CN114349770B - 一种凝血FXa抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的制备高纯度对甲苯磺酸依度沙班的方法，申请人发现游离态依度沙班在碱性条件下会发生降解，在酸性条件下相对稳定。因此，申请人得到游离态依度沙班后用酸处理再与对甲苯磺酸反应，通过筛选了有机酸，如甲酸、乙酸和丙酸，最后发现用乙酸处理后得到的产品纯度最高，单杂不超过0.1％，且乙酸处理后获得了依度沙班乙酸盐晶型，其流动性比游离态依度沙班好，不易产生静电，方便投料。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝血FXa抑制剂的制备方法，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法。
背景技术
对甲苯磺酸依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐，市售药品的有效成分为其一水合物，是日本第一三共株式会社研制的口服小分子凝血因子X(FXa)抑制剂抗凝药，于2011年7月和2015年1月分别在日本和美国上市，结构如式(I)所示：
CN103214414B公开了一种对甲苯磺酸依度沙班的制备方法：将[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯与5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，反应结束后加入三乙胺、水搅拌析晶得到依度沙班的游离态形式，再与对甲苯磺酸一水合物反应得到式(I)化合物，重复专利方法发现制备的式(I)化合物纯度低，杂质含量高。
CN102256984B提及游离态依度沙班与对甲苯磺酸在加热溶剂中混合的过程中，通过控制对甲苯磺酸用量来防止游离态依度沙班的分解。
根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》的规定，原料药的杂质限度当最大日剂量≤2g时，鉴定限度为0.1％或1mg(取最小值)，依度沙班的口服剂量为30mg或60mg一天，因此要控制未知杂质含量低于0.1％。
式(I)化合物作为原料药，其纯度影响药品的质量和安全，因此需要开发一种新的制备高纯度对甲苯磺酸依度沙班的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备高纯度对甲苯磺酸依度沙班的方法，申请人将游离态依度沙班分别于酸和碱条件下高温放置，发现游离态依度沙班在碱性条件下会发生降解，在酸性条件下相对稳定。因此，申请人得到游离态依度沙班后用酸处理再与对甲苯磺酸反应，筛选了有机酸，如甲酸、乙酸和丙酸，最后发现用乙酸处理后得到的式(I)化合物纯度最高，且乙酸处理后获得了依度沙班乙酸盐晶型，其流动性比游离态依度沙班好，可避免实际投料中静电吸粉。
本发明提供一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
[步骤1]：式(II)化合物与式(III)化合物反应，制备式(IV)化合物，用酸处理得到式(IV)化合物的盐，所述的酸选自甲酸、乙酸或丙酸。
[步骤2]：将步骤1得到的式(IV)化合物的盐用对甲苯磺酸一水合物处理得到式(I)化合物。
本发明实施方案，其特征在于，步骤1中所述的酸为乙酸。
本发明实施方案，其特征在于，步骤1中式(IV)化合物与乙酸的投料比为1：1～100；
本发明实施方案，其特征在于，步骤1中式(IV)化合物与乙酸的投料比为1：3～80；
本发明实施方案，其特征在于，步骤1中式(IV)化合物与乙酸的投料比为1：4～72；
本发明实施方案，其特征在于，步骤1得到的式(IV)化合物的盐为式(V)所示的化合物：
本发明实施方案，式(V)化合物的晶型XRPD图谱在2θ为6.6°±0.2°、6.8°±0.2°、13.1°±0.2°、16.2°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.8°±0.2°、22.7°±0.2°、26.2°±0.2°和27.0°±0.2°处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
本发明实施方案，式(V)化合物晶型的XRPD图谱如附图11所示。
本发明实施方案，式(V)化合物晶型差示扫描量热曲线如附图12所示。
本发明实施方案，式(V)化合物晶型热重分析曲线如附图13所示。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明中使用乙酸处理式(IV)后再与对甲苯磺酸反应，抑制了式(IV)的降解，减少杂质含量，提高了式(I)的产品质量，产品液相色谱纯度不低于99％，单杂不超过0.1％，符合原料药GMP的生产要求，保证了药品质量和安全；
(2)本发明式(IV)与乙酸成盐后得到式(V)晶型，通过与式(IV)的松密度、振实密度以及休止角的测试实验对比，式(V)具有更好的流动性，不易产生静电，方便投料。
附图说明
图1为稳定性实验式(IV)放置0小时的液相检测图谱；
图2为稳定性实验式(IV)在三乙胺条件下放置20小时的液相检测图谱；
图3为稳定性实验式(IV)在甲酸条件下放置20小时的液相检测图谱；
图4为稳定性实验式(IV)在乙酸条件下放置20小时的液相检测图谱；
图5为稳定性实验式(IV)在丙酸条件下放置20小时的液相检测图谱；
图6为用甲酸处理制备的式(I)产品的液相检测图谱；
图7为用乙酸处理制备的式(I)产品的液相检测图谱；
图8为用丙酸处理制备的式(I)产品的液相检测图谱；
图9为参照CN103214414B方法制备的式(I)产品的液相检测图谱；
图10为实施例3得到的式(I)产品的液相检测图谱；
图11为式(V)晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图12为式(V)晶型的差示扫描量热(DSC)图；
图13为式(V)晶型的热重(TGA)图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例和对比例中的附图和表格，对本发明实施例和参考例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明式(II)化合物按照CN103214414B参考例1方法制备。
本发明所用的反应物料及试剂，如无特殊说明均来源于市售。
本发明所用高效液相仪(Thermo UltiMate 3000)的HPLC分析方法具体如下：
色谱柱：月旭Xtimate18(4.6mm*150mm,5um)
检测波长：290nm
柱温：35℃
流速：1mL/min
进样量：10μL
流动相A：乙腈
流动相B：20mmol磷酸二氢钾，PH＝7.0
梯度洗脱程序如下：
| 时间(min) | 流动相A(％，v/v) | 流动相B(％，v/v) |
| 0 | 15 | 85 |
| 5 | 15 | 85 |
| 8 | 30 | 70 |
| 26 | 30 | 70 |
| 40 | 75 | 25 |
| 43 | 75 | 25 |
| 45 | 15 | 85 |
| 50 | 15 | 85 |
式(V)晶型用的X-射线粉末衍射仪为布鲁克(Bruker)公司的D2 Phaser，实验参数如下：
DSC使用差示扫描量热仪，检测方法为将样品置于铝盘中，压盖后在氮气氛围中以10℃/min的速度从20℃升温至设定的温度。
TGA使用热重分析仪，检测方法为先将样品置于铝盘中，再将铝盘置于铂盘中，敞口在氮气氛围中以10℃/min的速度从室温升温至设定的温度。
实施例1
式(IV)化合物的稳定性考察
向13g式(IV)化合物(参考CN103214414B参考例2方法制备)加入137g二氯甲烷，室温搅拌溶清，均匀取样，分为4份，分别加入三乙胺(1mL)，甲酸(1mL)，乙酸(1mL)和丙酸(1mL)，将四份样品置于外温55℃加热，分别于1h，12h和20h取样HPLC监测，结果如表1所示，液相检测图谱见附图1-5。
表1式(IV)化合物的稳定性实验
由表1可以看出，式(IV)在二氯甲烷溶液加热时，在三乙胺条件下发生分解，纯度大幅度下降，而在酸条件(甲酸、乙酸和丙酸)下纯度未发生明显变化，因此为避免其分解，可尝试制备式(IV)后直接加酸生成盐，再与对甲苯磺酸一水合物反应得到式(I)。
实施例2
酸的筛选
向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺即式(II)化合物(15g)的二氯甲烷(179g)溶液中加入甲磺酸(15.4g)，室温搅拌2h，向反应液中加入三乙胺(17.8g)，室温搅拌0.5h，依次加入4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐即式(III)化合物(8.3g)、1-羟基苯并三氮唑(5.5g)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.7g)，室温搅拌2h，反应结束加水(110g)洗涤，收集有机相分成3份。
分别加4倍当量的甲酸(7.4g)、乙酸(9.6g)和丙酸(11.8g)，搅拌均匀，减压浓缩，加入对甲苯磺酸一水合物(6.1g)溶于乙醇(91g)中，室温反应1h，减压脱溶至干，向残留物中加入85％乙醇水溶液(220g)，65±5℃保温2h，自然降至室温，继续搅拌5h，过滤，鼓风干燥至恒重，得白色固体式(I)，分别检测其纯度，实验结果如表2所示，HPLC图谱见附图6～8。
表2酸的筛选
| 编号 | 酸 | HPLC纯度 | 最大单杂 |
| 2a | 甲酸 | 99.34％ | 0.12％ |
| 2b | 乙酸 | 99.78％ | 0.04％ |
| 2c | 丙酸 | 99.08％ | 0.18％ |
由表2可以看出，制备式(IV)后用甲酸、乙酸或丙酸处理得到的式(I)纯度大于99％，特别是用乙酸处理后得到的产品纯度最高为99.78％，最大单杂＜0.1％，符合药品质量标准。
对比例1
参考CN103214414B参考例1-3的方法制备式(I)化合物，得到式(I)的纯度91.73％，最大单杂1.36％，其HPLC图谱见附图9。
实施例3
向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺即式(II)化合物(33.2g)的二氯甲烷(396g)溶液中加入甲磺酸(34.1g)，室温搅拌3h，向反应液中加入三乙胺(39.5g)，室温搅拌0.5h，依次加入4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐即式(III)化合物(18.3g)、1-羟基苯并三氮唑(12.1g)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(17.1g)，室温搅拌6h，反应结束加水(220g)洗三次，加乙酸(174g)搅拌均匀，减压浓缩除去二氯甲烷，向残留物中添加甲基叔丁基醚(182g)，有固体析出，室温老化过夜，过滤，鼓风干燥至恒重，得式(V)51.7g，收率79.9％。
取式(V)(17g)和对甲苯磺酸一水合物(4.5g)溶于乙醇(67g)中，室温反应1h，减压脱溶至干，再加乙醇(12g)减压脱溶一次以除尽残留乙酸，向残留物中加入85％乙醇水溶液(162g)，65±5℃保温2h，自然降至室温，继续搅拌5h，过滤，鼓风干燥至恒重，得白色固体状的式(I)15.3g，收率87％，纯度99.91％，最大单杂0.03％。
实施例4
式(V)化合物晶型表征
对实施例3制备的式(V)化合物的结晶形式进行X射线粉末衍射分析，使用Bruker公司的D2 Phaser(扫描范围：3至40°，步长0.043°，扫描时间150秒)测定和分析光谱，其结果如图11所示。
具体地，确认了式(V)化合物晶型XRPD图谱在2θ为6.6°±0.2°、6.8°±0.2°、13.1°±0.2°、16.2°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.8°±0.2°、22.7°±0.2°、26.2°±0.2°和27.0°±0.2°处具有衍射峰。
差示扫描量热曲线如附图12所示，热重分析曲线如附图13所示。
实施例5
对式(IV)化合物和式(V)化合物进行物料流动性对比，分别测试其松密度、振实密度和休止角，其结果如表3所示。
松密度与振实密度测试方法：选用配备100mL量筒，装填适当体积待测物料，记录初始松体积，换算松密度，松密度＝物料重量/松体积；使用ZS-2E振实仪，选择方法1：300次/分钟，测定1分钟观察体积，再测定1分钟观察两次体积保持不变，读取振实体积，换算振实密度，振实密度＝物料重量/振实体积；
换算豪斯纳比：豪斯纳比＝振实密度/松装密度，豪斯纳比越接近于1，流动性就越好。
休止角测试方法：使用FBS-104休止角测定仪，将物料自三角漏斗中自然下落，在水平面形成松堆积料堆，圆锥斜面与水平角所夹的角，即为休止角。休止角越小则物料流动性越好。
根据综述王晨光，方建国.药物粉体流动性的测量方法和应用.[J].中国新药杂志,2013.22(7)：809-813公开内容，当豪斯纳比在1.00～1.11时流动性非常好，1.12～1.18流动性良好，1.19～1.25流动性一般，1.26～1.34流动性合格，1.35～1.45流动性差，1.46～1.59流动性非常差，大于1.6时难以流动；
当休止角在25～30°时流动性非常好，31～35°时流动性良好，36～40°时流动性一般，41～45°时流动性合格，46～55°时流动性差，56～65°时流动性非常差，大于65°时难以流动。
表3式(IV)化合物和式(V)化合物的流动性比较
由表3可以看出，式(IV)化合物的豪斯纳比≥1.6，休止角≥54°，流动性非常差，而式(V)化合物的流动性明显优于式(IV)化合物，因此在投料时用式(IV)化合物可避免静电吸粉，更易操作。
Claims (5)
1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
[步骤1]：式(II)化合物与式(III)化合物反应，制备式(IV)化合物，用乙酸处理得到式(IV)化合物的乙酸盐；
所述式(IV)化合物的乙酸盐为式(V)所示的化合物：
[步骤2]：将步骤1得到的式(IV)化合物的乙酸盐用对甲苯磺酸一水合物处理得到式(I)化合物。
2.一种式(V)化合物的结晶型，
其特征在于，XRPD图谱在2θ为6.6°±0.2°、6.8°±0.2°、13.1°±0.2°、16.2°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.8°±0.2°、22.7°±0.2°、26.2°±0.2°和27.0°±0.2°处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
3.根据权利要求2所述的式(V)化合物的结晶型，其XRPD图谱如附图11所示。
4.根据权利要求2所述的式(V)化合物的结晶型，其差示扫描量热曲线如附图12所示。
5.根据权利要求2所述的式(V)化合物的结晶型，其热重分析曲线如附图13所示。
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