CN106749176A - 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7:1的混合溶剂中,加热溶解得粗品溶液,将粗品溶液降温重结晶,过滤得滤饼,洗涤滤饼,干燥,即完成。本发明方法以乙醇和异丙醇按照体积比为5~7:1作为混合溶剂,对曲格列汀琥珀酸盐重新溶解再结晶的方式,有效去除曲格列汀琥珀酸盐中的杂质,整个纯化方法得到的曲格列汀琥珀酸盐纯品的收率达到92%~95%,纯度达到99.8%~99.92%,同时本发明方法操作简便,适于工业化推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法。
背景技术
曲格列汀(Trelagliptin)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。DPP-4是一种酶,能够引发肠促胰岛素的失活。曲格列汀通过选择性、持续性的抑制DPP-4,从而控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。此药不仅能够在较低的经济成本下实现精准降糖的效果,而且在预防低血糖、心血管风险及体重增加方面的优势明显,其主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢,药物互相作用风险小,患者在肝肾损伤任何阶段都可安全使用。琥珀酸曲格列汀(英文名Zafatek)是由日本武田制药在2015年3月26日获准上市的超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂,每周只需口服一粒,即可有效控制血糖水平。
目前报道的曲格列汀琥珀酸盐的制备过程中,往往在亲核取代的反应过程中,会存在异构体的产生,致使终产品的纯度低,影响产品的药效,因此研究开发出一种适用于工业生产的,高收率、高纯度的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,对预防和治疗糖尿病的药物的研究和开发具有重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明的目的是提供一种适用于工业推广应用的,高收率、高纯度的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法。
为了实现以上目的,本发明所采用的技术方案是:
一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7:1的混合溶剂中,加热溶解得粗品溶液,将粗品溶液降温重结晶,过滤得滤饼,洗涤滤饼,干燥,即完成。
可选的,所述加热的温度为38~80℃。
优选的,所述加热的温度为50~70℃。
进一步优选的,所述加热的温度为55℃。
可选的,所述曲格列汀琥珀酸盐粗品与混合溶剂的质量比为1:5~8。
优选的,所述曲格列汀琥珀酸酸粗品与混合溶剂的质量比为1:7。
优选的,所述乙醇与异丙醇的体积比为6:1。
所述降温重结晶的具体方法为:将粗品溶液降温至内温15~30℃,保温搅拌1.5~2.5小时,即完成。
优选的,所述降温重结晶的具体方法为:将粗品溶液降温至内温20℃,保温搅拌2小时,即完成。
为了进一步去除滤饼表面的残余杂质离子和成分,并且避免洗涤过程中目的产品的损失而降低收率,所述洗涤滤饼为采用温度为5~8℃的无水乙醇洗涤滤饼。使得在确保具有高收率的前提下,进一步提高产品的纯度。
所述曲格列汀琥珀酸盐粗品由以下方法制备而得:取2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入溶剂中,加热溶解后,加入丁二酸,反应完全后,降温搅拌反应结晶后,抽滤得固体产物1,将固体产物1加入乙醇溶液中打浆后抽滤得固体产物2,将固体产物2洗涤后,干燥,即得所述的曲格列汀琥珀酸盐粗品。
本发明曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,以乙醇和异丙醇按照体积比为5~7:1作为混合溶剂,对曲格列汀琥珀酸盐重新溶解再结晶的方式,有效去除曲格列汀琥珀酸盐中的杂质,整个纯化方法得到的曲格列汀琥珀酸盐纯品的收率达到92%~95%,纯度达到99.8%~99.92%,同时本发明方法操作简便,适于工业化推广应用。
进一步的,本发明方法通过限定加热溶解的温度、重结晶的温度、搅拌时间、混合溶剂的用量、采用低温乙醇洗涤的方式,更进一步提高曲格列汀琥珀酸盐纯化的收率和纯度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括以下操作步骤:
1)制备曲格列汀琥珀酸盐粗品:取反应瓶,取560ml四氢呋喃和80.6g的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中,加热至50℃至加入的反应物完全溶解,加入28.0g丁二酸反应0.6h,然后再撤去加热装置,降温至室温后继续搅拌反应11h,抽滤,抽滤完成后用400ml质量分数为95%的乙醇溶液在65℃条件下打浆0.8h,降至20℃,抽滤,抽滤完成后用质量分数为95%的乙醇溶液洗涤3次、每次乙醇溶液的用量为80ml,然后在真空干燥箱中、45℃条件下干燥至恒重,得到89.3g曲格列汀琥珀酸盐粗品;
2)取步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6:1的混合溶剂,油浴加热至55℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温20℃,保温搅拌2小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为6℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得9.5g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为95%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.92%。
实施例2
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括以下操作步骤:
1)制备曲格列汀琥珀酸盐粗品:取反应瓶,取900ml四氢呋喃和126.9g的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中,加热至55℃至加入的反应物完全溶解,加入41.9g丁二酸反应0.5h,然后再撤去加热装置,降温至室温后继续搅拌反应10h,抽滤,抽滤完成后用600ml质量分数为95%的乙醇溶液在50℃条件下打浆0.5h,降至20℃,抽滤,抽滤完成后用无水乙醇溶液洗涤,然后在真空干燥箱中、50℃条件下干燥至恒重,得到145.2g曲格列汀琥珀酸盐粗品;
2)取步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入50ml乙醇与异丙醇按照体积比5:1的混合溶剂,油浴加热至38℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温15℃,保温搅拌1.5小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为5℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得9.6g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为94%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.83%。
实施例3
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取实施例1步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入80ml乙醇与异丙醇按照体积比7:1的混合溶剂,油浴加热至80℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温30℃,保温搅拌2.5小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为8℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得9.2g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为92%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.82%。
实施例4
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取实施例1步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6:1的混合溶剂,油浴加热至50℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温20℃,保温搅拌2小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为6℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得9.5g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为95%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.89%。
实施例5
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取实施例1步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比6:1的混合溶剂,油浴加热至70℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温20℃,保温搅拌2小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为6℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得9.5g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为95%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.85%。
对比例1
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取实施例1步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入100ml乙醇与异丙醇按照体积比7:1的混合溶剂,油浴加热至55℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温20℃,保温搅拌2小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为6℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得8.6g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为86%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.2%。
对比例2
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取实施例1步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入70ml乙醇与异丙醇按照体积比4:1的混合溶剂,油浴加热至55℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温20℃,保温搅拌2小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为6℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得8.7g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为87%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.1%。
对比例3
本对比例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,包括取实施例1步骤1)制备的曲格列汀琥珀酸盐粗品10g,加入70ml甲醇中,油浴加热至55℃,打浆1h,撤去油浴,降温至内温20℃,保温搅拌2小时,完成结晶后,过滤,得滤饼,采用温度为6℃的无水乙醇洗涤,洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重,得8.5g白色固体,即完成。
本实施例曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,收率为85%,采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为98.9%。
比较对比例1~3、与实施例1纯化后的产品的收率和纯度,结果显示收率:实施例1>对比例2>对比例1>对比例3;纯度:实施例1>对比例1>对比例2>对比例3。由上述结果可知,采用溶剂的种类,溶剂的混合比例及溶剂的用量均会影响纯化的收率和纯度,采用本发明方法限定的混合溶剂种类、复配比例和溶剂用量,使得对曲格列汀琥珀酸盐纯化的收率达到92~95%,纯度达到99.8~99.92%。
Claims (10)
1.一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,包括取曲格列汀琥珀酸盐粗品加入到乙醇与异丙醇按照体积比5~7:1的混合溶剂中,加热溶解得粗品溶液,将粗品溶液降温重结晶,过滤得滤饼,洗涤滤饼,干燥,即完成。
2.如权利要求1所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述加热的温度为38~80℃。
3.如权利要求2所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述加热的温度为50~70℃。
4.如权利要求3所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述加热的温度为55℃。
5.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述曲格列汀琥珀酸盐粗品与混合溶剂的质量比为1:5~8。
6.如权利要求5所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述曲格列汀琥珀酸酸粗品与混合溶剂的质量比为1:7。
7.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述乙醇与异丙醇的体积比为6:1。
8.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述降温重结晶的具体方法为:将粗品溶液降温至内温15~30℃,保温搅拌1.5~2.5小时,即完成。
9.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述洗涤滤饼为采用温度为5~8℃的无水乙醇洗涤滤饼。
10.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法,其特征在于,所述曲格列汀琥珀酸盐粗品由以下方法制备而得:取2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入溶剂中,加热溶解后,加入丁二酸,反应完全后,降温搅拌反应结晶后,抽滤得固体产物1,将固体产物1加入乙醇溶液中打浆后抽滤得固体产物2,将固体产物2洗涤后,干燥,即得所述的曲格列汀琥珀酸盐粗品。
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