-, grupo -C(=NCN)-NH-C(=O)-, grupo -C (=S)-C(=O), ou grupo tiocarbonila.
[0165]Nos grupos acima, o grupo alquileno dotado de 1 a 5 átomos de carbono em A1, A2 e A3 representa um grupo alquileno linear, ramificado, ou cíclico dotado de 1 a 5 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem grupos metileno, etileno, propileno, ciclopropileno, 1,3-ciclopentileno e semelhante. O grupo alquila em R’, R’’, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg representa um grupo alquila cíclico, linear ou ramificado, dotado de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem o grupo metila, grupo etila e semelhante. O grupo alcóxi significa um grupo alcóxi linear, ramificado, ou cíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem metóxi, grupo etóxi e semelhante.
[0166]Em Ra, Rc, Re e Rf, o grupo alcanoila significa um grupo composto de um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono e de um grupo carbonila, e exemplos dos mesmos incluem os grupos acetila, propionila e semelhante.
[0167]Em Rc, o grupo arila significa um grupo arila dotado de 6 a 14 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem os grupos fenila, naftila e semelhante. O grupo aralquila significa um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono substituído com o grupo arila dotado de 6 a 14 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem os grupos benzila, fenetila e semelhante.
[0168]Como T1, é preferido um grupo carbonila, grupo -C(=O)-C(=O)- N(R’)-, grupo -C(=S)-C(=O)-N(R’)-, grupo -C(=O)-C(=S)-N(R’)-, grupo -C(=S)- C(=S)-N(R’)-, e grupo -C(=O}-CH2-N(R")-, com um grupo carbonila, grupo -C(=O)- C(=O)-N(R’)-, grupo -C(=S)-C(=O)-N(R’)-, grupo -C(=O)-C(=S)-N(R1)- e grupo - C(=S)-C(=S)-N(R’)- sendo particularmente preferidos.
[0169]Em um caso preferido, T1 é um grupo carbonila ou um grupo sulfonila, e Q3 é, dentre os doze grupos acima mencionados, qualquer um de (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k), e (l) (observar que N em (f) indica que 2 átomos de carbono do anel substituído por R19 foram substituídos por um átomo de nitrogênio).
[0170]Em um outro caso preferido, T1 é um grupo -C(=O)-C(=O)-N(R’)-, grupo -C(=S)-C(=O)-N(R’)-, grupo -C(=O)-C(=S)-N(R1)-, ou grupo -C(=S)-C(=S)- N(R’)-, e Q3 é, entre os doze grupos acima mencionados, qualquer um de (i), (j), e (k).
[0171]As etapas de (i) a (k) serão descritas em detalhes a seguir.
<Etapa (i)>
[0172]Na etapa (i), o Composto (X) é produzido.
[0173]O Composto (X) pode ser produzido através da reação do Composto (VI-I) com o Composto (IX) ou um sal do mesmo na presença de uma base apropriada em um solvente inerte a -78 °C a 150 °C. Exemplos do sal do Composto (IX) incluem os sais de metais alcalinos e sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de lítio, sais de magnésio e sais de cálcio.
[0174]Exemplos específicos da base empregada em qualquer uma das etapas incluem metais os carbonatos de alcalinos ou metais alcalinos terrosos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como etóxido de sódio e butóxido de potássio; hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; bases organometálicas tais como alquil lítio (por exemplo, n-butil lítio) e dialquilamino lítios (por exemplo, diisopropilamida lítio); bases organometálicas de bis(silil)amina tais como lítio bis (trimetilsilil) amida; e bases orgânicas tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilatilamina, e diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0175]Exemplos de solvente inerte usados na presente reação incluem solventes de haleto de alquila tais como diclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono; solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetóxietano, e dioxano; solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno; e solventes amida tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Além dos referidos solventes, solventes sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido ou sulfolano; solventes cetona tais como acetona ou metil etil cetona; acetonitrila; ésteres de (Alquila C1 - C4) acetato; e acetona podem também ser usados.
[0176]Se necessário, o Composto (IX) pode ser transformado em um anidrido ácido misturado, um haleto ácido, um éster ativo, ou semelhante, antes de ser reagido. Na referida reação, os reagentes e as condições em geral usadas na síntese de peptídeo podem ser aplicados. O anidrido ácido misturado pode ser preparado, por exemplo, por reação de um cloroformato tal como cloroformato de etila ou cloroformato de isobutila com o Composto (IX) na presença de uma base. O haleto ácido pode ser preparado por tratamento do Composto (IX) com um haleto ácido tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. O éster ativado inclui diversos tipos de ésteres. O referido éster pode ser preparado, por exemplo, por reação de um composto tal como fenol (por exemplo, p-nitrofenol), N- hidroxibenzotriazola, ou N-hidroxisuccinimida com o Composto (IX) usando um agente de condensação tal como N,N’-dicicloexilcarbodiimida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. O éster ativado pode também ser preparado por reação do Composto (IX) com trifluoroacetato de pentafluorofenila ou semelhante, reação do Composto (IX) com Hexafluorofosfito de 1- benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, reação do Composto (IX) com cianofosfonato de dietila (método de Shioiri), reação do Composto (IX) com trifenilfosfina e 2,2’- disulfieto de dipiridila (método de Mukaiyama), ou semelhante. O anidrido ácido misturado, haleto ácido ou éster ativado assim obtido do Composto (IX) pode ser reagido com o Composto (VI-I) a -78 °C a 150 °C na presença de uma base apropriada em um solvente inerte, para deste modo produzir o Composto (A).
[0177]Exemplos específicos da base empregada em qualquer uma das etapas incluem os carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como etóxido de sódio e butóxido de potássio; hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; bases organometálicas tais como alquil lítio (por exemplo, n-butil lítio) e dialquilamino lítios (por exemplo, lítio diisopropilamida); bases organometálicas de bis(silil)amina tais como lítio bis(trimetilsilil)amida; e bases orgânicas tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilatilamina, e diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0178]Exemplos de solventes inertes usados na presente reação incluem solventes de haleto de alquila tais como diclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono; solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, e dioxano; solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno; e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida, N,N-diraetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Além dos referidos solventes, solventes de sulfóxido tais como dimetil sulfóxido ou sulfolano; um solvente de cetona tal como acetona ou metil etil cetona; acetonitrila; ésteres acetato de (Alquila C1 - C4); e acetona podem também ser usados.
<Etapa (j)>
[0179]Na Etapa (j), o Composto (XI) ou um sal do mesmo é produzido através da remoção do grupo de proteção (R1) a partir do Composto (X) ou de um sal do mesmo.
[0180]As condições de desproteção podem ser selecionadas de acordo com o tipo do grupo de proteção, e os reagentes e condições geralmente empregadas podem ser utilizadas. Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo terc-butoxicarbonila, a desproteção é realizada a -20 a 70 °C pelo uso de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfônico, ou ácido metanosulfônico.
<Etapa (k)>
[0181]Na Etapa (k), o Composto (A) é produzido. Se necessário, o ácido Carboxílico (XII) ou um sal do mesmo pode ser transformado em um anidrido ácido misturado, um haleto ácido, um éster ativo, ou semelhante, antes de ser reagido. Na referida reação, os reagentes e as condições em geral utilizadas na síntese de peptídeo podem ser aplicadas. O anidrido ácido misturado pode ser preparado, por exemplo, por reação de um cloroformato tal como cloroformato de etila ou cloroformato de isobutila com Ácido Carboxílico (XII) na presença de uma base. O haleto ácido pode ser preparado por tratar o Ácido Carboxílico (XII) com um haleto ácido tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. O éster ativado inclui diversos tipos de ésteres. O referido éster pode ser preparado, por exemplo, por reação de um composto tal como fenol (por exemplo, p-nitrofenol), N- hidroxibenzotriazola, ou N-hidroxisuccinimida com Ácido Carboxílico (XII) usando um agente de condensação tal como N,N’-dicicloexilcarbodiimida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida. O éster ativado pode também ser preparado por reação do Ácido Carboxílico (XII) com trifluoroacetato de pentafluorofenila ou semelhante, reação do Ácido Carboxílico (XII) com hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, reação de Ácido Carboxílico (XII) com cianofosfonato de dietila (método de Shioiri), reação de Ácido Carboxílico (XII) com trifenilfosfina e disulfeto de 2,2’-dipiridila (método de Mukaiyama), ou semelhante. O anidrido ácido misturado assim obtido, haleto ácido ou éster ativado de Ácido Carboxílico (XII) pode ser reagido com o Composto(X-I) a -78 °C a 150 °C na presença de uma base apropriada em um solvente inerte, para deste modo produzir o Composto (A).
[0182]Exemplos específicos da base empregada em qualquer uma das etapas incluem carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como etóxido de sódio e butóxido de potássio; hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; bases organometálicas tais como alquil lítio (por exemplo, n-butil lítio) e dialquilamino lítio (por exemplo, lítio diisopropilamida); bases organometálicas de bis (silil) amina tais como lítio bis(trimetilsilil)amida; e bases orgânicas tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilatilamina, e diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0183]Exemplos de solvente inerte usados na presente reação incluem solventes de haleto de alquila tais como diclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono; solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, e dioxano; solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno; e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Além dos referidos solventes, solventes de sulfóxido tais como dimetil sulfóxido ou sulfolano; um solvente de cetona tal como acetona ou metil etil cetona; acetonitrila; ésteres acetato de (Alquila CI- C4); e acetona podem também ser usados em alguns casos.
[0184]Exemplos do sal de Ácido Carboxílico (XII) incluem sais de metais alcalinos e sais de metais alcalinos terrosos dos mesmos, por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, sais de lítio, sais de magnésio e sais de cálcio.
[0185]O Composto A pode incluir os estereoisômeros ou os isômeros óticos atribuídos a um carbono assimétrico. Entretanto, os referidos estereoisômeros, isômeros óticos e misturas dos mesmos se encontram todos incluídos na presente invenção.
[0186]Nenhuma limitação particular é imposta no sal do Composto (A) desde que o sal seja farmaceuticamente aceitável. Entretanto, exemplos específicos dos mesmos incluem os grupos de sais de ácidos minerais tais como hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, fosfatos, nitratos e sulfatos; benzoatos; sulfonatos orgânicos tais como metanosulfonatos, 2- hidroxietanosulfonatos e p-toluenosulfonatos; e carboxilatos orgânicos tais como acetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, e mandelatos.
[0187]No caso onde o Composto (A) apresenta um grupo acídico, o sal pode ser formado com um íon de metal alcalino ou íon de metal alcalino terroso. O Composto (A) ou um sal do mesmo pode ser na forma de um solvato, e nenhuma limitação particular é imposta no solvato do mesmo desde que o mesmo seja farmaceuticamente aceitável. Como exemplos específicos dos mesmos, entretanto, podem ser mencionados hidratos e solvatos com etanol. Quando um átomo de nitrogênio está presente no Composto (A), o referido composto pode ser convertido em um N-óxido do mesmo.
[0188]Como o Composto (A), particularmente preferidos são os compostos e sais, e solvatos a seguir de qualquer um de dos referidos.
[0189]Hidrocloreto de N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-cloroindol -2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5 -metil-4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina - 2 -carboxamida;
[0190]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol -2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5 -meti1-4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina - 2 -carboxamida;
[0191]Hidrocloreto de N-{(1R*,2S*,4S*)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}- 4 -[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0192]Hidrocloreto de 6-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)- 2-quinolinacarboxamida;
[0193]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(5-cloro-4-fluoroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0194]Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
[0195]Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil) etanodiamida;
[0196]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0197]Hidrocloreto de N1-(3-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil) etanodiamida;
[0198]Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil - 4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)- N2- (4- fluorofenil) etanodiamida;
[0199]Hidrocloreto de N1-(4-bromofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0200]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-metilfenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [{dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0201 ]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-metilfenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0202]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0203]Hidrocloreto de N1-(2,4-diclorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0204]N1 - (3,4-diclorofenil) - N2- ((1S,2R,4S) - 4 -[(dimetilamino)carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0205]N1-(2,4 - difluorofenil) - N2- ((1 S,2R,4S) - 4 -[(dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0206]N1 - (3,4 - difluorofenil) - N2 - ((1S,2R,4S) - 4 -[(dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0207]Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil - 4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-il) carbonil] amino} cicloexil) -N2- (piridin-4-il) etanodiamida;
[0208]Hidrocloreto de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0209]Hidrocloreto de N1-(6-cloropiridin-3-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [{dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0210]Hidrocloreto de N1-(6-cloropiridazin-3-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0211]Hidrocloreto de N1-{5-clorotiazol-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0212]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S, 2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5,6- diidro -4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2 - il) carbonil] amino} cicloexil) etanodiamida;
[0213]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-loroanilino)acetil] amino} - 5 - [(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina - 2-carboxamida;
[0214]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-cloro-2-luoroanilino)acetil] amino} - 5 - [{dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4- c]piridina-2-carboxam ida;
[0215]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} -4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4- c]piridina-2-carboxam ida;
[0216]N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol- 2 - il) carbonil] amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-{4,5- diidro -oxazol-2-il)-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina - 2 -carboxamida;
[0217]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(5-cloro-4-fluoroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0218]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(5-cloro-3-fluoroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0219]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-bromo-5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0220]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(3-cloro-5-fluoroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0221]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(5-cloro-3-formilindol-2- il)carbonil]amino}- 5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0222]Hidrocloreto de 5-cloro-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)-N3,N3-dimetilindola-2,3-dicarboxamida;
[0223]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-[{6-cloro-2-naftoil)amino]-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0224]Hidrocloreto de 7-cloro-N-{(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)cinolina-3-carboxamida;
[0225]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-clorobenzimidazol-2- il)carbonil]amino} - 5 - [(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0226]Hidrocloreto de N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[{5- metil- 4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-7- fluoroisoquinolina-3-carboxamida;
[0227]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-cloro-2H-chromen-3- il)carbonil]amino} - 5 - [(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2 -carboxamida;
[0228]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-clorofenil)-2- propenoil]amino}-5 - [(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0229]Hidrocloreto de 6-cloro-N-((1 S,2R,4S)-4-[(dimetil-amino)carbonil]- 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil) - 4 - oxo-l,4-diidroquinolina-2-carboxamida;
[0230]Terc-butil 2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2-il) carbonil] amino} -5- (dimetilamino)carbonil]cicloexil}amino) carbonil]-4,6-diidro-5H-pirrolo[3,4- d]tiazola-5-carboxilato;
[0231]Hidrocloreto de 5-cloro-N-{(1 S,2R,4S)-2-[[(5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4- d]tiazol-2-il)carbonil]amino] - 4 -[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}indola-2- carboxamida;
[0232]Hidrocloreto de 5-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil] -2- {[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo [3,4-d]tiazol-2-il)carbonil] amino} cicloexil) indola - 2 -carboxamida;
[0233]Terc-butil 2-{[((1 R,2S,5S)-5-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- fluoroindol-2-il)carbonil]amino} cicloexil) amino]carbonil}-4,6-diidro-5H-pirrolo[3,4- d] tiazola - 5 -carboxilato;
[0234]Hidrocloreto de N-{(1 S,2R,4S)-2-[[(5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4- d]tiazol-2-il)carbonil]amino]- 4-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-fluoroindola-2- carboxamida;
[0235]Hidrocloreto de N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-5-fluoroindola- 2-carboxamida;
[0236]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-[(6-cloro-2-naftoil)amino]-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazola-2- carboxamida;
[0237]Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo [3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)cinolina-3- carboxamida; e
[0238]7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5H- pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil] amino] cicloexil)cinolina-3-carboxamida;
[0239]Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo [3,4-d]tiazol-2- il)carbonil]aminojcicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
[0240]Terc-butil 2-[({(1 R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2-il) carbonil]amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil} amino) carbonil]-6,6-dimetil-6,7-diidrotiazolo[4,5- c]piridina-5 (4H)-carboxilato;
[0241]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-6,6-dimetil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
[0242]Terc-butil 2-[({(1 R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2-il) carbonil]amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil} amino) carbonil]-5,7-diidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxilato;
[0243]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-6-mehtil-6,7-diidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-2-carboxamida;
[0244]Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(6-metil-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)carbonil]aminojcicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
[0245]Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-{[etil (metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}cicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
[0246]N-{(1R,2S,5S)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0247]Hidrocloreto de 6-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino} cicloexil)-4-oxo- l,4-diidroquinazolina-2-carboxamida;
[0248]N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-cloroanilino)-2-oxoetanotioil]amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0249]N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0250]N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- tioxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0251]Hidrocloreto de N1-(5-cloro-2-tienil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0252]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-loroanilino) carbonil]amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil} - 5 -metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0253]Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil-4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-N2-(5- fluoropiridin-2-il)etanodiamida;
[0254]Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo [3,4-d]tiazol-2- il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
[0255]Hidrocloreto de N1-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
[0256]Hidrocloreto de N1-{4-cloro-2-[(dimetilamino) carbonil]fenil}-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4- c]piridin-2-il) carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
[0257]Hidrocloreto de N1-[4-cloro-2-(hidroximetil) fenil]-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
[0258]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-metoxifenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0259]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-cloroanilino)-2- (hidroxiimino)acetil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0260]Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N3-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[{5-metil-4,5,6,7-etraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)malonamida;
[0261]Hidrocloreto de N1-(3-clorofenil)-N3-((1S,2R,4S)-4-[C dimetilamino)carbonil]-2-{[{5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil) malonamida;
[0262]Hidrocloreto de N1-{5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0263]Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[{5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0264]Hidrocloreto de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0265]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-fluorofenil)-N3-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0266]N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoil] amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0267]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-5H-pirrolo[3,4-d] tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
[0268]Hidrocloreto de N1-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-N2-((1 R,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0269]N1-(4-clorofenil)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin-2- il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida; il)etanodiamida;
[0270]Hidrocloreto de N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-N2-(piridin-4- il)etanodiamida;
[0271]Hidrocloreto de N2-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2 -(piridin-3- il)etanodiamida;
[0272]Hidrocloreto de N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2 -(piperidin-4- il)etanodiamida;
[0273]Hidrocloreto de N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2 -(l-metilpiperidin-4- il)etanodiamida;
[0274]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil] amino}cicloexil)-metiletanodiamida;
[0275]Hidrocloreto de N1-(5-cloropirimidin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0276]Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2- il)carbonil]amino}cicloexil) etanodiamida;
[0277]Hidrocloreto de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0278]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0279]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-metoxifenil)-N2-{(1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0280]N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil] amino}cicloexil)-N2-(4- etilfenil)etanodiam ida;
[0281 ]Hidrocloreto de N1-(5-cloropirazin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0282]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-nitrofenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0283]Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-nitrofenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0284]Hidrocloreto de N1-(3-amino-4-clorofenil)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0285]N1-(2-amino-4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida Hidrocloreto de;
[0286]Hidrocloreto de N1-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0287]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{{[{E)-2-(4- clorofenil)diazenil]carbonil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0288]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-({[2-(4- clorofenil)hidrazino]carbonil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0289]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0290]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[2-(4-clorofenoxi)acetil]amino}-5- [(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0291 ]Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-5H-pirrolo[3,4-d] tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-3- isoquinolinacarboxamida;
[0292]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(6-cloro-4-oxo-4H-chromen-2- il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0293]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)carbonil]amino}cicloexil) etanodiamida;
[0294]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-isopropil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
[0295]Hidrocloreto de N-((1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[2-(4- fluoroanilino)-2-oxoetanotioil]amino} cicloexil)-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4- c]piridina-2-carboxam ida;
[0296]Hidrocloreto de N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino) carbonil]-2-({2-[(5- fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil]-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0297]N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-5H-pirrolo[3,4- d]tiazola-2-carboxam ida;
[0298]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-5,6-diidro-4H- pirrolo[3,4-d]tiazola-2-carboxamida;
[0299]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[{dimetilamino)carbonil]-2- ({[6-(dimetilamino)-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il]carbonil}amino)cicloexil] etanodiamida;
[0300]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-[({[(4-clorofenil) sulfonil]amino}carbonil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0301]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino} cicloexil) etanodiamida;
[0302]Monoidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida p-toluenosulfonato;
[0303]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino) carbonil]-2-({2-[(5- metilpiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4 -c]piridina-2-carboxamida;
[0304]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[2-(4-cloroanilino)-l-metoxiimino- 2-oxoetil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0305]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-({[1 -(piridin-4-il) piperidin-4- il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida;
[0306]N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil] amino}cicloexil)-N2-(5-etinilpiridin-2- il)etanodiamida;
[0307]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-5,6-diidro-4H-tieno [2,3-c]pirrol-2- il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
[0308]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6- cloropiridazin-3-il)atnino]- 2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0309]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0310]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-[(tieno[3,2-b] piridin-2- ilcarbonil)amino]cicloexil}etanodiamida;
[0311]Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il) carbonil] amino}cicloexil)-N2-(5- metilpiridin-2-il)etanodiamida;
[0312]Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5- metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-N2-(4- metilfenil) etanodiamida;
[0313]Terc-butil {4-cloro-5-[{{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]- 2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}amino)carbonil]-3-tienil} metil(metil)carbamate,
[0314]N1-{(1S,2R,4S)-2-[({3-cloro-4-[(metilamino)metil]-2- tienil}carbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-N2-(5-cloropiridin-2- il)etanodiamida,
[0315]Hidrocloreto de N1-{(1S,2R,4S)-2-{[(3-cloro-4-{[4,5-diidro-1,3- oxazol-2-il(metil)amino]metil}-2-tienil) carbonil]amino}-4- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida;
[0316]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1 R,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepin-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0317]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(4,4,5-trimetil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0318]Terc-butil 6-[{{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}amino)carbonil]-1,3-diidro- 2H-pirrolo[3,4-c] piridina-2-carboxilato;
[0319]Hidrocloreto de N1-(5-cloro-2-piridinil)-N2-{(1 S,2R,4S)-2-[(2,3- diidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-6-ilcarbonil)amino]-4- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil} etanodiamida;
[0320]Hidrocloreto de N1-(5-cloro-2-piridinil)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(2-metil-2,3-diidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-6- il)carbonil]amino} cicloexil)etanodiamida;
[0321 ]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4- [{dimetilamino)carbonil]-2-[(5,6,7,8-tetraidro [1,6]naftiridin-2- ilcarbonil)amino]cicloexil}etanodiamida;
[0322]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(6-metil-5,6,7,8-tetraidro[1,6]naftiridin-2- il)carbonil]amino}cicloexil) etanodiamida;
[0323]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-({[5-(piridin-4-il) pirimidin-2- il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida;
[0324]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4- [{dimetilamino)carbonil]-2-[({2’-[{dimetilamino)metil][1,1’-bifenil]-4- il}carbonil)amino] cicloexil}etanodiamida;
[0325]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S, 2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-({4-[2-hidroximetil) piridin-4- il]benzoil}amino)cicloexil]etanodiamida;
[0326]Hidrocloreto de N1-{(1 S,2R,4S)-2-({4-[2-(aminometil)piridin-4- il]benzoil}amino)-4-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-N2-(5-cloropiridin-2- il)etanodiamida;
[0327]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- ({[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida;
[0328]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- ({[1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida D225792;
[0329]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil) benzoil]amino}cicloexil)etanodiamida;
[0330]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[4-(pirrolidin-1- ilmetil)benzoil]amino}cicloexil)etanodiamida;
[0331]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-loroanilino) sulfonil]amino}-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0332]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropirimidin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0333]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[2-(4-cloro-3-nitroanilino)-2- oxoetanotioil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0334]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[2-(3-amino-4-cloroanilino)-2- oxoetanotioil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0335]Terc-butil 6-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil] cicloexil}amino)carbonil]-1,3-diidro- 2H-pirrolo[3,4-c] piridina-2-carboxilato;
[0336]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-2-metil-2,3-diidro-lH- pirrolo[3,4-c]piridina-6-carboxamida;
[0337]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-1-(piridin-4-il)-4- piperidinacarboxamida;
[0338]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-clorocinolin-3- il)carbotioil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0339]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{{[(4- clorobenzoil)amino]carbonil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil] cicloexil}-5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0340]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-cloropiridin-2- il)acriloil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
[0341]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-{[(Z)-3-(4-clorofenil)-2- fluoroacriloil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0342]Hidrocloreto de N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino) carbonil]-2-({2-[(5- fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil]-5-metil-5,6,7,8-tetraidro- 4H-tiazolo[5,4-c]azepina-2-carboxamida;
[0343]Terc-butil (3-{[((1 S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin-2- il)carbonil]amino}cicloexil)amino]carbonil}fenil) (imino)metilcarbamate;
[0344]N-{(1 R,2S,5S)-2-({3-[amino(imino)metil]benzoil} amino)-5- (dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida Hidrocloreto de;
[0345]N-{(1R,2S,5S)-2-[(3-cianobenzoil)amino]-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxamida;
[0346]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-({3-[amino (hidroxiimino)metil]benzoil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0347]Etil(3-{[((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}cicloexil)amino]carbonil}fenil)(imino)methilcarbamato;
[0348]N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({3- [imino(metilamino)metil]benzoil}amino)cicloexil]-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida formate D22-9226,
[0349]Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-({3-[amino (metoxiimino)metil]benzoil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0350]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[4-(3-oxomorpholin-4-il)benzoil] amino}cicloexil)etanodiamida;
[0351]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-{[(Z)-3-(5-clorotien-2-il)-2-fluoro-2- propenoil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina-2-carboxamida;
[0352]Hidrocloreto de N-{(1 R,2S,5S)-2-({2-[{5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-6-metil-5,6,7,8-tetraidro - 4H-tiazolo[5,4-d]azepine-2-carboxamida;
[0353]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-2-[(6,7-diidro-4H-pirano[4,3- d]tiazol-2-ilcarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}etanodiamida;
[0354]N-{(1R,2S,5S)-2-{{2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-6-metil-5,6,7,8- tetraidro[1,6]naftiridina-2-carboxamida;
[0355]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6- il)carbonil]amino}cicloexil) etanodiamida;
[0356]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1 S,2R,4S)-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}-4-(l,2,4-oxadiazol-3-il) cicloexil]etanodiamida;
[0357]N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil] etanodiamida;
[0358]N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoropiridin-2- il)amino]-2-oxoetanotioil} amino) cicloexil]-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4- c]piridina-2-carboxam ida;
[0359]Citrato monoidrato de N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2- ({2-[(5-fluoropiridin-2-il) amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil]-5-metil-4,5,6,7- tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida, e
[0360]Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1 S,2R,4S)-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}-4-(1,2,4-oxadiazol-5-il) cicloexil]etanodiamida.
Exemplos
[0361]A presente invenção será descrita a seguir em detalhes por meio de exemplos, que não devem ser construídos como limitantes da invenção aos mesmos.
Exemplo 1: (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila
[0362](1S,3S,6S) - 7 - oxabiciclo [4.1.0] heptano - 3 -carboxilato de etila (5 g) foi dissolvido em etanol (25 mL), e amônia aquosa a 28% (50 mL) foi adicionada à solução a temperatura ambiente, seguido de agitação a 40 °C por 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para desta forma produzir 5.25 g de (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila bruto. O produto bruto foi dissolvido em etanol (10 mL), e uma solução (5 mL) de dicarbonato de di-terc-butila (7.69 g) em etanol foi adicionada sob resfriamento a gelo à solução, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 1 : 1), para desta forma produzir 5.42 g do composto de título.
[0363]1H-RNM (CDCla)δ: 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-1,57 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,25-3,66 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,53 (1H, br.s).
[0364][a]D25 = +25°(c = 1,0, clorofórmio).
Exemplo 2: (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila
[0365]Uma solução de 2N de amônia-etanol (80 mL) foi adicionada a temperatura ambiente a (1S,3S,6S)-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etila (8 g), e a mistura foi agitada em uma autoclave a 75 °C por 72 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para desta forma produzir 9.13 g (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila bruto. O produto bruto foi dissolvido em etanol (40 mL), e uma solução (6 mL) de dicarbonato de di-terc-butila (11.28 g) em etanol foi adicionada sob resfriamento a gelo à solução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 1 : 1), para desta forma produzir 9.95 g do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 1.
Exemplo 3: (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila
[0366]Uma solução de amônia-etanol saturada (2 0 mL) foi adicionada a temperatura ambiente a (1S,3S,6S)-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etila (1 g), e a mistura foi agitada em uma autoclave a 50 °C por 72 horas. Após,o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para desta forma produzir 1.21 g de bruta (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila. O produto bruto foi dissolvido em etanol (5 mL), e uma solução (2 mL) de dicarbonato de di- terc-butila (1.28 g) em etanol foi adicionada sob resfriamento a gelo à solução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 1 : 1), para desta forma produzir 1.4 6 g do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 1.
Exemplo 4: (1 S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila
[0367]Cloreto de metanosulfonila (0.42 mL) foi adicionada a temperatura ambiente a uma solução (16.4 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- hidroxicicloexano carboxilato de etila (1.09 g) em acetato de etila. Trietilamina {0.90 mL) foi adicionada a temperatura ambiente à mistura de reação, seguido por agitação por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida. Água foi adicionada à mistura de reação, e a camada orgânica foi recuperada e seca com sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a mistura de solvente {10.2 mL) de éter diisopropílico e álcool isopropílico (2:1) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem, para desta forma produzir 1.15 g do composto de título.
[0368]1H-RNM (CDCla)δ: 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,87-2,07 (3H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,80-3,86 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,60-4,70 (1H, m), 4,72 (1H, br.s).
[0369][a]D25 = -10°(c = 1,0, clorofórmio).
Exemplo 5: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0370]Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto de tetrabutilamônia (229.3 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)- 3-[(t-butoxicarbonil)amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 734.7 mg do composto de título.
[0371]1H-RNM (CDCla)δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), l,38-2,33 (6H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,77-4,20 (4H, m), 4,63 (1H, br.s).
[0372][a]D25 = +62°(c = 1,0, clorofórmio).
Exemplo 6: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0373]Azeda de sódio {357.6 mg) foi adicionada a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 601.7 mg do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 7: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0374]Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto de tetrametilamônia (91.0 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)- 3-[(t-butoxicarbonil)amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 648.3 mg do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 8: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0375]Azeda de sódio (357.6 mg) e benziltrietilamônia chloride (189.1 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)- 3-[(t-butoxicarbonil) amino]-4-metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 655.2 mg do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 9: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0376]Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto de tetraetilamônia (137.5 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)- 3-[(t-butoxicarbonil)amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 675.1 mg do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 10: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0377]Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto de trioctilmetilamoniura (335.5 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 706.2 mg do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 11: (1S,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0378]Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto de tetraexilamônia (323.8 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)- 3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a 60 °C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para desta forma produzir 712.2 mg do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 12: t-Butil {(1R,2R,5S)-5-[(dimetilamino) carbonil]-2- hidroxiciclocarbonil}carbamato
[0379]Amônia aquosa a 28% (5 mL) foi adicionada a (1S,3S,6R)-N,N- dimetil-7-oxabiciclo [4.1.0] heptano-3-carboxamida (1 g) a temperatura ambiente, seguido de agitação a 40 °C por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para desta forma produzir 1.18 g a (1S,3R,4R)-3- amino - 4 - hidroxi - N,N - dimetilcicloexano carboxamida bruta. O produto bruto foi dissolvido em água (5 mL), e dicarbonato de di-terc-butila (1.93 g) e 10N de hidróxido de sódio aquoso (1.5 mL) foram adicionados à solução a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C por 2 horas, e então extraída duas vezes com 4-metil-2-pentanona (MIBK) (5 mL). O solvente de extração foi evaporado sob pressão reduzida, e 4- metil-2-pentanona (MIBK) (3 mL) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente. Os cristais formados foram recuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir 1.26 g do composto de título.
[0380]1H-RNM (CDCla)δ: 1,44 (9H, s), 1,48-1,59 (2H, m), 1,77-1,78 (2H, m), 1,86-l,97 (1H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,78-2,83 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,53-3,60 (1H, m), 3,94 (1H, br.s), 4,52-4,68 (1H, m).
Exemplo 13: {1R,2R,4S)-2-[(t-butoxicarbonil) amino]-4- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil metanosulfonato
[0381]Cloreto de metanosulfonila (159.07 g) foi adicionado a temperatura ambiente a uma solução (1,875 mL) de t-butil {(1R,2R,5S)-5- [(dimetilamino)carbonil]-2-hidroxicicloexilcarbamato (214.59 g) em 4-metil-2- pentanona (MIBK). Trietilamina (170.62 g) foi adicionada à mistura de reação a temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida. Água foi adicionada à mistura de reação, e a camada orgânica foi recuperada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e MIBK (750 mL) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir 242.57 g do composto de título.
[0382]1H-RNM (CDCla)δ: 1,45 (9H, s), 1,58-1,66 (1H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,04-2,15 (1H, m), 2,17-2,26 (1H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,69-4,82 (2H, m).
Exemplo 14: t-Butil {(1 R,2R,5S)-2-azido-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato
[0383]Azeda de sódio (7.14 g) e cloreto de dodecilpiridinium (7.80 g) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (40 mL) de (1R,2R,4S)-2-[(t- butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil metanosulfonato (20.0 g) em N,N-dimetilacetamida (DMAC), seguido de agitação a 60 °C por 72 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a mistura de solvente (300 mL) de n-hexano e acetato de etila (5:1) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e os cristais formados foram recuperados por filtragem. A mistura de solvente (300 mL) de n-hexano e acetato de etila (5:1) foi adicionada aos cristais recuperados, seguido por agitação/recuperação por filtragem duas vezes, para desta forma produzir 4.6 g do composto de título.
[0384]1H-RNM (CDCla)δ: 1,46 (9H, s), 1,55-1,74 (3H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,72-3,78 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 4,61-4,66 (1H, m).
Exemplo 15: oxalato de t-Butil {(1R,2S,5S)-2-amino-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato
[0385]Azeda de sódio (7.14 g) e cloreto de dodecilpiridinium (7.80 g) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (100 mL) de (1 R,2R,4S)-2-[(t- butoxicarbonil)amino]- 4 -[(dimetilamino)carbonil]cicloexil metanosulfonato (20.0 g) em tolueno, seguido de agitação a 60 °C por 72 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água. Metanol, 7.5% Pd-C, e formato de amônia foram adicionados à camada orgânica lavada, seguido de agitação a 4 0 °C por 1 hora. Pd-C foi removido por filtragem, e O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetonitrila hidratada (200 mL) e ácido oxálico anídrico (4.94 g) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas, e os cristais formados foram recuperados por filtragem. Acetonitrila (200 mL) foi adicionada aos cristais recuperados, seguido de agitação a 40 °C por 24 horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir 12.7 g do composto de título.
[0386]1H-RNM (D2O)δ: 1,30 (9H, s), 1,37-1,49 (2H, m), 1,63 (1H, t, J=2,7 Hz), 1,72-1,83 (3H, m), 2,77 (3H, s), 2,80 (1H, t, J=12,4 Hz), 2,96 (3H, m), 3,32 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,10 (1H, br).
[0387]Análise Elementar: Calculado C; 50,70%, H; 7,75%, N; 10,96%. Observado C; 51,19%, H; 7,79%, N; 11,19%.
Exemplo 16: Oxalato de (1S,3R,4S)-4-amino-3-t- butoxicarbonilaminocicloexano carboxilato de etila
[0388]7.5% Pd-C (100 mg) e formato de amônia (444.1 mg) foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (10 mL) de (1S,3R,4S)-4- azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino] cicloexano carboxilato de etila (1.0 g) em etanol, seguido de agitação a 50 °C por 1 hora. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado, para desta forma produzir 911.0 mg de etila bruta (1S,3R,4S)-4-amino-3-t-butoxicarbonilamino cicloexano carboxilato. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (2 0 mL), e ácido oxálico anídrico (286.4 mg) foi adicionada à solução, seguido por agitação a temperatura ambiente por 16 horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir 1.16 g do composto de título.
[0389]1H-RNM (CDaOD)δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,90 (4H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7,l Hz), 4,18 (1H, m).
[0390]Análise Elementar (com 1/3 hidrato): Calculado C; 50,25%, H; 7,56%, N; 7,33%. Observado C; 50,29%, H; 7,45%, N; 7,29%.
Exemplo 17: (1S,3R,4S)-4-{[(benziloxi)carbonil] amino}-3-[(t- butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
[0391 ]Oxalato de (1 S,3R,4S)-4-amino-3-t-butoxicarbonilaminocicloexano carboxilato de etila (1.2 g) foi dissolvido em acetato de etila (20 mL), e água (10 mL) e carbonato de hidrogênio sódico (1.48 g) foram adicionados à solução. Cloroformato de benzila (737.3 mg) foi adicionada gota a gota a uma mistura sob resfriamento a gelo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e éter diisopropílico (20 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi agitada a temperatura ambiente, e os cristais formados foram recuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir 1.09 g do composto de título.
[0392]1H-RNM (CDCla)δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,29-1,44 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,51-1,64 (1H, m), 1,72-2,10 (4H, m), 2,27-2,43 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H, br.s), 5,01-5,13 (2H, m), 5,26 (1H, br.s), 7,27-7,38 (5H, m).
[0393][a]D25 = -22°(c = 1,0, clorofórmio).
Exemplo 18: t-butil{(1 S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil]cicloexan-1,2- diil}biscarbamato de benzila
[0394](1S,3R,4S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-[(t- butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila (3.2 g) foi dissolvido em etanol (32 mL), e 2M de solução de hidróxido de lítio aquoso (11.4 mL) foi adicionada à solução a temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 horas. 6N De ácido hidroclorídrico (2.6 mL) foi adicionado à mistura de reação de modo que o pH do mesmo foi ajustado a 7, e a mistura de reação como tal foi evaporada. DMF (32 mL), hidrocloreto de dimetilamina (2.48 g), 1-hidroxibenzotriazol (1.54 g) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação por dissolução. Hidrocloreto de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.19 g) foi adicionado à solução, seguido por agitação a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel, para desta forma produzir 2.94 g do composto de título.
[0395]1H-RNM (CDCla)δ: 1,20-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (1H, br.t, J=11,6 Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,70 (1H, br.s), 4,14 (1H, br.s), 4,65 (1H, br.s), 5,00-5,30 (3H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
Exemplo 19: oxalato de t-Butil {(1R,2S,5S)-2-amino-5- [(dimetilamino)carbonil]cicloexil} carbamato
[0396]7.5% Pd-C (230 mg) foi adicionada a uma solução (35 mL) de t- butil{(1 S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil] cicloexan-1,2-diil}biscarbamato de benzila (2.3 g) em etanol, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Pd-C foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila (20 mL) e ácido oxálico anídrico (493.6 mg) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 17 horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem, para desta forma produzir 1.93 g do composto de título. Os dados espectrais do referido composto foram observados ser idênticos àqueles do composto do Exemplo 15.
Exemplo referencial 1: t-Butil [(1R,2S,5S)-2-({[(5 - cloropiridin - 2 - il) amino] (oxo) acetil} amino) - 5 -(dimetilaminocarbonil)cicloexil]carbamato
[0397]Trietilamina (169 mL) foi adicionada a 60 °C a uma suspensão (550 mL) de oxalato de t-butil {(1R,2S,5S)-2-amino-5- [{dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato (100.1 g) em acetonitrila. Na mesma temperatura, hidrocloreto de [5-cloropiridin-2-il]amino](oxo)acetato (84.2 g) foi adicionado à mistura, seguido por agitação por 6 horas. Após, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido de agitação a 10 °C por 1.5 horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem, para desta forma produzir 106.6 g do composto de título.
[0398]1H-RNM (CDCla)δ: 1,25-1,55 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, br.s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0,7H, br), 5,70-6,00 (0,3H, br.s), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,75-8,00 (1H, br), 8,16 (1H, br,d, J=8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,73 (1H, s).
Exemplo referencial 2: N-(5-Cloropiridin-2-il)-N’-[(1S,2R,4S)-4- (dimetilcarbamoil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil] amino} cicloexil]etanodiamida
[0399]Ácido metanosulfônico (66 mL) foi adicionado a temperatura ambiente a uma suspensão de t-butil [(1R,2S,5S)-2-{{[(5-cloropiridin-2- il)amino](oxo)acetil}amino) - 5 -(dimetilaminocarbonil)cicloexil]carbamato (95.1 g) em acetonitrila (1,900 mL), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Trietilamina (155 mL), hidrocloreto de ácido 5-metil-4,5,6,7- tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridina-2-carboxílico (52.5 g), 1-hidroxibenzotriazola {33.0 g), e hidrocloreto de 1-etil-3-{3-dimetilaminopropil) carbodiimida {46.8 g) foram adicionados à mistura de reação sob resfriamento a gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Trietilamina e água foram adicionados à mesma, seguido por agitação sob resfriamento a gelo por 1 hora. Os cristais formados foram recuperados por filtragem, para desta forma produzir 103.2 g do composto de título.
[0400]1H-RNM (CDCla)δ: 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H,s), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
Exemplo referencial 3: Monoidrato de p-toluenosulfonato de N-(5- Cloropiridin-2-il)-N’-[(1S,2R,4S)-4-{dimetilcarbamoil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetraidro[1,3] tiazolo[5,4-c] piridin-2-il) carbonil] amino} cicloexil] etanodiamida
[0401]Ácido p-toluenosulfônico de N-(5-Cloropiridin-2-il)-N’-[(1S,2R,4S)- 4-(dimetilcarbamoil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il) carbonil] amino} cicloexil]etanodiamida (86.8 g) foi dissolvido em 30% de etanol hídrico (418 mL) a 60 °C, e uma solução (167 mL) de monoidrato de ácido p- toluenosulfônico (29.0 g) em 30% etanol hídrico foi adicionada à solução. A mistura foi agitada a 70 °C por 1 hora, e então gradualmente resfriada. A temperatura ambiente, etanol foi adicionado à mistura resfriada, seguido por agitação por 16 horas. A mistura de reação foi agitada sob resfriamento a gelo por 1 hora, e os cristais formados foram recuperados por filtragem, para desta forma produzir 102.9 g do composto de título.
[0402]1H-RNM (DMSO-d6)δ: 1,45-1,54 (1H, m), 1,66-1,78 (3H, m), 2,032,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24 (2H, m), 3,46-3,82 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,01 (2H, d, J=l,8 Hz), 8,46 (1H, t, J=1,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=6,9 Hz), 9,10-9,28 (1H, br.s), 10,18 (1H, br.s), 10,29(1H,s).
[0403]Análise Elementar: Calculado C; 50,43%, H; 5,46%, N; 13,28%. Observado C; 50,25%, E; 5,36%, N; 13,32%.
Exemplo referencial 4: Benzil t-butil[{1R,2S,4S)-4- (1,3,4-oxadiazol-2- il)cicloexan-l,2-diil]biscarbamato
[0404](1S,3R,4S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-[(t- butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila (5.0 g) foi dissolvido em isopropanol (50 mL), e 2M de hidróxido de lítio aquoso (11.4 mL) foi adicionado à mistura de reação a temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 horas. 6N de ácido hidroclorídrico foi adicionado sob resfriamento a gelo à mistura de reação de modo que o pH do mesmo foi ajustado a 2.5, e a mistura foi agitada por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida. Os cristais formados foram recuperados por filtragem, para desta forma produzir 4.3 g de ácido (1S,3R,4S)-4- {[(benziloxi)carbonil]amino}-3-[{t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxílico bruto. O produto bruto (4.0 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL), e monoidrato de hidrazina (765 mg), 1-hidroxibenzotriazola (33.0 g), e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (46.8 g) foram adicionados à solução, seguido por agitação a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e cloreto de metileno e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi seca com anidrido de sulfato de magnésio, e o dessecante foi removido por filtragem. Silica gel e metanol foram adicionados ao filtrado, e a matéria insolúvel foi removida por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para desta forma produzir 3.71 g de t-butil[(1S,2R,4S)-4- (hidrazinocarbonil)cicloexan-1,2-diil]biscarbamato de benzila bruto. Complexo de ortoformato de metila (10 mL) e éter trifluorboron-dietílico (2 gotas) foram adicionados ao produto bruto (1.73 g), e a mistura foi agitada a 70 °C por 16 horas e resfriada a temperatura ambiente, seguido de concentração sob pressão reduzida, cloreto de metileno e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi seca over anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (metanol : cloreto de metileno = 1 : 19), para desta forma produzir 1.89 g do composto de título.
[0405]1H-RNM (CDCla)δ: 1,45 (9H, s), 1,71-2,30 (6H, m), 3,04-3,15 (1H, m), 3,80 (1H, br.s), 4,17 (1H, br.s), 4,75 (1H, br.s), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25 (1H, s), 7,30-7,38 (5H, m), 8,35 (1H, s).
Exemplo referencial 5: t-Butil[(1 R,2S,5S)-2-({[(5-cloropiridin - 2 - il) amino] (oxo) acetil} amino)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]carbamato
[0406]10% Pd-C (1.2 g) foi adicionada a uma solução (200 mL) de benzil t-butil[(1 R,2S,4S)-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexan-l,2-diil]biscarbamato (4.11 g) em metanol, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a temperatura ambiente por 1 hora. Pd-C foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (200 mL), e sal de lítio de ácido 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2- oxoacético (2.45 g), 1-hidroxibenzotriazola (1.47 g), e hidrocloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (3.12 g) foram adicionados à solução, seguido por agitação a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e 10% de ácido cítrico aquoso foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para desta forma produzir 3.35 g do composto de título.
[0407]1H-RNM (CDCla)δ: 1,47 (9H, s), 1,59-1,92 (2H, m), 2,00-2,33 (4H, m), 3,02-3,22 (1H, m), 3,94-4,10 (1H, m), 4,27 (1H, br.s), 4,83 (1H, br.s), 7,71 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,37 (1H, br.s), 9,72 (1H, s).
Exemplo referencial 6: N-(5-Cloropiridin-2-il)-N’-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4 - (l,3,4 - oxazol - 2 - il) cicloexil]etanodiamida
[0408]4N de solução de ácido hidroclorídrico-dioxano (1.3 mL) foi adicionada a uma solução (60 mL) de t-butil [(1R,2S,5S)-2-({[(5-cloropiridin-2- il) amino] (oxo) acetil} amino)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]carbamato (241.7 mg) em cloreto de metileno, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5.5 horas. Uma solução adicional de 4N de ácido hidroclorídrico-dioxano (0.65 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e cloreto de metileno (10 mL) foi adicionada ao resíduo. A etapa de concentração sob pressão reduzida foi repetida três vezes. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL), e hidrocloreto de ácido 5-metil-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo [5,4-c] piridina - 2 - carboxílico (160 mg), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazola (120 mg), e hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (150 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica gel (metanol : cloreto de metileno = 2 : 23 a 1 : 9), para desta forma produzir 181.3 mg do composto de título.
[0409]1H-RNM (CDCla)δ: l,72-2,00 (2H, m), 2,13-2,23 (2H, m), 2,28- 2,36 (1H, m), 2,39-2,46 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,80-2,91 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,69-3,79 (2H, m), 4,14-4,24 (1H, m), 4,68-4,77 (1H, m), 4,684,77 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,14 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,72 (1H, s).

Claims (10)

1. Processo para a produção de um sal ácido de um composto representado pela fórmula (VI-I):
Figure img0047
em que R1 representa um grupo alcoxicarbonila C2-C7 e R3 representa um grupo dimetilcarbamoila, o processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) tratar um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0048
em que Y é um grupo dimetilcarbamoila, em um solvente com amônia aquosa ou uma solução de amônia em álcool C1-C4 e, subsequentemente, com um dicarbonato de dialquila C1-C6, em uma temperatura de reação de -78 °C até o ponto de ebulição do solvente e por um tempo de reação de 12 a 96 horas, para então produzir um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0049
em que Y é um grupo dimetilcarbamoila e R1 representa um grupo alcoxicarbonila C2-C7; (b) reagir o composto de fórmula (II), com um composto representado pela fórmula (III): R2SO2x (III), em que R2 representa um grupo alquila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1C6 ou um grupo fenila que pode apresentar um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo nitro, um grupo carbomoila ou um grupo ciano, e X representa um átomo de halogênio, em um solvente na presença de uma base, em uma temperatura de reação de -78 °C até o ponto de ebulição do solvente e por um tempo de reação de 30 minutos a 5 horas, para assim obter um composto representado pela fórmula (IV):
Figure img0050
em que Y, R1 e R2 possuem os mesmos significados conforme definidos acima; (c) reagir o composto representado pela fórmula (IV) com uma azida em um solvente na presença de um catalisador de transferência de fase, em uma temperatura de reação de -78 °C até o ponto de ebulição do solvente e por um tempo de reação de 24 a 96 horas, em que o catalisador de transferência de fase é um sal de amônio quaternário, um sal de fosfônio quaternário, um composto piridínio ou um éter coroa, para assim obter um composto representado pela fórmula (V):
Figure img0051
em que Y e R1 possuem os mesmos significados conforme definidos acima; (d) submeter o composto de fórmula (V) à hidrogenólise em um solvente alcoólico na presença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio, em uma temperatura de reação de -78 °C até o ponto de ebulição do solvente, em que o catalisadormetálico é paládio-carbono, níquel de Raney ou cobalto de Raney, para obter um composto representado pela fórmula (VI-I):
Figure img0052
em que R1 representa um grupo alcoxicarbonila C2-C7 e R3 representa um grupo dimetilcarbamoila, formando, desta forma, um sal ácido através do tratamento do composto assim obtido de fórmula (VI-I) com um ácido.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 definido na etapa (b) é um grupo alquila C1-C6.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de transferência de fase usado na etapa (b) é cloreto de trioctil- metilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetrahexilamônio, cloreto de tetra- metilamônio, cloreto de tetraetilamônio ou cloreto de dodecilpiridínio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de transferência de fase usado na etapa (b) é cloreto de tetrabu- tilamônio ou cloreto de dodecilpiridínio.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a azida usada na etapa (c) é uma azida de metal alcalino ou uma azida de amônio quaternário.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a azida é azida de sódio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a fonte de hidrogênio usada na etapa (d) é ácido fórmico ou um sal do mesmo.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido usado na etapa (d) é ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido ben- zoico, ácido málico ou ácido tosílico.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido é ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico ou ácido tosílico.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1é um grupo terc-butoxicarbonil.
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