CN104402770B - 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 - Google Patents

一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,以二甲胺和氯乙酰氯反应得N,N—二甲基氯乙酰胺,然后N,N—二甲基氯乙酰胺粗品加对羟基苯乙酸、三乙胺反应得甲磺酸卡莫司他中间体粗品,甲磺酸卡莫司他中间体粗品精制得甲磺酸卡莫司他中间体产品。本发明制备的甲磺酸卡莫司他中间体质量好,收率高,制备方法简单,能耗少,成本低。

Description

一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药品原料的制备方法,具体是一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备 方法。
背景技术
[0002] 甲磺酸卡莫司他,化学名称为4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N,N_二甲基氨基甲酰 甲酯甲磺酸盐,是日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂,1985年1月首先在日 本以商品名Foipan上市。药理实验表明:甲磺酸卡莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋 白溶酶、凝血酶、补体第一成分酯酶有很强的抑制作用,口服后迅速作用于机体的激肽生成 系统、纤维蛋白溶解系统、凝血系统及补体系统,抑制这些体系的酶活性的异常亢进,从而 控制慢性胰腺炎的症状,缓解疼痛,降低淀粉酶值,临床用于慢性胰腺炎急性症状的缓解。 此外,本品还用于治疗弥漫性血管凝血症。药理实验还发现,甲磺酸卡莫司他还具有抗癌、 抗病毒等功效,并能有效降低蛋白尿,起到初步调理的作用,进一步的研究尚在进行中。目 前本品尚未在中国上市,亦无研制成功的报道。
发明内容
[0003 ]本发明要解决的技术问题是提供一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,其成本 低,收率高。
[0004] 本发明的技术方案为:
[0005] -种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,包括如下步骤:
[0006] (1)、将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌、冷却,冷却到0--10°C时开始滴加二甲 胺水溶液,同时滴加氣乙醜氣;滴加过程控制温度5 10 °C,体系pH控制在4一7,滴完后在 5--10°C下反应lh,反应过程pH控制在5-7,反应结束后静置20min,分液,有机层减压浓 缩,得到N,N-二甲基氯乙酰胺粗品,N,N-二甲基氯乙酰胺粗品在130°C以内进行减压蒸 馏,得到N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏品;其中,二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩尔比 为1:0.4-0.5:3-3.5。
[0007] (2)、把步骤(1)得到的N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏品、部分三乙胺、第一部分亚硫 酸氢钠和对羟基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌,然后再滴加剩余的三乙胺, 滴加温度40_95°C,滴完后保持80-95°C反应3h,反应结束后,添加第二部分亚硫酸氢钠,第 二部分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.05-0.06 %的亚硫酸氢钠水溶液,加入开始温度70°C 以上,加入终了温度48°C以上,加完后,冷却降温,40°C时加入晶种,保持冷却温度0_5°C、析 晶2h,析晶后过滤,滤饼洗涤、抽干后得到对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品;把 对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亚硫酸氢钠中加 热溶解,第三部分亚硫酸氢钠为质量百分比为〇. 9-1 %的亚硫酸氢钠水溶液,溶解完后,降 温析晶,保持析晶温度〇_5°C、析晶时间lh,析晶后抽滤,滤饼经洗涤、抽干后再减压干燥,得 对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品;所述的N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏品、三 乙胺、亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸的质量比为1:0.5-0.9:0.015-0.025:1.3-1.5;所述的两 部分三乙胺的质量比为1:1.8-2;所述的三部分亚硫酸氢钠的质量比为1:0.125:0.5;所述 的对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品和乙酸乙酯的质量比为1:0.6-0.8;
[0008] (3)、把步骤(2)得到的对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品加入到乙 腈中加热溶解,溶解结束后,冷却温度到〇_5°C、析晶lh,析晶结束后,抽滤,滤饼洗涤、抽干、 减压干燥,得到甲磺酸卡莫司他中间体一对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯。
[0009] 所述的步骤(1)中的二甲胺水溶液选用质量百分比为50%的二甲胺水溶液。
[0010] 所述的步骤(3)中的对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品和乙腈的质 量比为 1:0.5-0.6。
[0011] 所述的步骤⑵和步骤⑶中的减压干燥的温度为6〇±3°C,时间为2h。
[0012]本发明的优点:
[0013] 本发明制备的甲磺酸卡莫司他中间体质量好,收率高,制备方法简单,能耗少,成 本低。
具体实施方式
[0014] -种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,包括如下步骤:
[0015] ⑴、将160g二氯甲烷DCM加入到反应容器中搅拌、冷却,冷却到0--10°C时开始滴 加51g 50 %二甲胺水溶液,同时滴加30g氯乙酰氯;滴加过程控制温度5--10°C,体系pH控 制在4一 7,滴完后在5--10°C下反应lh,反应过程pH控制在5-7,反应结束后静置20min,分 液,水层以54g二氯甲烷萃取,有机层在80°C以下减压浓缩,得到N,N-二甲基氯乙酰胺粗 品,N,N-二甲基氯乙酰胺粗品在130°C以内进行减压蒸馏,得到N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏 品;产量为31g;
[0016]
Figure CN104402770BD00041
[0017] (2)、把30.6g的N,N-二甲基氯乙酰胺、9g三乙胺TEA、0.4g亚硫酸氢钠和40g对羟 基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌,然后再滴加17.6g的三乙胺,滴加温度40-95°C,滴完后保持80-95°C反应3h,反应结束后,添加亚硫酸氢钠水溶液(0.05gNaHS03+ 90gH20),加入开始温度70°C以上,加入终了温度48°C以上,加完后,冷却降温,40°C时加入 晶种,保持冷却温度〇_5°C、析晶2h,析晶后过滤,滤饼100g纯化水洗涤、抽干后得到对羟基 苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品;把对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品、 50mL乙酸乙酯加入到亚硫酸氢钠水溶液(0.2g NaHS03+20g H20)中加热溶解,溶解完后,降 温析晶,保持析晶温度〇_5°C、析晶时间lh,析晶后抽滤,滤饼以10mL水洗涤,抽干后再以 20mL乙酸乙酯洗涤,抽干后再在60 ± 3°C减压干燥2h,得对羟基苯乙酸一 N,N-二甲氨基甲 酰甲酯精干品;产量约47g;
[0018]
Figure CN104402770BD00051
[0019] (3)、把47g的对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品加入到30mL乙腈中 加热溶解,溶解结束后,冷却温度到〇_5°C、析晶lh,析晶结束后,抽滤,滤饼以17mL乙腈洗 涤、抽干、60 ± 3°C下减压干燥2h,得到甲磺酸卡莫司他中间体一对羟基苯乙酸一N,N-二甲 氨基甲酰甲酯,产量约45g。

Claims (4)

1. 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤: (1) 、将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌、冷却,冷却到0 - -10°c时开始滴加二甲胺 水溶液,同时滴加氣乙醜氣;滴加过程控制温度5 - -10°C,体系pH控制在4 一7,滴完后在5 --10°C下反应lh,反应过程pH控制在5-7,反应结束后静置20min,分液,有机层减压浓 缩,得到N,N-二甲基氯乙酰胺粗品,N,N-二甲基氯乙酰胺粗品在130°C以内进行减压蒸 馏,得到N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏品;其中,二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩尔比 为1:0.4-0.5:3-3.5; (2) 、把步骤(1)得到的N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏品、部分三乙胺、第一部分亚硫酸氢 钠和对羟基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌,然后再滴加剩余的三乙胺,滴加 温度40-95°C,滴完后保持80-95°C反应3h,反应结束后,添加第二部分亚硫酸氢钠,第二部 分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.05-0.06%的亚硫酸氢钠水溶液,加入开始温度70°C以上, 加入终了温度48°C以上,加完后,冷却降温,40°C时加入晶种,保持冷却温度0_5°C、析晶2h, 析晶后过滤,滤饼洗涤、抽干后得到对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品;把对羟 基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亚硫酸氢钠中加热溶 解,第三部分亚硫酸氢钠为质量百分比为0.9-1%的亚硫酸氢钠水溶液,溶解完后,降温析 晶,保持析晶温度〇_5°C、析晶时间lh,析晶后抽滤,滤饼经洗涤、抽干后再减压干燥,得对羟 基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品;所述的N,N-二甲基氯乙酰胺蒸馏品、三乙胺、 亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸的质量比为1 :0.5-0.9 :0.015-0.025 :1.3-1.5;所述的两部 分三乙胺的质量比为1:1.8-2;所述的三部分亚硫酸氢钠的质量比为1:0.125 :0.5;所述的 对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯粗品和乙酸乙酯的质量比为1:0.6-0.8; (3) 、把步骤(2)得到的对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品加入到乙腈中 加热溶解,溶解结束后,冷却温度到〇_5°C、析晶lh,析晶结束后,抽滤,滤饼洗涤、抽干、减压 干燥,得到甲磺酸卡莫司他中间体一对羟基苯乙酸一N,N-二甲氨基甲酰甲酯。
2. 根据权利要求1所述的一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,其特征在于:所述的 步骤(1)中的二甲胺水溶液选用质量百分比为50%的二甲胺水溶液。
3. 根据权利要求1所述的一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,其特征在于:所述的 步骤(3)中的对羟基苯乙酸一 N,N-二甲氨基甲酰甲酯精干品和乙腈的质量比为1:0.5-0 · 6〇
4. 根据权利要求1所述的一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法,其特征在于:所述的 步骤(2)和步骤(3)中的减压干燥的温度为60±3°C,时间为2h。
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