CN105481771B - 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥扎格雷中间体(E)‑4‑(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺。包括以下步骤：(1)制备咪唑盐:将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾、咪唑搅拌反应后再加入碳酸钾搅拌数小时去除反应体系生成的水，得到咪唑盐的DMF溶液；(2)制备(E)‑4‑(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF，滴加到上述咪唑盐的DMF溶液中；加入去离子水搅拌析晶，得到(E)‑4‑(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。本发明得到的(E)‑4‑(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯外观明显得到改观为类白色固体，有利于提高奥扎格雷的质量；而且生产周期大幅缩短并降低原料成本。
Description
技术领域
本发明涉及奥扎格雷中间体制备技术领域，特别是涉及一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺。
背景技术
奥扎格雷是一种强力血栓合成酶抑制剂的抗血栓药，主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死伴随的运动障碍；还可用于支气管哮喘以及心绞痛的治疗等。由于这种药物具有广阔的应用前景，为了降低患者的使用成本，较多的制药企业也在研究该药，以便达到产品质量高、原料成本低的目的。因为其关键中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯在制备过程中质量优劣直接影响奥扎格雷药品的质量，而已报道的该中间体的制备方法均存在不足。例如，采用咪唑和对溴甲基肉桂酸甲酯反应经过N-烷基化生产(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，这种方法反应中的杂质一般都在10-15%，去除杂质的过程相对复杂，很难达到高纯度。同时，这种方法的产率一般为75%左右较低；并且反应中温度较难控制。另一种方法是采用先制备咪唑盐，再与对溴甲基肉桂酸甲酯反应生成(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，但其咪唑盐制备过程繁琐、周期长，产品杂质多、颜色深，对于制备奥扎格雷的周期及成本造成影响。
本发明采用的制备咪唑盐过程无需回流分水和浓缩溶剂，大大缩短了生产周期、同时也降低了原料和生产成本。成酯后处理也无需浓缩溶剂，再次缩短了生产周期、降低生产成本，且得到产品颜色为类白色，利于制备奥扎格雷的周期缩短及成本降低。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺。
本发明的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺技术方案为，反应式如下：
1、咪唑钾的制备：
2、(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备：
。
一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，包括以下步骤：
（1）制备咪唑钾或咪唑钠
（1-1）将二甲基甲酰胺（DMF）置入反应釜中，投入氢氧化钾或氢氧化钠、咪唑，搅拌；
（1-2）向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾或碳酸钠，在10-20℃下反应2-5小时；
（1-3）将步骤（1-2）中物料通盐水降温，降至0℃以下得到备用物料；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯
（2-1）将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤（1-3）中物料中，控温在15℃以下，滴完继续搅拌反应3-4小时；
（2-2）向步骤（2-1）中的物料中加入去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在60-70℃下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
步骤（1-1）中，在10-20℃搅拌0.5-1小时。
步骤（1-1）中，搅拌转速为30-150转/分钟。
步骤（1-1）中，氢氧化钾或氢氧化钠、DMF及咪唑的重量比为0.5-0.9：3-5：1。
步骤（1-2）中，碳酸钾与咪唑的重量比为2-5：1。
步骤（2-1）中，加入的对溴甲基肉桂酸甲酯与DMF及咪唑的重量比为3-4：3-8：1。
步骤（2-2）中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6：1。
所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，包括下述步骤：
（1）咪唑钾的制备：
（1-1）将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾、咪唑，在10-20℃搅拌0.5-1小时，氢氧化钾、DMF及咪唑的重量比为0.82：4：1；
（1-2）向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾，在10-20℃下反应2-5小时，碳酸钾与咪唑的重量比为2.26：1；
（1-3）将步骤（1-2）中物料通盐水降温，1-1.5小时降至0℃以下得到备用物料；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2-1）将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，对溴甲基肉桂酸甲酯、DMF及咪唑的重量比为3.22：3.55：1，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤（1-3）中物料中，控温在15℃以下，滴完继续搅拌反应3-4小时；
（2-2）向步骤（2-1）中的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6：1，进行离心甩滤后并在60-70℃下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
本发明的奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺有益效果为：采用本发明所述的奥扎格雷中间体的制备方法得到的(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯具有纯度高、颜色浅的特点，纯度能达到99.2%，收率为79%左右，外观为类白色。并且该方法操作简便，反应时间短，反应中使用的溶剂单一，反应容易控制，使生产成本降低，该方法所得产品可直接碱性水解、直接调pH得到盐酸奥扎格雷，直接调PH得到奥扎格雷，大幅提高收率，从而为奥扎格雷的制备降低了生产成本、缩短了生产周期。
1.本发明制备咪唑钾及咪唑钠，反应中不需要对比文件中的回流分水条件，仅加入碳酸钾或碳酸钠作为干燥剂搅拌充分除水即可；本方案操作简单，生产周期短、原料成本低。
2.本发明使用的溶剂单一，仅使用DMF比较容易购买。
3.本发明制备的(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯颜色浅、含量高，可以直接水解为合格的奥扎格雷，有助于提高奥扎格雷的收率及降低奥扎格雷的原料成本。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
1、制备咪唑钾：
将63公斤DMF置入500L反应釜中，投入12.7公斤氢氧化钾、15.5公斤咪唑，在10-20℃搅拌1小时得到混合溶液；在15℃下反应3小时；降至0℃以下得到备用物料；
2、制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
将50公斤对溴甲基肉桂酸甲酯溶于55公斤DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液控温在15℃以下滴入，滴完继续搅拌反应4小时；加入300公斤去离子水搅拌析晶，甩滤后在60~70℃下烘料23小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯37.3kg。收率为78.5％，纯度为99.24%，外观为类白色片状固体。
实施例2：
1、咪唑钾的制备：
将125公斤DMF置入1000L反应釜中，投入25.4公斤氢氧化钾、31公斤咪唑，在14℃搅拌1小时；加入60公斤碳酸钠，在14℃下反应5小时；通盐水降温，降至0℃以下得到备用物料。
2、制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
将100公斤对溴甲基肉桂酸甲酯溶于110公斤DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液控温在15℃以下滴入，滴完继续搅拌反应5小时；加入600公斤去离子水搅拌析晶，甩滤后在60~70℃下烘料24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯75.5kg。收率为79.5%，纯度为99.2%，外观为类白色片状固体。
Claims (8)
1.一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备咪唑钾或咪唑钠
（1-1）将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾或氢氧化钠、咪唑，搅拌；
（1-2）向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾或碳酸钠，在10-20℃下反应2-5小时；
（1-3）将步骤（1-2）中物料通盐水降温，降至0℃以下得到备用物料；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯
（2-1）将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤（1-3）中物料中，控温在15℃以下，滴完继续搅拌反应3-4小时；
（2-2）向步骤（2-1）中的物料中加入去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在60-70℃下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，步骤（1-1）中，在10-20℃搅拌0.5-1小时。
3.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，步骤（1-1）中，搅拌转速为30-150转/分钟。
4.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，步骤（1-1）中，氢氧化钾或氢氧化钠、DMF及咪唑的重量比为0.5-0.9：3-5：1。
5.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，步骤（1-2）中，碳酸钾与咪唑的重量比为2-5：1。
6.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，步骤（2-1）中，加入的对溴甲基肉桂酸甲酯与DMF及咪唑的重量比为3-4：3-8：1。
7.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，步骤（2-2）中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6：1。
8.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备工艺，其特征在于，
包括下述步骤：
（1）咪唑钾的制备：
（1-1）将DMF置入反应釜中，投入氢氧化钾、咪唑，在10-20℃搅拌0.5-1小时，氢氧化钾、DMF及咪唑的重量比为0.82：4：1；
（1-2）向步骤(1-1)中的物料中加入碳酸钾，在10-20℃下反应2-5小时，碳酸钾与咪唑的重量比为2.26：1；
（1-3）将步骤（1-2）中物料通盐水降温，1-1.5小时降至0℃以下得到备用物料；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2-1）将对溴甲基肉桂酸甲酯溶于DMF中，对溴甲基肉桂酸甲酯、DMF及咪唑的重量比为3.22：3.55：1，将对溴甲基肉桂酸甲酯溶液滴入步骤（1-3）中物料中，控温在15℃以下，滴完继续搅拌反应3-4小时；
（2-2）向步骤（2-1）中的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6：1，进行离心甩滤后并在60-70℃下烘料18-24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20220816 Address after: West side of the middle section of No. 1 Road, Economic Development Zone, Linyi City, Shandong Province, 276000 Patentee after: DEZHOU HANHUA CHEM Co.,Ltd. Address before: 250101 2350 development road, hi tech Development Zone, Ji'nan, Shandong Patentee before: JINAN CHENGHUISHUANGDA CHEMICAL INDUSTRY Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation process of (E) - 4 - (imidazolylmethyl) methyl cinnamate, an intermediate of ozagrel Effective date of registration: 20230104 Granted publication date: 20181109 Pledgee: Shandong Linyi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: DEZHOU HANHUA CHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2023980030198 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20231228 Granted publication date: 20181109 Pledgee: Shandong Linyi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: DEZHOU HANHUA CHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2023980030198 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation process of intermediate (E) -4- (imidazolylmethyl) cinnamate methyl ester of ozagrel Effective date of registration: 20231228 Granted publication date: 20181109 Pledgee: Shandong Linyi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: DEZHOU HANHUA CHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2023980075516 |