CN104402770B - 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 - Google Patents
一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104402770B CN104402770B CN201410689691.0A CN201410689691A CN104402770B CN 104402770 B CN104402770 B CN 104402770B CN 201410689691 A CN201410689691 A CN 201410689691A CN 104402770 B CN104402770 B CN 104402770B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyphenylaceticacid
- crystallization
- sodium bisulfite
- camostat mesilate
- carbamoyl methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，以二甲胺和氯乙酰氯反应得N,N—二甲基氯乙酰胺,然后N,N—二甲基氯乙酰胺粗品加对羟基苯乙酸、三乙胺反应得甲磺酸卡莫司他中间体粗品，甲磺酸卡莫司他中间体粗品精制得甲磺酸卡莫司他中间体产品。本发明制备的甲磺酸卡莫司他中间体质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品原料的制备方法，具体是一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法。
背景技术
甲磺酸卡莫司他，化学名称为4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸盐，是日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，1985年1月首先在日本以商品名Foipan上市。药理实验表明：甲磺酸卡莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成分酯酶有很强的抑制作用，口服后迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、凝血系统及补体系统，抑制这些体系的酶活性的异常亢进，从而控制慢性胰腺炎的症状，缓解疼痛，降低淀粉酶值，临床用于慢性胰腺炎急性症状的缓解。此外，本品还用于治疗弥漫性血管凝血症。药理实验还发现，甲磺酸卡莫司他还具有抗癌、抗病毒等功效，并能有效降低蛋白尿，起到初步调理的作用，进一步的研究尚在进行中。目前本品尚未在中国上市，亦无研制成功的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，其成本低，收率高。
本发明的技术方案为：
一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌、冷却，冷却到0—-10℃时开始滴加二甲胺水溶液，同时滴加氯乙酰氯；滴加过程控制温度5—-10℃，体系pH控制在4—7，滴完后在5—-10℃下反应1h，反应过程pH控制在5—7，反应结束后静置20min，分液，有机层减压浓缩，得到N,N—二甲基氯乙酰胺粗品，N,N—二甲基氯乙酰胺粗品在130℃以内进行减压蒸馏，得到N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品；其中，二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩尔比为1:0.4-0.5:3-3.5。
(2)、把步骤(1)得到的N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品、部分三乙胺、第一部分亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌，然后再滴加剩余的三乙胺，滴加温度40-95℃，滴完后保持80-95℃反应3h，反应结束后，添加第二部分亚硫酸氢钠，第二部分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.05-0.06％的亚硫酸氢钠水溶液，加入开始温度70℃以上，加入终了温度48℃以上，加完后，冷却降温，40℃时加入晶种，保持冷却温度0-5℃、析晶2h，析晶后过滤，滤饼洗涤、抽干后得到对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品；把对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亚硫酸氢钠中加热溶解，第三部分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.9-1％的亚硫酸氢钠水溶液，溶解完后，降温析晶，保持析晶温度0-5℃、析晶时间1h，析晶后抽滤，滤饼经洗涤、抽干后再减压干燥，得对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品；所述的N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品、三乙胺、亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸的质量比为1：0.5-0.9：0.015-0.025：1.3-1.5；所述的两部分三乙胺的质量比为1:1.8-2；所述的三部分亚硫酸氢钠的质量比为1:0.125:0.5；所述的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品和乙酸乙酯的质量比为1:0.6-0.8；
(3)、把步骤(2)得到的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品加入到乙腈中加热溶解，溶解结束后，冷却温度到0-5℃、析晶1h，析晶结束后，抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥，得到甲磺酸卡莫司他中间体—对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯。
所述的步骤(1)中的二甲胺水溶液选用质量百分比为50％的二甲胺水溶液。
所述的步骤(3)中的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品和乙腈的质量比为1:0.5-0.6。
所述的步骤(2)和步骤(3)中的减压干燥的温度为60±3℃，时间为2h。
本发明的优点：
本发明制备的甲磺酸卡莫司他中间体质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将160g二氯甲烷DCM加入到反应容器中搅拌、冷却，冷却到0—-10℃时开始滴加51g50％二甲胺水溶液，同时滴加30g氯乙酰氯；滴加过程控制温度5—-10℃，体系pH控制在4—7，滴完后在5—-10℃下反应1h，反应过程pH控制在5—7，反应结束后静置20min，分液，水层以54g二氯甲烷萃取，有机层在80℃以下减压浓缩，得到N,N—二甲基氯乙酰胺粗品，N,N—二甲基氯乙酰胺粗品在130℃以内进行减压蒸馏，得到N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品；产量为31g；
(2)、把30.6g的N,N—二甲基氯乙酰胺、9g三乙胺TEA、0.4g亚硫酸氢钠和40g对羟基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌，然后再滴加17.6g的三乙胺，滴加温度40-95℃，滴完后保持80-95℃反应3h，反应结束后，添加亚硫酸氢钠水溶液(0.05gNaHSO3+90gH2O)，加入开始温度70℃以上，加入终了温度48℃以上，加完后，冷却降温，40℃时加入晶种，保持冷却温度0-5℃、析晶2h，析晶后过滤，滤饼100g纯化水洗涤、抽干后得到对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品；把对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品、50mL乙酸乙酯加入到亚硫酸氢钠水溶液(0.2gNaHSO3+20gH2O)中加热溶解，溶解完后，降温析晶，保持析晶温度0-5℃、析晶时间1h，析晶后抽滤，滤饼以10mL水洗涤，抽干后再以20mL乙酸乙酯洗涤，抽干后再在60±3℃减压干燥2h，得对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品；产量约47g；
(3)、把47g的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品加入到30mL乙腈中加热溶解，溶解结束后，冷却温度到0-5℃、析晶1h，析晶结束后，抽滤，滤饼以17mL乙腈洗涤、抽干、60±3℃下减压干燥2h，得到甲磺酸卡莫司他中间体—对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯，产量约45g。
Claims (4)
1.一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌、冷却，冷却到0—-10℃时开始滴加二甲胺水溶液，同时滴加氯乙酰氯；滴加过程控制温度5—-10℃，体系pH控制在4—7，滴完后在5—-10℃下反应1h，反应过程pH控制在5—7，反应结束后静置20min，分液，有机层减压浓缩，得到N,N—二甲基氯乙酰胺粗品，N,N—二甲基氯乙酰胺粗品在130℃以内进行减压蒸馏，得到N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品；其中，二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩尔比为1:0.4-0.5:3-3.5；
（2）、把步骤（1）得到的N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品、部分三乙胺、第一部分亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌，然后再滴加剩余的三乙胺，滴加温度40-95℃，滴完后保持80-95℃反应3h，反应结束后，添加第二部分亚硫酸氢钠，第二部分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.05-0.06%的亚硫酸氢钠水溶液，加入开始温度70℃以上，加入终了温度48℃以上，加完后，冷却降温，40℃时加入晶种，保持冷却温度0-5℃、析晶2h，析晶后过滤，滤饼洗涤、抽干后得到对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品；把对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亚硫酸氢钠中加热溶解，第三部分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.9-1%的亚硫酸氢钠水溶液，溶解完后，降温析晶，保持析晶温度0-5℃、析晶时间1h，析晶后抽滤，滤饼经洗涤、抽干后再减压干燥，得对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品；所述的N,N—二甲基氯乙酰胺蒸馏品、三乙胺、亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸的质量比为1：0.5-0.9：0.015-0.025：1.3-1.5；所述的两部分三乙胺的质量比为1:1.8-2；所述的三部分亚硫酸氢钠的质量比为1:0.125:0.5；所述的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯粗品和乙酸乙酯的质量比为1:0.6-0.8；
（3）、把步骤（2）得到的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品加入到乙腈中加热溶解，溶解结束后，冷却温度到0-5℃、析晶1h，析晶结束后，抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥，得到甲磺酸卡莫司他中间体—对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的二甲胺水溶液选用质量百分比为50%的二甲胺水溶液。
3.根据权利要求1所述的一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3）中的对羟基苯乙酸—N，N—二甲氨基甲酰甲酯精干品和乙腈的质量比为1:0.5-0.6。
4.根据权利要求1所述的一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）和步骤（3）中的减压干燥的温度为60±3℃，时间为2h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410689691.0A CN104402770B (zh) | 2014-11-26 | 2014-11-26 | 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410689691.0A CN104402770B (zh) | 2014-11-26 | 2014-11-26 | 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104402770A CN104402770A (zh) | 2015-03-11 |
| CN104402770B true CN104402770B (zh) | 2016-04-27 |
Family
ID=52640453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410689691.0A Active CN104402770B (zh) | 2014-11-26 | 2014-11-26 | 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104402770B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111349021B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-10-04 | 北京亦度正康健康科技有限公司 | 一种甲磺酸卡莫司他晶型及其制备方法和应用 |
| CN113683534A (zh) * | 2020-05-18 | 2021-11-23 | 天津药物研究院有限公司 | 甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-11-26 CN CN201410689691.0A patent/CN104402770B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104402770A (zh) | 2015-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN106928277A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法 | |
| CN102020636A (zh) | 盐酸法舒地尔的合成及提纯方法 | |
| CN104402770B (zh) | 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 | |
| CN105418471A (zh) | 一种羧甲司坦的合成方法 | |
| CN103275150B (zh) | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 | |
| CN104561202A (zh) | 一种酶催化合成丙谷二肽的制备方法及工艺系统 | |
| CN104098558B (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN108358929A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
| CN109867685B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 | |
| CN104557969A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 | |
| CN107400145A (zh) | 高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法 | |
| CN103601777A (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| CN108164530A (zh) | 一种可可碱的环保精制方法 | |
| CN104496937A (zh) | 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法 | |
| CN104496825B (zh) | 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN104402757B (zh) | 一种2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羟基苯基）乙酸甲酯的制备方法 | |
| CN106279156A (zh) | 一种5‑氯‑7‑氮杂吲哚的合成方法 | |
| CN104193643B (zh) | 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的中间体 | |
| CN1793120A (zh) | 具有抑制病毒衣壳蛋白活性的硫脲类新化合物、制备方法及用途 | |
| CN105001353A (zh) | 一种粗品肝素钠精制优化工艺 | |
| CN109912531A (zh) | 高纯度非布司他的制备方法 | |
| CN104478802A (zh) | 一种3,3-环戊烷戊二酰亚胺的合成工艺 | |
| CN104496833A (zh) | 一种加巴喷丁的合成工艺 | |
| CN105481771B (zh) | 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of methanesulfonic acid camostat intermediate Effective date of registration: 20170103 Granted publication date: 20160427 Pledgee: Bank of Communications Ltd Anhui branch Pledgor: Wan Hui Pharmaceutical (Anhui) Co., Ltd. Registration number: 2016340000154 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20170718 Granted publication date: 20160427 Pledgee: Bank of Communications Ltd Anhui branch Pledgor: Wan Hui Pharmaceutical (Anhui) Co., Ltd. Registration number: 2016340000154 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of methanesulfonic acid camostat intermediate Effective date of registration: 20170724 Granted publication date: 20160427 Pledgee: Bank of Communications Ltd Anhui branch Pledgor: Wan Hui Pharmaceutical (Anhui) Co., Ltd. Registration number: 2017340000125 |