CN106749176A - 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法 - Google Patents

一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106749176A
CN106749176A CN201611120595.XA CN201611120595A CN106749176A CN 106749176 A CN106749176 A CN 106749176A CN 201611120595 A CN201611120595 A CN 201611120595A CN 106749176 A CN106749176 A CN 106749176A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lieting
succinates
purification process
bent
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611120595.XA
Other languages
English (en)
Inventor
徐元
李健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD filed Critical ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201611120595.XA priority Critical patent/CN106749176A/zh
Publication of CN106749176A publication Critical patent/CN106749176A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7：1的混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成。本发明方法以乙醇和异丙醇按照体积比为5~7：1作为混合溶剂，对曲格列汀琥珀酸盐重新溶解再结晶的方式，有效去除曲格列汀琥珀酸盐中的杂质，整个纯化方法得到的曲格列汀琥珀酸盐纯品的收率达到92%~95%，纯度达到99.8%~99.92%，同时本发明方法操作简便，适于工业化推广应用。

Description

一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法。
背景技术
曲格列汀（Trelagliptin）是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素的失活。曲格列汀通过选择性、持续性的抑制DPP-4，从而控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。此药不仅能够在较低的经济成本下实现精准降糖的效果，而且在预防低血糖、心血管风险及体重增加方面的优势明显，其主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢，药物互相作用风险小，患者在肝肾损伤任何阶段都可安全使用。琥珀酸曲格列汀（英文名Zafatek）是由日本武田制药在2015年3月26日获准上市的超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，每周只需口服一粒，即可有效控制血糖水平。
目前报道的曲格列汀琥珀酸盐的制备过程中，往往在亲核取代的反应过程中，会存在异构体的产生，致使终产品的纯度低，影响产品的药效，因此研究开发出一种适用于工业生产的，高收率、高纯度的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，对预防和治疗糖尿病的药物的研究和开发具有重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种适用于工业推广应用的，高收率、高纯度的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7：1的混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成。
可选的，所述加热的温度为38~80℃。
优选的，所述加热的温度为50~70℃。
进一步优选的，所述加热的温度为55℃。
可选的，所述曲格列汀琥珀酸盐粗品与混合溶剂的质量比为1：5~8。
优选的，所述曲格列汀琥珀酸酸粗品与混合溶剂的质量比为1：7。
优选的，所述乙醇与异丙醇的体积比为6：1。
所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温15~30℃，保温搅拌1.5~2.5小时，即完成。
优选的，所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温20℃，保温搅拌2小时，即完成。
为了进一步去除滤饼表面的残余杂质离子和成分，并且避免洗涤过程中目的产品的损失而降低收率，所述洗涤滤饼为采用温度为5~8℃的无水乙醇洗涤滤饼。使得在确保具有高收率的前提下，进一步提高产品的纯度。
所述曲格列汀琥珀酸盐粗品由以下方法制备而得：取2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入溶剂中，加热溶解后，加入丁二酸，反应完全后，降温搅拌反应结晶后，抽滤得固体产物1，将固体产物1加入乙醇溶液中打浆后抽滤得固体产物2，将固体产物2洗涤后，干燥，即得所述的曲格列汀琥珀酸盐粗品。
本发明曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，以乙醇和异丙醇按照体积比为5~7：1作为混合溶剂，对曲格列汀琥珀酸盐重新溶解再结晶的方式，有效去除曲格列汀琥珀酸盐中的杂质，整个纯化方法得到的曲格列汀琥珀酸盐纯品的收率达到92%~95%，纯度达到99.8%~99.92%，同时本发明方法操作简便，适于工业化推广应用。
进一步的，本发明方法通过限定加热溶解的温度、重结晶的温度、搅拌时间、混合溶剂的用量、采用低温乙醇洗涤的方式，更进一步提高曲格列汀琥珀酸盐纯化的收率和纯度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括以下操作步骤：
1）制备曲格列汀琥珀酸盐粗品：取反应瓶，取560ml四氢呋喃和80.6g的2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至50℃至加入的反应物完全溶解，加入28.0g丁二酸反应0.6h，然后再撤去加热装置，降温至室温后继续搅拌反应11h，抽滤，抽滤完成后用400ml质量分数为95%的乙醇溶液在65℃条件下打浆0.8h，降至20℃，抽滤，抽滤完成后用质量分数为95%的乙醇溶液洗涤3次、每次乙醇溶液的用量为80ml，然后在真空干燥箱中、45℃条件下干燥至恒重，得到89.3g曲格列汀琥珀酸盐粗品；
2）取步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.92%。
实施例2
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括以下操作步骤：
1）制备曲格列汀琥珀酸盐粗品：取反应瓶，取900ml四氢呋喃和126.9g的2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至55℃至加入的反应物完全溶解，加入41.9g丁二酸反应0.5h，然后再撤去加热装置，降温至室温后继续搅拌反应10h，抽滤，抽滤完成后用600ml质量分数为95%的乙醇溶液在50℃条件下打浆0.5h，降至20℃，抽滤，抽滤完成后用无水乙醇溶液洗涤，然后在真空干燥箱中、50℃条件下干燥至恒重，得到145.2g曲格列汀琥珀酸盐粗品；
2）取步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入50ml乙醇与异丙醇按照体积比5：1的混合溶剂，油浴加热至38℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温15℃，保温搅拌1.5小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为5℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.6g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为94%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.83%。
实施例3
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入80ml乙醇与异丙醇按照体积比7：1的混合溶剂，油浴加热至80℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温30℃，保温搅拌2.5小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为8℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.2g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为92%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.82%。
实施例4
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6：1的混合溶剂，油浴加热至50℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.89%。
实施例5
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6：1的混合溶剂，油浴加热至70℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.85%。
对比例1
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入100ml乙醇与异丙醇按照体积比7：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.6g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为86%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.2%。
对比例2
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比4：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.7g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为87%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.1%。
对比例3
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，包括取实施例1步骤1）制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g，加入70ml甲醇中，油浴加热至55℃，打浆1h，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为6℃的无水乙醇洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，收率为85%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为98.9%。
比较对比例1~3、与实施例1纯化后的产品的收率和纯度，结果显示收率：实施例1＞对比例2＞对比例1＞对比例3；纯度：实施例1＞对比例1＞对比例2＞对比例3。由上述结果可知，采用溶剂的种类，溶剂的混合比例及溶剂的用量均会影响纯化的收率和纯度，采用本发明方法限定的混合溶剂种类、复配比例和溶剂用量，使得对曲格列汀琥珀酸盐纯化的收率达到92~95%，纯度达到99.8~99.92%。

Claims (10)

1.一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7：1的混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成。
2.如权利要求1所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述加热的温度为38~80℃。
3.如权利要求2所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述加热的温度为50~70℃。
4.如权利要求3所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述加热的温度为55℃。
5.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述曲格列汀琥珀酸盐粗品与混合溶剂的质量比为1：5~8。
6.如权利要求5所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述曲格列汀琥珀酸酸粗品与混合溶剂的质量比为1：7。
7.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述乙醇与异丙醇的体积比为6：1。
8.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温15~30℃，保温搅拌1.5~2.5小时，即完成。
9.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述洗涤滤饼为采用温度为5~8℃的无水乙醇洗涤滤饼。
10.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法，其特征在于，所述曲格列汀琥珀酸盐粗品由以下方法制备而得：取2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1（2H）-基}甲基）-4-氟苄腈加入溶剂中，加热溶解后，加入丁二酸，反应完全后，降温搅拌反应结晶后，抽滤得固体产物1，将固体产物1加入乙醇溶液中打浆后抽滤得固体产物2，将固体产物2洗涤后，干燥，即得所述的曲格列汀琥珀酸盐粗品。
CN201611120595.XA 2016-12-08 2016-12-08 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法 Pending CN106749176A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611120595.XA CN106749176A (zh) 2016-12-08 2016-12-08 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611120595.XA CN106749176A (zh) 2016-12-08 2016-12-08 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106749176A true CN106749176A (zh) 2017-05-31

Family

ID=58882464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611120595.XA Pending CN106749176A (zh) 2016-12-08 2016-12-08 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106749176A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109970706A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备和精制方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573351A (zh) * 2006-11-29 2009-11-04 武田药品工业株式会社 2－[6－(3－氨基－哌啶－1－基)－3－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢－2h－嘧啶－1－基甲基]－4－氟－苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法
CN105669645A (zh) * 2016-02-18 2016-06-15 南京正大天晴制药有限公司 曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
CN105693691A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 上海医药工业研究院 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
CN105968093A (zh) * 2016-06-29 2016-09-28 郑州明泽医药科技有限公司 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN105985316A (zh) * 2015-02-11 2016-10-05 四川科伦药物研究院有限公司 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN106008459A (zh) * 2016-08-05 2016-10-12 平原县四环药业有限公司 一种曲格列汀的制备方法
CN106117179A (zh) * 2016-06-23 2016-11-16 江苏万川医疗健康产业集团有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的精制方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573351A (zh) * 2006-11-29 2009-11-04 武田药品工业株式会社 2－[6－(3－氨基－哌啶－1－基)－3－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢－2h－嘧啶－1－基甲基]－4－氟－苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法
CN105693691A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 上海医药工业研究院 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
CN105985316A (zh) * 2015-02-11 2016-10-05 四川科伦药物研究院有限公司 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN105669645A (zh) * 2016-02-18 2016-06-15 南京正大天晴制药有限公司 曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
CN106117179A (zh) * 2016-06-23 2016-11-16 江苏万川医疗健康产业集团有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的精制方法
CN105968093A (zh) * 2016-06-29 2016-09-28 郑州明泽医药科技有限公司 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN106008459A (zh) * 2016-08-05 2016-10-12 平原县四环药业有限公司 一种曲格列汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
于净平 等: "曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺", 《中国新药杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109970706A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备和精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN104418841B (zh) 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN102351847B (zh) 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法
US10538507B2 (en) Preparation process for high-purity dabigatran etexilate
CN108358929A (zh) 一种枸橼酸托法替布的精制方法
CN114040906A (zh) 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥
CN107573330A (zh) 一种托匹司他的制备方法
CN104829590B (zh) 一种纯化曲格列汀的方法
WO2018214676A1 (zh) 布格呋喃原料药及其制备方法和应用
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN106749176A (zh) 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN104558104B (zh) 一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法
CN102584693A (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN103787924A (zh) 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法
WO2021223425A1 (zh) 一种达比加群酯粗品的精制方法
CN106188036B (zh) 纯化化合物的方法
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
JP6764998B2 (ja) ヒドロニドンの製造方法
CN114644573A (zh) 一种利多卡因的制备方法及其应用
CN106749175A (zh) 一种曲格列汀的纯化方法
RU2703309C1 (ru) Способ получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона
CN107216353A (zh) 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法
CN107778228A (zh) 一种孟鲁司特钠的精致方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination