CN111606927A - 一种高纯度依度沙班的制备方法 - Google Patents

一种高纯度依度沙班的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度依度沙班的制备方法。合成依度沙班的现有工艺中普遍存在产品纯度低、杂质含量高、提纯手段单一低效和三废多等问题，工业上迫切需要解决这些问题来实现依度沙班的产业化。为了解决上述问题，本发明提供了一种工业化生产高纯度依度沙班的方法。本发明中使用卤代烃和醇混合溶剂对产品进行重结晶，提高了产品的质量，减少杂质含量，产品液相色谱纯度不低于99.0%，单杂不超过0.1%，本发明提供的方法收率比较高、三废少，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种高纯度依度沙班的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度依度沙班的制备方法。
背景技术
依度沙班(1)化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺。市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物，是日本第一三共研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂，于2011年7月在日本上市，2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上市。依度沙班是制备已知FXa抑制剂的化合物(1-a)的重要中间体，化合物(1-a)是临床上的安全用药，市场前景良好，因此制备高纯度的依度沙班显得至关重要。
专利US8686189B2中公开了一种依度沙班的制备方法，该方法在反应结束后向体系中加入三乙胺水溶液，得到的依度沙班质量较差，且该方法中没有涉及依度沙班的精制方法。专利CN105753888B中公开了一种依度沙班的制备方法，该方法在反应结束后向体系中分两次加入饱和碳酸氢钠水溶液，防止加入饱和碳酸氢钠水溶液过多使产品析出过快而包裹杂质，该方法通过物理手段对杂质的带入进行控制，但实际效果并不理想，并没有解决产品纯度低、杂质含量高的问题，同时使用了大量的碱水，增加三废的排放。专利CN104761571B中公开了一种依度沙班的制备方法，该方法在制备得到依度沙班后使用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，但所得样品单杂仍较大，精制效果不佳，且收率低。
合成依度沙班的现有工艺中普遍存在产品纯度低、杂质含量高、提纯手段单一低效和三废多等问题，工业上迫切需要解决这些问题来实现依度沙班的产业化。为了解决上述问题，本发明提供了一种工业化生产高纯度依度沙班的方法。
Figure BDA0002562928840000021
发明内容
本发明旨在于提供一种高纯度依度沙班的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。本发明技术方案如下所述：
步骤一：采用参考例1中的方法，经下述合成路线制得化合物(1)的粗品；
Figure BDA0002562928840000022
步骤二：取步骤一中化合物(1)的粗品加入卤代烃和醇的混合溶液进行重结晶，得到高纯度依度沙班。
本发明的制备方法中，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷，优选二氯甲烷。
本发明的制备方法中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇，所述醇优选乙醇。
本发明的制备方法中，所述卤代烃和醇的体积比为卤代烃：醇＝(0.5～5):1，优选卤代烃：醇＝0.8:1。
本发明的制备方法中，所述重结晶温度为-10～30℃，优选重结晶温度0～10℃。
本发明的制备方法中，所述重结晶时间为1～12h，优选重结晶时间4～6h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明中使用卤代烃和醇混合溶剂对产品进行重结晶，提高了产品的质量，减少杂质含量，产品液相色谱纯度不低于99.0％，单杂不超过0.1％。
(2)本发明中提供的方法收率比较高、三废少，产品质量好，适合工业化生产。
附图说明
图1为参考例1制备的化合物(1)产品的液相检测图谱；
图2为参考例2制备的化合物(1)产品的液相检测图谱；
图3为实施例1制备的化合物(1)产品的液相检测图谱；
图4为实施例2制备的化合物(1)产品的液相检测图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例和参考例中的附图和表格，对本发明实施例和参考例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参考例1
参考专利US8686189B2中公开的技术方案，选用N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺作为原料，对化合物(1)进行制备：
Figure BDA0002562928840000041
在室温下，向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺(95.1g)的乙腈(1900ml)悬浮液中加入甲基磺酸(66ml)，在该温度下搅拌2小时。在冰冷下，向反应液加入三乙胺(155ml)、4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(52.5g)、1-羟基苯并三氮唑(33.0g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8g)，在室温下搅拌16小时。加入三乙胺、水，在冰冷下搅拌1小时后，滤取结晶，获取化合物(1)103.2g。
参考例2
参考专利CN104761571B中公开的技术方案，选用N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺作为原料，对化合物(1)进行制备：
Figure BDA0002562928840000042
在10L的反应瓶中加入2560ml乙腈、128.0gN-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺，搅拌，25±2℃加入131.4g甲基磺酸，保温反应2h，TLC检测无原料点，降温，10℃加入152.2g三乙胺，搅拌10min，依次加入70.6g 4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐、40.7g1-羟基苯并三氮唑、62.9g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，升温至25±2℃反应18h。TLC检测无原料点。展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。反应结束后，降温至10℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，10±2℃保温析晶1h，抽滤，滤饼水洗，45℃鼓风干燥12h，得125.3g类白色固体。粗品使用10倍重量的体积比为乙酸乙酯：丙酮＝1：1的溶剂溶解，4℃冰箱静置12小时，过滤，洗涤，干燥得类白色固体化合物(1)。
实施例1
以N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺作为原料，对化合物(1)进行制备：
向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺(67.5g)的乙腈(1350ml)溶液中加入甲基磺酸(69.3g)，室温下搅拌2小时，反应液中依次加入三乙胺(137.9ml)、1-羟基苯并三氮唑(23.3g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(33.3g)、4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(37.3g)，室温下搅拌反应16小时，反应结束降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，得化合物(1)粗品115g。
实施例2
对实施例1中所得化合物(1)粗品进行精制：
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.2g。
实施例3
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和三氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收三氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)65.0g。
实施例4
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水甲醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.0g。
实施例5
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水异丙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.7g。
实施例6
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(240ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.3g。
实施例7
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(400ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.0g。
实施例8
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(1200ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)65.3g。
实施例9
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(2000ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)65.5g。
实施例10
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至-10～0℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)67.0g。
实施例11
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至20～30℃析晶6小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)64.8g。
实施例12
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶1小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)65.3g。
实施例13
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶4小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.0g。
实施例14
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶8小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.5g。
实施例15
将得自实施例1的115g化合物(1)粗品中加入无水乙醇(400ml)和二氯甲烷(320ml)的混合溶液中，升温至溶液呈溶清状态，浓缩回收二氯甲烷至反应液大量固体析出，降温至0～10℃析晶12小时，过滤，鼓风干燥，得化合物(1)66.3g。
表1：参考例1-2、实施例1-15中合成化合物(1)的质量总结
Figure BDA0002562928840000091
Figure BDA0002562928840000101
表中最大单杂为化合物(2-a)，如下所示。
Figure BDA0002562928840000102
检测过程中涉及的装置和仪器总结如下：
仪器：液相色谱仪、电子天平(十万分之一)；
色谱柱：Waters Xbridge C18 4.6mm×250mm(5um)或等同色谱柱；
缓冲液：PH＝2.0的磷酸水溶液；
流动相A：缓冲液；
流动相B：缓冲液-乙腈(20:80)。
梯度洗脱程序：
时间(分钟) 流动相A(％v/v) 流动相B(％v/v)
0 95 5
8 75 25
25 65 35
33 0 100
43 0 100
43.1 95 5
51 95 5
流速：1.5ml/min；柱温：35℃；检测：UV290nm；进样：5ul。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：经下述合成路线制得化合物(1)的粗品；
Figure FDA0002562928830000011
步骤二：取步骤一中化合物(1)的粗品加入卤代烃和醇的混合溶液进行重结晶，得到精制的依度沙班。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述卤代烃为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇。
5.根据权利要求4所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述醇为乙醇。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述卤代烃和醇的体积比为卤代烃：醇＝(0.5～5):1。
7.根据权利要求6所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述卤代烃和醇的体积比为卤代烃：醇＝0.8:1。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述重结晶温度为-10～30℃。
9.根据权利要求8所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述重结晶温度为0～10℃。
10.根据权利要求1所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述重结晶时间为1～12h。
根据权利要求10所述的一种高纯度依度沙班的制备方法，其特征在于：所述重结晶时间为4～6h。
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