CN107759617A - 一种依度沙班的精致方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药化学领域，涉及一种依度沙班的精致方法，将依度沙班粗品先用乙醇纯水溶液搅拌溶解，然后加入醚类和酮类的混合液，搅拌析晶；过滤收集、洗涤，真空干燥得纯净的依度沙班晶体，收率90%以上，纯度（HPLC）达99.4%，使杂质减小到0.1%左右。
Description
技术领域
本发明属医药化学领域，具体涉及一种依度沙班的精致方法。
背景技术
依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二 甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己 基)乙二酰胺，制剂中使用甲苯磺酸盐。它是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂。凝血过程中，活化的凝血因子X (FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。
现有技术中公开了依度沙班的制备方法，如US7365205B2、CN1894238A等，然而上述方法仍存在操作工艺非常复杂、产品纯度低，杂质含量高等问题，因此这就迫切需要一种好的精致方法来精致依度沙班。
发明内容
针对现有技术中存在的杂质含量较高，本发明提供一种依度沙班的精致方法，能有效地降低杂质的含量，采用本发明方案取得了意想不到的效果，收率90％以上，纯度(HPLC)达99.4595％，使杂质减小0.1％左右。
本发明通过以下技术方案来实现，包括以下步骤：
(1)将依度沙班粗品加乙醇纯水溶液，在30～50℃下搅拌溶解；
(2)室温下将上述溶液用盐酸调pH值为2～5，然后加入醚类和酮类体积比为1∶1～4的混合液，在温度10℃～30℃搅拌析晶；
(3)过滤收集析出的依度沙班晶体，用步骤(2)中醚酮混合液洗涤，真空干燥得纯净的依度沙班晶体。
步骤(1)中依度沙班粗品∶乙醇纯水溶液＝1g∶15～25ml，乙醇和纯水的体积比为1∶3～5，搅拌温度优选35～45℃。
步骤（2）中优选醚为乙醚、正丙醚、异丙醚和正丁醚中的一种或一种以上的混合液。酮优选丙酮或丁酮；依度沙班∶醚酮混合液＝1g∶100～120ml，析晶温度优选15℃～25℃。析晶时间在1h～10h之间，优选2h～6h。
步骤(3)中真空干燥温度为30～40℃，真空度为-0.09～-0.1MPa，干燥时间20～30小时。
本发明的技术效果：本发明操作简单，收率、纯度高，能有效地降低杂质的含量，使杂质减小到0.1％左右。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
(1)将依度沙班粗品5.0g放入单口瓶中，加入80ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶3)，在45℃的条件下，搅拌溶解；
(2)然后加入600ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶2.5)，温度在20℃搅拌析晶2小时；
(3)过滤收集沉淀的依度沙班晶体，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.5g依度沙班晶体，收率90％，纯度(HPLC)99.2％。
实施例2
(1)将依度沙班粗品5.0g放入单口瓶中，加入100ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶4)，在40℃的条件下，搅拌溶解；
(2)然后加入550ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶1)，温度在25℃搅拌析晶4小时；
(3)过滤收集沉淀的依度沙班晶体，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.6g依度沙班晶体，收率92％，纯度(HPLC)99.4％。
实施例3
(1)将依度沙班粗品5.0g放入单口瓶中，加入120ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶3)，在35℃的条件下，搅拌溶解；
(2)然后加入500ml异丙醚、丙酮混合液(异丙醚∶丙酮＝1∶3)，温度在30℃搅拌析晶5小时；
(3)过滤收集沉淀的依度沙班晶体，用100ml上述异丙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.55g依度沙班晶体，收率91％，纯度(HPLC)99.2％。
实施例4
(1)将依度沙班粗品5.0g放入单口瓶中，加入110ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶3.5)，在40℃的条件下，搅拌溶解；
(2)然后加入520ml正丁醚、丁酮混合液(正丁醚∶丁酮＝1∶4)，温度在20℃搅拌析晶6小时；
(3)过滤收集沉淀的依度沙班晶体，用100ml上述正丁醚、丁酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.53g依度沙班晶体，收率90.6％，纯度(HPLC)99％。
Claims (9)
1.一种依度沙班的精致方法，包括以下步骤：（1）将依度沙班粗品加乙醇纯水溶液，在30～50℃下搅拌溶解；（2）然后加入醚类和酮类体积比为1:1～4的混合液，在温度10～30℃搅拌析晶；（3）过滤收集析出的依度沙班晶体，用步骤（2）中醚酮混合液洗涤，真空干燥得纯净的依度沙班晶体。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（1）中 依度沙班粗品：乙醇纯水溶液=1g：15～25ml。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（1）中乙醇和纯水的体积比为1:3～5。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（1）中搅拌温度为35～45℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（2）中醚为乙醚、正丙醚、异丙醚和正丁醚中的一种或一种以上的混合液。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（2）中酮为丙酮或丁酮。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（2）中依度沙班:醚酮混合液=1g：100～120ml。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（2）中析晶温度为15～25℃，析晶时间为2～6小时。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤（3）干燥温度为30～40℃，干燥时间为20～30小时。
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|---|---|---|---|---|
| CN111606927A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-09-01 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种高纯度依度沙班的制备方法 |
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| CN111606927B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-04-07 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种高纯度依度沙班的制备方法 |
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