JP4510088B2 - 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
で表される化合物を、溶媒中、アンモニア水またはアンモニアの炭素数1〜4のアルコール溶液にて処理した後、次いで、ジ(炭素数1〜6のアルキル)ジカルボネートにて処理することを特徴とする、式(II)
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(II)
で表される化合物に、溶媒中、塩基存在下、式(III)
R2SO2X (III)
(式中、R2は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、またはハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基もしくはシアノ基を有することもあるフェニル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。)
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式(IV)
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(IV)
で表される化合物を、溶媒中、相関移動触媒の存在下または非存在下、アジ化物にて処理することを特徴とする、式(V)
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(V−I)
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことを特徴とする、式(VI−I)
で表される化合物またはその塩の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(V−II)
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことを特徴とする、式(VI−II)
で表される化合物またはその塩の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(VI−II)
で表される化合物またはその塩を、溶媒中、塩基存在下、ベンジロキシカルボニルハライドにて処理することを特徴とする、式(VII)
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(VII)
で表される化合物を、塩基にて処理した後、(1)ジ(C1−C6アルキル)アミンと縮合するか、(2)ヒドラジンと縮合後、得られたカルボヒドラジドを酸の存在下または非存在下、アシル化剤によりアシル等価体へ誘導後、脱水剤の存在下または非存在下、処理するか、または(3)アンモニアと縮合後、得られたカルボアミドを脱水剤と処理しニトリルへ誘導後、ヒドロキシアミンと処理し、アミドキシムへ誘導後、脱水剤または酸の存在下または非存在下、アシル化剤と処理することを特徴とする、式(VIII)
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(VIII)
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことを特徴とする、式(VI−I)
で表される化合物またはその塩の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式(I’)
で表される化合物を提供するものである。
また、本発明は、式(II’)
で表される化合物を提供するものである。
また、本発明は、式(IV’)
で表される化合物を提供するものである。
また、本発明は、式(V’)
で表される化合物を提供するものである。
以下、反応工程中の置換基について説明する。
直鎖状、分枝状または環状の炭素数1〜6のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基などを挙げることができる。
本発明において、Rとしては、炭素数1〜8のアルコキシ基またはジ(炭素数1〜6のアルキル)アミノ基が好ましい。アルコキシ基としては、炭素数1〜6のアルコキシ基が好ましく、特にエトキシ基が好ましい。またジ(炭素数1〜6のアルキル)アミノ基としては、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ基が好ましく、特にジメチルアミノ基が好ましい。
以下に、本発明にかかる製造方法における各工程について詳細に述べる。
工程(a)は、化合物(II)を得る工程である。化合物(II)は、化合物(I)を、溶媒中、アンモニア水またはアンモニアの炭素数1〜4のアルコール溶液にて処理した後、次いで、ジ(炭素数1〜6のアルキル)ジカルボネートにて処理することにより得ることができる。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒が好ましく、エタノールが特に好ましい。
処理に用いるアンモニア水またはアンモニアの炭素数1〜4のアルコール溶液において、アンモニアの炭素数1〜4のアルコール溶液は、炭素数1〜4のアルコールにアンモニアガスを吹き込むことで調整可能である。また、市販品を用いてもよい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは室温〜75℃である。また、反応時間は、通常12〜96時間で、好ましくは24〜72時間である。
用いるジ(炭素数1〜6のアルキル)ジカルボネートとしては、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネート、ジtert−ブチルジカーボネートなどを挙げることができ、ジtert−ブチルジカーボネートが特に好ましい。ジ(炭素数1〜6のアルキル)ジカルボネートの使用量は、化合物(I)に対して、通常、1〜5倍量(モル比)が好ましく、1〜2倍量(モル比)が特に好ましい。
工程(b)は、化合物(IV)を得る工程である。化合物(IV)は、化合物(II)に、溶媒中、塩基存在下、化合物(III)を反応させることにより得ることができる。
これら溶媒のうち、炭化水素系溶媒、4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)、酢酸(炭素数1〜4のアルキル)エステル類が好ましく、4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)および酢酸エチルエステルが特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは0℃〜30℃である。また、反応時間は、通常30分間〜5時間、好ましくは通常1時間〜3時間である。
塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなどの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩やアルコキサイド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウム試薬、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン類、その他、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、ジメチルアニリン、N−メチルモルフォリンなどの複素環化合物を用いることができる。また、反応を促進させるために、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウム塩やヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物、クラウンエーテルなどの存在下で行うことも可能である。
本発明においては、これらの塩基のうち、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン類が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物(II)に対して0.1〜15倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは1〜5倍量(モル比)程度である。
化合物(III)としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドが好ましく、メタンスルホニルクロリドが特に好ましい。
化合物(III)の使用量は、通常、化合物(II)に対して1〜15倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは1〜5倍量(モル比)程度である。
工程(c)は、化合物(V)を得る工程である。化合物(V)は、化合物(IV)に、溶媒中、相関移動触媒の存在下または非存在下、アジ化物を反応させることにより得ることができる。
これら溶媒のうち、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAc)などのアミド系溶媒、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)などの環状ウレア系溶媒、ジメチルスルホキシドおよび酢酸エチルエステルが好ましく、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAc)などのアミド系溶媒が特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは50℃〜90℃である。また、反応時間は、通常24時間〜96時間、好ましくは通常60〜75時間である。
相間移動触媒としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムサルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリドなどの4級ホスホニウム塩、ドデシルピリジニウムクロリドなどのピリジニウム化合物、クラウンエーテルなどを挙げることができる。これらのうちで、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリドが好ましく、テトラブチルアンモニウムクロリドおよびドデシルピリジニウムクロリドが特に好ましい。また、用いる量は、通常、化合物(IV)に対して、0.05〜3当量(モル比)の範囲が好ましく、0.1〜0.5倍量(モル比)が特に好ましい。
アジ化物としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属アジ化物、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属アジ化物、テトラブチルアンモニウムなどの4級アンモニウムアジ化物などを挙げることができる。これらのうちで、アルカリ金属アジ化物および4級アンモニウムアジ化物が好ましく、アジ化ナトリウムが特に好ましい。また、アジ化物の使用量は、通常、化合物(IV)に対して、1〜10倍量(モル比)の範囲が好ましく、1〜3倍量(モル比)が特に好ましい。
工程(d)は、化合物(VI−I)を得る工程である。化合物(VI−I)は、化合物(V−I)を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことにより得ることができる。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒が好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは室温〜70℃である。
この製法にて用いる水素源としては、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、ギ酸ナトリウムやギ酸アンモニウムなどのギ酸塩、シクロヘキセン、テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。これらのうち、ギ酸、ギ酸塩が好ましく、ギ酸アンモニウムが特に好ましい。ギ酸アンモニウムは、化合物(V−I)に対して5〜10倍量(モル比)程度の範囲で使用すればよい。
この製法に用いることのできる触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用する金属触媒でよく、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げることができ、パラジウム−炭素が好ましい。
酸との塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレア系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、n−ヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のものなどを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)などを挙げることができる。環状ウレア系溶媒としては、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン(EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、アセトニトリル、酢酸(炭素数1〜6のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、アセトニトリル、酢酸エチルエステルが好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
塩を形成する温度は使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは10℃〜50℃である。
酸は、化合物(VI−I)に対して1〜3倍量(モル比)程度の範囲で使用すればよい。
工程(e)は、化合物(VI−II)を得る工程である。化合物(VI−II)は、化合物(V−II)を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことにより得ることができる。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒が好ましく、エタノールが特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは室温〜70℃である。
この製法にて用いる水素源としては、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、ギ酸ナトリウムやギ酸アンモニウムなどのギ酸塩、シクロヘキセン、テトラヒドロナフタレンなどを挙げることができる。これらのうち、ギ酸、ギ酸塩が好ましく、ギ酸アンモニウムが特に好ましい。ギ酸アンモニウムは、化合物(V−I)に対して5〜10倍量(モル比)程度の範囲で使用すればよい。
この製法に用いることのできる触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用する金属触媒でよく、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げることができ、パラジウム−炭素が好ましい。
酸との塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレア系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、n−ヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)などを挙げることができる。環状ウレア系溶媒としては、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン(EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、アセトニトリル、酢酸(炭素数1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、アセトニトリル、酢酸エチルエステルが好ましく、酢酸エチルエステルが特に好ましい。
塩を形成する温度は使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは10℃〜50℃である。
酸は、化合物(VI−II)に対して1〜3倍量(モル比)程度の範囲で使用すればよい。
工程(f)は、化合物(VII)を得る工程である。化合物(VII)は、化合物(VI−II)またはその塩を、溶媒中、塩基存在下、ベンジロキシカルボニルハライドと処理することにより得ることができる。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、酢酸エチルエステルが好ましく、テトラヒドロフラン、酢酸エチルエステルが特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは0℃〜室温である。また、反応時間としては、15分〜24時間で、好ましくは30分〜3時間である。
塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなどの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩やアルコキサイド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウム試薬、トリエチルアミン、N,N―ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン類、その他、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、ジメチルアニリン、N−メチルモルフォリンなどの複素環化合物などを挙げることができる。
これらの塩基のうち、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。これらの塩基は水溶液としても用いることができる。
塩基の使用量は、通常、化合物(VI−II)またはその塩に対して1〜30倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは1〜5倍量(モル比)程度である。
ベンジロキシカルボニルハライドとしては、ベンジロキシカルボニルクロリドが好ましい。また、ベンジロキシカルボニルハライドの使用量は、通常、化合物(VI−II)またはその塩に対して、1〜10倍量(モル比)の範囲が好ましく、1〜2倍量(モル比)が特に好ましい。
工程(g)は、化合物(VIII)を得る工程である。化合物(VIII)は、化合物(VII)を、溶媒中、塩基にて処理した後、(1)ジ(C1−C6アルキル)アミンと縮合するか、(2)ヒドラジンと縮合後、得られたカルボヒドラジドを酸の存在下または非存在下、アシル化剤によりアシル等価体へ誘導後、脱水剤の存在下または非存在下、処理するか、(3)アンモニアと縮合後、得られたカルボアミドを脱水剤と処理しニトリルへ誘導後、ヒドロキシアミンと処理し、アミドキシムへ誘導後、脱水剤または酸の存在下または非存在下、アシル化剤と処理することにより得ることができる。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)などのアミド系溶媒、アセトニトリルが好ましく、イソプロパノール、ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
これら溶媒のうち、ジメチルホルムアミド(DMF)、無溶媒が特に好ましい。
これら溶媒のうち、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)などのアミド系溶媒、無溶媒が好ましく、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、無溶媒が特に好ましい。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒が好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。
塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなどの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩やアルコキサイド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウム試薬、トリエチルアミン、N,N―ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン類、その他、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、ジメチルアニリン、N−メチルモルフォリンなどの複素環化合物などを挙げることができる。
これらの塩基のうち、水素化リチウムなどの金属水素化物が好ましい。これらの塩基は水溶液としても用いることができる。塩基の使用量は、通常化合物(VII)のモル数に対して1〜10倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは1〜3倍量(モル比)程度である。
縮合においては、反応の促進や収率向上のために添加剤を共存させることが好ましい。添加剤としては、p−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、2−ヒドロキシイミノ−2−シアノ酢酸エチルエステルなどを挙げることができ、中でもヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾールが好ましく、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが特に好ましい。添加剤は、通常、化合物(VII)のモル数に対して0.1〜3倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは0.2〜2倍量(モル比)程度である。また、用いる添加剤は水和物であってもよい。
さらに、用いるジメチルアミンが塩酸塩である場合には、生成する塩化水素を除いて反応を促進するために塩基性添加物を共存させることが好ましい。塩基性添加物は、上記添加剤とともに用いることができ、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどを挙げることができるが、トリエチルアミンが特に好ましい。
アシル化剤としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、ギ酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、ギ酸アセチル、無水酢酸などを挙げることができる。中でもオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、ギ酸、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。アシル化剤は、通常、化合物(VII)のモル数に対して1〜100倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは1.2〜10倍量(モル比)程度である。
脱水剤としては、五酸化二リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。中でもオキシ塩化リン、チオニルクロリドが特に好ましい。脱水剤は、通常、化合物(VII)のモル数に対して1〜10倍量(モル比)の範囲でよく、好ましくは1.2〜3倍量(モル比)程度である。
用いるジ(C1−C6アルキル)アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどを挙げることができ、ジメチルアミンが特に好ましい。また、ジ(C1−C6アルキル)アミンの使用量は、通常、化合物(VII)に対して、1〜10倍量(モル比)の範囲が好ましく、1〜2倍量(モル比)が特に好ましい。
工程(h)は、化合物(VI−I)を得る工程である。化合物(VI−I)は、化合物(VIII)を、溶媒中、金属触媒の存在下、水素化分解を行なうことにより得られる。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のアルコール系溶媒が好ましく、イソプロパノールが特に好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは室温〜70℃である。
この製法にて用いる水素源としては、水素ガス、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、ギ酸ナトリウムやギ酸アンモニウムなどのギ酸塩、シクロヘキセン、テトラヒドロナフタレンなどを挙げることができる。これらのうち、水素ガスが好ましい。水素ガス圧は、1〜50気圧程度の範囲で使用すればよく、1〜10気圧が好ましい。
この製法に用いる金属触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用するものでよく、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げることができ、パラジウム−炭素が特に好ましい。
また、化合物(VI−I)は、酸と塩を形成していてもよい。酸としては、有機酸、無機酸のいずれであってもよく、塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、安息香酸、リンゴ酸などのカルボン酸、トシル酸などのスルホン酸などを使用すればよい。このうちマレイン酸、フマル酸、シュウ酸、トシル酸が好ましく、シュウ酸が特に好ましい。
酸との塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレア系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、n−ヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n−ブタノール、t−ブタノールなどの炭素数1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)などを挙げることができる。環状ウレア系溶媒としては、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン(EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、アセトニトリル、酢酸(炭素数1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、アセトニトリル、酢酸エチルエステルが好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
塩を形成する温度は、使用する溶媒により異なるが、−78℃〜溶媒の沸点で、好ましくは10℃〜50℃である。
酸は、化合物(VI−I)に対して1〜3倍量(モル比)程度の範囲で使用すればよい。
Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルキレン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルケニレン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニレン基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるアリールアルキニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
T1は、カルボニル基、スルホニル基、基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=S)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=O)−C(=S)−N(R’)−、基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−(基中、R’は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−A1−N(R”)−(基中、A1は置換基を有することもある炭素数1〜5のアルキレン基を示し、R”は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−、基−C(=S)−NH−、基−C(=O)−NH−NH−、基−C(=O)−A2−C(=O)−(基中、A2は単結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−A3−C(=O)−NH−(基中、A3は炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)、基−C(=O)−C(=NORa)−N(Rb)−、基−C(=S)−C(=NORa)−N(Rb)−(基中、Raは水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−N=N−、基−C(=S)−N=N−、基−C(=NORC)−C(=O)−N(Rd)−(基中、RCは水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=N−N(Re)(Rf))−C(=O)−N(Rg)−(基中、ReおよびRfは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルキル(チオカルボニル)基を示し、Rgは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。)、基−C(=O)−NH−C(=O)−、基−C(=S)−NH−C(=O)−、基−C(=O)−NH−C(=S)−、基−C(=S)−NHC(=S)−、基−C(=O)−NH−SO2−、基−SO2−NH−、基−C(=NCN)−NH−C(=O)−、基−C(=S)−C(=O)−またはチオカルボニル基を示し;
R1およびR3は前記と同じ。)
以下、反応工程中の置換基について説明する。
基Q3において、アリール基としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。アリールアルケニル基とは、炭素数6〜14のアリール基と炭素数2〜6のアルケニレン基とで構成する基を意味し、例えばスチリル基等を挙げることができる。アリールアルキニル基としては、炭素数6〜14のアリール基と炭素数2〜6のアルキニレン基で構成する基を意味し、例えばフェニルエチニル基等を挙げることができる。
ヘテロアリール基は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族性の1価の基を意味し、総員数5または6のヘテロアリール基、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基等を挙げることができる。ヘテロアリールアルケニル基は、上記のヘテロアリール基と炭素数2〜6のアルケニレン基とで構成する基を意味し、例えばチエニルエテニル基、ピリジルエテニル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基は、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素が1価の基となったものを示し、その飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素とは、同種もしくは異種の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が2〜3個縮合して形成された2環性または3環性の縮合炭化水素を示す。その場合の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素とは、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等を挙げることができる。飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基の具体的な例としては、インデニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ナフチル基等を挙げることができる。なお、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基がT1と結合する位置は特に限定されない。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基とは、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環が1価の基となったものを示し、その飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環は以下の1)〜3)を示す。
1)同種もしくは異種の飽和または不飽和の5〜7員の複素環が2〜3個縮合して形成された2環性または3環性の縮合複素環、
2)1個の飽和または不飽和の5〜7員の複素環と1〜2個の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された2環性または3環性の縮合複素環、および
3)2個の飽和または不飽和の5〜7員の複素環と1個の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基がT1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する複素環を示し、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、オキサジン、オキサジアジン、モルホリン、チアジン、チアジアジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアジン、オキサジアジン、アゼピン、ジアゼピン、トリアゼピン、チアゼピン、オキサゼピン等を具体例として挙げることができる。また、飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素とは、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基の説明において例示した飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素と同じものを示す。飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、4−オキソジヒドロキノリル基(ジヒドロキノリン−4−オン)、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、4H−4−オキソベンゾピラニル基、3,4−ジヒドロ−4H−4−オキソベンゾピラニル基、4H−キノリジニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、インドリジニル基、テトラヒドロインドリジニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ピリドキナゾリニル基、ジヒドロピリドキナゾリニル基、ピリドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基、チエノピロリル基、チアゾロピリミジニル基、4−オキソテトラヒドロシンノリニル基、1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、1,1−ジオキシ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、1,2,4−ベンゾオキサジアジニル基、シクロペンタピラニル基、チエノフラニル基、フロピラニル基、ピリドオキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ピラジノピリダジニル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基、ピラゾロチアゾロピリダジニル基、テトラヒドロピラゾロチアゾロピリダジニル基、ヘキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、イミダゾトリアジニル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾオキセピニル基、ベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾトリアゼピニル基、チエノアゼピニル基、テトラヒドロチエノアゼピニル基、チエノジアゼピニル基、チエノトリアゼピニル基、チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げることができる。
基Q3は、上記の基の中でも下記の12種の基(a)〜(l)が好ましい。すなわち、
および、下記の基
以下に、これらの基について説明を加える。
上記の基中のR5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のものを示し、アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のものを示し、ヒドロキシアルキル基は上記のC1−C6アルキル基に水酸基1個が置換したものを示し、アルコキシ基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のものを示し、アルコキシアルキル基は上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルコキシ基1個が置換したものを示し、カルボキシアルキル基は上記のC1−C6アルキル基にカルボキシル基1個が置換したものを示し、アシル基は炭素数1〜6のアルカノイル基(ホルミルを含む)、ベンゾイル基やナフトイル基等のアロイル基、または上記のC1−C6アルカノイル基に前記のC6−C14アリール基が置換したアリールアルカノイル基を示し、N−アルキルカルバモイル基は、上記のC1−C6アルキル基が窒素原子上に置換したカルバモイル基を示し、N,N−ジアルキルカルバモイル基は、上記のC1−C6アルキル基が窒素原子上に2個置換したカルバモイル基を示し、アルコキシカルボニル基は上記のC1−C6アルコキシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルコキシカルボニル基1個が置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記のC1−C6アルキル基に1〜3個のハロゲン原子が置換したものを示す。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
下記の基
また、下記の基
さらには、下記の基
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基としては、基Q3の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基と同じものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、4−オキソ−ジヒドロキノリル基(ジヒドロキノリン−4−オン)、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、4H−4−オキソベンゾピラニル基、3,4−ジヒドロ−4H−4−オキソベンゾピラニル基、4H−キノリジニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、インドリジニル基、テトラヒドロインドリジニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ピリドキナゾリニル基、ジヒドロピリドキナゾリニル基、ピリドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基、チエノピロリル基、チアゾロピリミジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、4−オキソ−テトラヒドロシンノリニル基、1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、1,1−ジオキシ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジニル基、1,2,4−ベンゾオキサジアジニル基、シクロペンタピラニル基、チエノフラニル基、フロピラニル基、ピリドオキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ピラジノピリダジニル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基、ピラゾロチアゾロピリダジニル基、テトラヒドロピラゾロチアゾロピリダジニル基、ヘキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、イミダゾトリアジニル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾオキセピニル基、ベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾトリアゼピニル基、チエノアゼピニル基、テトラヒドロチエノアゼピニル基、チエノジアゼピニル基、チエノトリアゼピニル基、チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げることができる。このうち、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チエノピロリル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基、チアゾロピリミジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、ベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、チエノアゼピニル基、テトラヒドロチエノアゼピニル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好ましい。特にテトラヒドロベンゾチアゾリル基、テトラヒドロチエノピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好ましい。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基は、それぞれ1〜3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が1個〜3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基(以下、C1−C6アルキル基といい、直鎖状、分枝状および環状のものを意味する;例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの直鎖または分枝状のC1−C6アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1−メチルシクロプロピル基などのC3−C6シクロアルキル基)、C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル基など)、ヒドロキシC1−C6アルキル基(例えば、ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基など)、C1−C6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基など)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C6カルボキシアルキル基(例えば、カルボキシメチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2−C6アルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基など)、C2−C6アルキニル基(例えば、エチニル基、プロピニル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など)、アミノC1−C6アルキル基(例えば、アミノメチル基、アミノエチル基など)、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−エチルアミノメチル基など)、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジエチルアミノメチル基、N−エチル−N−メチルアミノエチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルアミノエチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)、C1−C6アルカノイル基(例えば、ホルミル基、アセチル基、メチルプロピオニル基、シクロペンタンカルボニル基など)、C1−C6アルカノイルアミノC1−C6アルキル基(例えば、アセチルアミノメチル基など)、C1−C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基など)、C1−C6アルキルスルホニルアミノC1−C6アルキル基(例えば、メタンスルホニルアミノメチル基など)、カルバモイル基、C1−C6アルキルカルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基など)、N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル基(例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基など)、C1−C6アルキルアミノ基(例えば、N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基など)、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(例えば、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基など)、アミノスルホニル基、アリールスルホニル基(例えば、フェニルスルホニル基など)、ハロゲン原子等が置換してもよいアリールカルボニル基(ベンゾイル基、4−フルオロ−ベンゾイル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニル(メチル)アミノメチル基、tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノメチル基など)、C1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルキル基(例えば、メチルスルホニルメチル基など)、1個または同種もしくは異種の2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む5〜6員の複素環式基(例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基など)、上記の5〜6員の複素環式基−C1−C4アルキル基(例えば、モルホリノメチル基など)上記の5〜6員の複素環式基−カルボニル基(例えば、ピロリジノカルボニル基など)、上記の5〜6員の複素環式基−アミノ−C1−C4アルキル基(例えば、N−(オキサゾール−2−イル)アミノメチル基など)、上記の5〜6員の複素環式基−アミノ基(例えば、ピリジルアミノ基など)、上記の5〜6員の複素環式基−オキシ基(例えば、4−ピリジニルオキシ基、(1−メチルイミノピペリジン−4−イル)オキシ基など)、3〜6員の複素環式基−カルボニル−C1−C4アルキル基(例えば、4,4−ジオキソチオモルホリン−1−イル)カルボニルメチル基など)および上記の5〜6員の複素環式基(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C4アルキル基(例えば、N−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノメチル基など)等を挙げることができる。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルケニレン基としては、例えば、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基等を挙げることができる。なお、二重結合の位置は特に限定されるものではない。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニレン基としては、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等を挙げることができる。なお、三重結合の位置は特に限定されるものではない。
2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基とは、基Q3の説明において記載した飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、シクロヘキシレン基、シクロヘキセニレン基、フェニレン基等を挙げることができ、シクロヘキシレン基およびフェニレン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基としては、基Q3の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、テトラヒドロインドリジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、チエノピリジン、テトラヒドロチエノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、テトラヒドロチアゾロピリダジン、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、ジヒドロピリドキナゾリン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、テトラヒドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、オキサゾロピリダジン、テトラヒドロオキサゾロピリダジン、ピロロチアゾール、ジヒドロピロロチアゾール、ピロロオキサゾール、ジヒドロピロロオキサゾール、ベンゾアゼピン等が2価の基となったものを挙げることができ、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、ピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、ピリドピリミジン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリダジン、ピロロチアゾール、ジヒドロピロロチアゾール、ピロロオキサゾールおよびジヒドロピロロオキサゾールが2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、例えばナフチリジンでは、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−、2,7−ナフチリジンのいずれでもよく、チエノピリジンでは、チエノ[2,3−b]ピリジン、チエノ[2,3−c]ピリジン、チエノ[3,2−b]ピリジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、チエノ[3,4−b]ピリジン、チエノ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、チアゾロピリジンでは、チアゾロ[4,5−b]ピリジン、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チアゾロ[5,4−b]ピリジン、チアゾロ[5,4−c]ピリジン、チアゾロ[3,4−a]ピリジン、チアゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、チアゾロピリダジンでは、チアゾロ[4,5−c]ピリダジン、チアゾロ[4,5−d]ピリダジン、チアゾロ[5,4−c]ピリダジン、チアゾロ[3,2−b]ピリダジンのいずれでもよく、ピロロピリジンでは、ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピロロ[2,3−c]ピリジン、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ピロロ[3,2−c]ピリジン、ピロロ[3,4−b]ピリジン、ピロロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、ピロロピリミジンでは、ピロロ[3,4−d]ピリミジン、ピロロ[3,2−d]ピリミジン、ピロロ[2,3−d]ピリミジンのいずれでもよく、ピリドピリミジンでは、ピリド[2,3−d]ピリミジン、ピリド[3,2−d]ピリミジン、ピリド[3,4−d]ピリミジンのいずれでもよく、ピラノチアゾールでは、ピラノ[2,3−d]チアゾール、ピラノ[4,3−d]チアゾール、ピラノ[3,4−d]チアゾール、ピラノ[3,2−d]チアゾールのいずれでもよく、フロピリジンでは、フロ[2,3−b]ピリジン、フロ[2,3−c]ピリジン、フロ[3,2−b]ピリジン、フロ[3,2−c]ピリジン、フロ[3,4−b]ピリジン、フロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロピリジンでは、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、オキサゾロ[4,5−c]ピリジン、オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリジン、オキサゾロ[3,4−a]ピリジン、オキサゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロピリダジンでは、オキサゾロ[4,5−c]ピリダジン、オキサゾロ[4,5−d]ピリダジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリダジン、オキサゾロ[3,4−b]ピリダジンのいずれでもよく、ピロロチアゾールでは、ピロロ[2,1−b]チアゾール、ピロロ[1,2−c]チアゾール、ピロロ[3,2−d]チアゾール、ピロロ[3,4−d]チアゾールのいずれでもよく、ピロロオキサゾールでは、ピロロ[2,1−b]オキサゾール、ピロロ[1,2−c]オキサゾール、ピロロ[2,3−d]オキサゾール、ピロロ[3,2−d]オキサゾール、ピロロ[3,4−d]オキサゾールのいずれでもよく、またこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のQ2のうち、単結合、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基および置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基が好ましく、中でも単結合、2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、2価の飽和もしくは不飽和の5〜7員の複素環式基がより好ましい。
さらに、基Q1が、置換基を有することもあるチエノピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリジル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、置換基を有することもあるベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾアゼピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、置換基を有することもあるチエノアゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチエノアゼピニル基、置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であり、基Q2が単結合であるものがより好ましい。
T1が基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=S)−C(=O)−N(R’)−、基−C(=O)−C(=S)−N(R’)−または基−C(=S)−C(=S)−N(R’)−であって、基Q3が前記の12種の基のうち、(i)、(j)および(k)である場合が好ましい。
<工程(i)>
工程(i)は、化合物(X)を得る工程である。
化合物(VI−I)と化合物(IX)またはその塩を適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で−78℃〜150℃で反応させることにより化合物(X)を製造することができる。化合物(IX)の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを挙げることができる。
また、化合物(IX)は、必要に応じて混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導してから反応させてもよい。この反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えばクロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等のクロロぎ酸エステル類を塩基存在下に化合物(IX)と反応させることにより製造できる。酸ハロゲン化物は、化合物(IX)を塩化チオニル、オキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。活性エステルには各種のものがあるが、例えばp−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはN−ヒドロキシスクシンイミドなどと化合物(IX)をN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させることにより製造できる。また、活性エステルは、化合物(IX)とペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテートなどとの反応、化合物(IX)と1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファイトとの反応、化合物(IX)とシアノホスホン酸ジエチルとの反応(塩入法)、化合物(IX)とトリフェニルホスフィンおよび2,2’−ジピリジルジスルフィドとの反応(向山法)などによっても製造することができる。その様にして得た化合物(IX)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを化合物(VI−I)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で−78℃〜150℃で反応させることにより化合物(A)を製造することができる。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物もしくは水素化物;またはn−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなビスシリルアミンの有機金属塩基、またはピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、酢酸(炭素数1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを使用することも可能である。
工程(j)は、化合物(X)またはその塩から保護基(R1)を脱離させて化合物(XI)又はその塩を得る工程である。
当該脱保護反応は、保護基の種類等に応じて、通常使用される試薬や条件を選択すればよい。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合には、−20〜70℃でトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸で処理すればよい。
工程(k)は、化合物(A)を得る工程である。カルボン酸(XII)またはその塩は、必要に応じて混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導してから反応させてもよい。この反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えばクロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等のクロロぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸(XII)と反応させることにより製造できる。酸ハロゲン化物は、カルボン酸(XII)を塩化チオニル、オキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。活性エステルには各種のものがあるが、例えばp−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはN−ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸(XII)をN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させることにより製造できる。また、活性エステルは、カルボン酸(XII)とペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテートなどとの反応、カルボン酸(XII)と1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファイトとの反応、カルボン酸(XII)とシアノホスホン酸ジエチルとの反応(塩入法)、カルボン酸(XII)とトリフェニルホスフィンおよび2,2’−ジピリジルジスルフィドとの反応(向山法)などによっても製造することができる。その様にして得たカルボン酸(XII)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを化合物(X−I)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で−78℃〜150℃で反応させることにより化合物(A)を製造することができる。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物もしくは水素化物;またはn−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなビスシリルアミンの有機金属塩基、またはピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、酢酸(炭素数1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを使用することも可能である。
カルボン酸(XII)の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを挙げることができる。
化合物(A)の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩及びマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
化合物(A)としては、下記の化合物やその塩、それらの溶媒和物などが特に好ましいものとして挙げることができる。
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R*,2S*,4S*)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2−キノリンカルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−フルオロフェニル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−ブロモフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(2,4−ジクロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3,4−ジクロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(ピリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(6−クロロピリジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロ−2−フルオロアニリノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(3−クロロ−5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
5−クロロ−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N3,N3−ジメチルインドール−2,3−ジカルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−[(6−クロロ−2−ナフトイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−7−フルオロイソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(7−クロロ−2H−クロメン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(E)−3−(4−クロロフェニル)−2−プロペノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
2−[({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸 tert−ブチル エステル、
5−クロロ−N−{(1S,2R,4S)−2−[[(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩、
5−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩、
2−{[((1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸 tert−ブチル エステル、
N−{(1S,2R,4S)−2−[[(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−フルオロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロインドール−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−[(6−クロロ−2−ナフトイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩および7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩、
2−[({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸 tert−ブチル エステル、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
2−[({(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸 tert−ブチル エステル、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(6−メチル−6,7−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)イソキノリン−3−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(2−クロロ−6H−チエノ[2,3−b]ピロール−5−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−チオキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N1−(5−クロロ−2−チエニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(4−クロロアニリノ)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−{4−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−(ヒドロキシイミノ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N3−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)マロンアミド 塩酸塩、
N1−(3−クロロフェニル)−N3−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)マロンアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロパノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(ピリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(ピリジン−3−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N1−メチルエタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−エチニルフェニル)エタンジアミド、
N1−(5−クロロピラジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({[(E)−2−(4−クロロフェニル)ジアゼニル]カルボニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({[2−(4−クロロフェニル)ヒドラジノ]カルボニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
7−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−3−イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(6−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−((1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[2−(4−フルオロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[6−(ジメチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−[({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド p−トルエンスルホン酸塩 1水和物、
N−{(1R,2S、5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−1−メトキシイミノ−2−オキソエチル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(5−エチニルピリジン−2−イル)エタンジアミド、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−{(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−[(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エタンジアミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(5−メチルピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−メチルフェニル)エタンジアミド 塩酸塩、
{4−クロロ−5−[({(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−3−チエニル}メチル(メチル)カルバミン酸 tert−ブチル エステル、
N1−{(1S,2R,4S)−2−[({3−クロロ−4−[(メチルアミノ)メチル]−2−チエニル}カルボニル)アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド、
N1−{(1S,2R,4S)−2−{[(3−クロロ−4−{[4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル(メチル)アミノ]メチル}−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,4,5−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
6−[({(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチル エステル、
N1−(5−クロロ−2−ピリジニル)−N2−{(1S,2R,4S)−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルカルボニル)アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロ−2−ピリジニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−{(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−2−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[5−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−{(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−[({2'−[(ジメチルアミノ)メチル][1,1'−ビフェニル]−4−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({4−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]ベンゾイル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N1−{(1S,2R,4S)−2−({4−[2−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]ベンゾイル}アミノ)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({[1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]エタンジアミド D22−5792、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(4−クロロアニリノ)スルフォニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロ−3−ニトロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(3−アミノ−4−クロロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
6−[({(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチル エステル、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−1−(ピリジン−4−イル)−4−ピペリジンカルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(7−クロロシンノリン−3−イル)カルボチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({[(4−クロロベンゾイル)アミノ]カルボニル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(E)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)アクリロイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(Z)−3−(4−クロロフェニル)−2−フルオロアクリロイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
(3−{[((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}フェニル)(イミノ)メチルカルバミン酸 tert−ブチル エステル、
N−{(1R,2S,5S)−2−({3−[アミノ(イミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−[(3−シアノベンゾイル)アミノ]−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
(3−{[((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}フェニル)(イミノ)メチルカルバミン酸 エチル エステル、
N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({3−[イミノ(メチルアミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド ギ酸塩 D22−9226、
N−{(1R,2S,5S)−2−({3−[アミノ(メトキシイミノ)メチル]ベンゾイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(Z)−3−(5−クロロチエン−2−イル)−2−フルオロ−2−プロペノイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−d]アゼピン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−{(1S,2R,4S)−2−[(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イルカルボニル)アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}エタンジアミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−2−カルボキサミド、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、
N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド クエン酸 1水和物、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−(1,2,4−オキサジアゾール −5−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド 塩酸塩。
エチル(1S,3S,6S)−7−オクサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(5g)をエタノール(25ml)に溶解後、28%アンモニア水(50ml)を室温下加えた。40℃にて24時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、エチル(1S,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの粗体5.25gを得た。得られた粗体をエタノール(10ml)に溶解後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(7.69g)のエタノール溶液(5ml)を氷冷下、加えた。室温下、1時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=1:1)に附し、標題化合物を5.42g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),1.38−1.57(2H,m),1.86−1.95(1H,m),2.05−2.17(1H,m),2.29−2.39(2H,m),2.61−2.68(1H,m),3.25−3.66(3H,m),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.53(1H,br.s).
[α]D 25=+25°(c=1.0,クロロホルム).
エチル(1S,3S,6S)−7−オクサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(8g)に2Nアンモニア−エタノール溶液(80ml)を室温下加えた。オートクレーブ中、75℃にて72時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、エチル(1S,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの粗体9.13gを得た。得られた粗体をエタノール(40ml)に溶解後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(11.28g)のエタノール溶液(6ml)を氷冷下、加えた。室温にて、15時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステルエステル=1:1)に附し、標題化合物を9.95g得た。各種スペクトルデータは、実施例1と一致した。
エチル(1S,3S,6S)−7−オクサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(1g)に飽和アンモニア−エタノール溶液(20ml)を室温下加えた。オートクレーブ中、50℃にて72時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、エチル(1S,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの粗体1.21gを得た。得られた粗体をエタノール(5ml)に溶解後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.28g)のエタノール溶液(2ml)を氷冷下、加えた。室温にて、1時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=1:1)に附し、標題化合物を1.46g得た。各種スペクトルデータは、実施例1と一致した。
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.09g)の酢酸エチルエステル溶液(16.4ml)にメタンスルホニルクロライド(0.42ml)を室温にて加えた。室温下、反応液にトリエチルアミン(0.90ml)を加え、そのままの温度にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にジイソプロピルエーテル−イソプロピルアルコール(2:1)の混合溶媒(10.2ml)を加え、室温下、3時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物を1.15g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.45(9H,s),1.65−1.80(2H,m),1.87−2.07(3H,m),2.25−2.32(1H,m),2.52−2.61(1H,m),3.06(3H,s),3.80−3.86(1H,m),4.16(2H,q,J=7.3Hz)4.60−4.70(1H,m),4.72(1H,br.s).
[α]D 25=−10°(c=1.0,クロロホルム).
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)およびテトラブチルアンモニウムクロリド(229.3mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を734.7mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38−2.33(6H,m),2.57−2.68(1H,m),3.77−4.20(4H,m),4.63(1H,br.s).
[α]D 25=+62°(c=1.0,クロロホルム).
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を601.7mg得た。各種スペクトルデータは、実施例5と一致した。
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)およびテトラメチルアンモニウムクロリド(91.0mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を648.3mg得た。各種スペクトルデータは、実施例5と一致した。
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(189.1mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を655.2mg得た。各種スペクトルデータは、実施例5と一致した。
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)およびテトラエチルアンモニウムクロリド(137.5mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を675.1mg得た。各種スペクトルデータは、実施例5と一致した。
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)およびトリオクチルメチルアンモニウムクロリド(335.5mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を706.2mg得た。各種スペクトルデータは、実施例5と一致した。
エチル(1S,3R,4R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メタンスルホニロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.01g)のN−メチル−2−ピロリドン溶液(2ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(357.6mg)およびテトラヘキシルアンモニウムクロリド(323.8mg)を加えた。60℃にて、74時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=4:1)に附し、標題化合物を712.2mg得た。各種スペクトルデータは、実施例5と一致した。
(1S,3S,6R)−N,N−ジメチル−7−オクサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド(1g)に28%アンモニア水溶液(5ml)を室温下加えた。40℃にて5時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、(1S,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの粗体1.18gを得た。得られた粗体を水(5ml)に溶解後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.93g)、10N水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を室温下、加えた。40℃にて、2時間攪拌後、4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)(5ml)で3回抽出し、抽出溶媒を減圧留去して、残渣へ4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)(3ml)を加え、室温下、攪拌した。結晶を濾取後、乾燥し、標題化合物を1.26g得た
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.48−1.59(2H,m),1.77−1.78(2H,m),1.86−1.97(1H,m),2.11−2.17(1H,m),2.78−2.83(1H,m),2.92(3H,s),3.02(3H,s),3.53−3.60(1H,m),3.94(1H,br.s),4.52−4.68(1H,m)
t−ブチル{(1R,2R,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(214.59g)の4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)溶液(1875ml)にメタンスルホニルクロライド(159.07g)を室温にて加えた。室温下、反応液にトリエチルアミン(170.62g)を加え、そのままの温度にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にMIBK(750ml)を加え、室温下、3時間攪拌した。結晶を濾取・乾燥し、標題化合物を242.57g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.58−1.66(1H,m),1.67−1.76(1H,m),1.84−1.96(2H,m),2.04−2.15(1H,m),2.17−2.26(1H,m),2.75−2.81(1H,m),2.94(3H,s),3.04(3H,s),3.07(3H,s),4.00−4.08(1H,m),4.69−4.82(2H,m)
(1R,2R,4S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルメタンスルホネート(20.0g)のN,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)溶液(40ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(7.14g)およびドデシルピリジニウムクロリド(7.80g)を加えた。60℃にて、72時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣にn−ヘキサン−酢酸エチルエステル(5:1)の混合溶媒(300ml)を加え、室温下、1時間攪拌した。結晶を濾取した。得られた結晶をn−ヘキサン−酢酸エチルエステル(5:1)の混合溶媒(300ml)を加えて攪拌・結晶濾過の操作を2回繰り返し、標題化合物を4.6g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.55−1.74(3H,m),1.75−1.82(1H,m),2.02−2.12(2H,m),2.74−2.83(1H,m),2.93(3H,s),3.02(3H,s),3.72−3.78(1H,m),4.07−4.13(1H,m),4.61−4.66(1H,m)
(1R,2R,4S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシルメタンスルホネート(20.0g)のトルエン溶液(100ml)に室温にて、アジ化ナトリウム(7.14g)およびドデシルピリジニウムクロリド(7.80g)を加えた。60℃にて、72時間攪拌後、反応液に水を加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、有機層にメタノールを加え、7.5%Pd−Cおよびギ酸アンモニウムを加えて40℃で1時間攪拌した。Pd−Cをろ過除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル(200ml)および無水シュウ酸(4.94g)を加え、室温下17時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶をアセトニトリル(200ml)に加えて、40℃にて24時間攪拌した。得られた結晶を濾取・乾燥し、標題化合物12.7gを得た。
1H−NMR(D2O)δ:1.30(9H,s),1.37−1.49(2H,m),1.63(1H,t,J=2.7Hz),1.72−1.83(3H,m),2.77(3H,s),2.80(1H,t,J=12.4Hz),2.96(3H,m),3.32(1H,d,J=12.2Hz),4.10(1H,br)
元素分析:Calc.C;50.70%、H;7.75%、N;10.96%
Obsd.C;51.19%、H;7.79%、N;11.19%
エチル(1S,3R,4S)−4−アジド−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート(1.0g)のエタノール溶液(10ml)に室温にて、7.5%Pd−C(100mg)およびギ酸アンモニウム(444.1mg)を加えた。50℃にて、1時間攪拌した後、触媒を濾去後、濾液を濃縮し、エチル(1S,3R,4S)−4−アミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート911.0mgを得た。得られた粗体を酢酸エチルエステル20mlに溶解し、無水シュウ酸(286.4mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。得られた結晶を濾取・乾燥し、標題化合物1.16gを得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.47(9H,s),1.53−1.90(4H,m),1.98−2.10(2H,m),2.58−2.72(1H,m),3.25−3.35(1H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.18(1H,m).
元素分析(1/3水和物として):Calc.C;50.25%、H;7.56%、N;7.33%
Obsd.C;50.29%、H;7.45%、N;7.29%
エチル(1S,3R,4S)−4−アミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート オキサレート(1.2g)を酢酸エチルエステル20mlに溶解し、水10mlおよび炭酸水素ナトリウム(1.48g)を加え、氷冷下、ベンジルクロロホルメート(737.3mg)を滴下した。反応液を室温にて、3時間攪拌後、反応液に水を加え、水層を酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を合わせ、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣へジイソプロピルエーテル(20ml)を加え、室温下、攪拌した。結晶を濾取後、乾燥し、標題化合物1.09gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.29−1.44(1H,m),1.44(9H,s),1.51−1.64(1H,m),1.72−2.10(4H,m),2.27−2.43(1H,m),3.60−3.73(1H,m),4.00−4.18(3H,m),4.62(1H,br.s),5.01−5.13(2H,m),5.26(1H,br.s),7.27−7.38(5H,m).
[α]D 25=−22°(c=1.0,クロロホルム).
エチル(1S,3R,4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート(3.2g)をエタノール32mlに溶解した後、室温にて反応液に2M水酸化リチウム水溶液(11.4ml)を加え、3時間攪拌した。反応液に6N塩酸(2.6ml)を加えpH7に調整し、反応液をそのまま留去した。得られた残渣をDMF(32ml)を加え、ジメチルアミン・塩酸塩(2.48g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.54g)を加えた攪拌した。溶解後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.19g)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルエステルおよび水を加えて抽出し、水層に酢酸エチルエステルを加え抽出した。有機層をあわせ、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに附し、標題化合物2.94gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.50(2H,m),1.44(9H,s),1.50−2.10(4H,m),2.60(1H,br.t,J=11.6Hz),2.93(3H,s),3.02(3H,s),3.70(1H,br.s),4.14(1H,br.s),4.65(1H,br.s),5.00−5.30(3H,m),7.26−7.40(5H,m).
ベンジル t−ブチル{(1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキサン−1,2−ジイル}ビスカルバメート(2.3g)のエタノール溶液(35ml)に、7.5%Pd−C(230mg)を加え、水素雰囲気下、16時間攪拌した。Pd−Cを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルエステル(20ml)および無水シュウ酸(493.6mg)を加え、室温下17時間攪拌した後、結晶を濾取し、標題化合物1.93gを得た。各種スペクトルデータは実施例15に一致した。
t−ブチル{(1R,2S,5S)−2−アミノ−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}カルバメート オキサレート(100.1g)のアセトニトリル懸濁液(550ml)に、60℃にてトリエチルアミン(169ml)を加えた。そのままの温度にて、エチル[5−クロロピリジン−2−イル]アミノ](オクソ)アセテート・塩酸塩(84.2g)を加え、6時間攪拌後、室温にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、10℃にて1時間30分攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物106.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.55(2H,m),1.45(9H,s),1.60−2.15(5H,m),2.56−2.74(1H,br.s),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.90−4.01(1H,m),4.18−4.27(1H,m),4.70−4.85(0.7H,br),5.70−6.00(0.3H,br.s),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.75−8.00(1H,br),8.16(1H,br.d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),9.73(1H,s).
t−ブチル[(1R,2S,5S)−2−({[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ](オクソ)アセチル}アミノ)−5−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル]カルバメート(95.1g)のアセトニトリル(1900ml)懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸(66ml)を加え、そのままの温度にて2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン(155ml)、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸・塩酸塩(52.5g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33.0g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(46.8g)を加え、室温にて16時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、1時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物103.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.98(3H,m),2.00−2.16(3H,m),2.52(3H,s),2.78−2.90(3H,m),2.92−2.98(2H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.69(1H,d,J=15.4Hz),3.75(1H,d,J=15.4Hz),4.07−4.15(1H,m),4.66−4.72(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),8.30(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),9.72(1H,s).
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−N’−[(1S,2R,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド p−トルエンスルホン酸(86.8g)を60℃にて、30%含水エタノール(418ml)に溶解後、p−トルエンスルホン酸一水和物(29.0g)の30%含水エタノール溶液(167ml)を加えた。70℃にて1時間攪拌後、徐冷し、室温下、エタノールを加え、16時間攪拌した。反応液を氷冷下、1時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物102.9gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.54(1H,m),1.66−1.78(3H,m),2.03−2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.79(3H,s),2.91−3.02(1H,m),2.93(3H,s),2.99(3H,s),3.13−3.24(2H,m),3.46−3.82(2H,m),3.98−4.04(1H,m),4.43−4.80(3H,m),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),8.01(2H,d,J=1.8Hz),8.46(1H,t,J=1.8Hz),8.75(1H,d,J=6.9Hz),9.10−9.28(1H,br.s),10.18(1H,br.s),10.29(1H,s).
元素分析:Calc.C;50.43%、H;5.46%、N;13.28%
Obsd.C;50.25%、H;5.36%、N;13.32%
エチル(1S,3R,4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート(5.0g)をイソプロパノール(50ml)に溶解した後、室温にて反応液に2M水酸化リチウム水溶液(11.4ml)を加え、3時間攪拌した。氷冷下、反応液に6N塩酸を加えpH2.5に調整し、そのままの温度にて2時間攪拌後、結晶を濾取し、粗(1S,3R,4S)−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸4.3gを得た。得られた粗体(4.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(765mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33.0g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(46.8g)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥・濾去後、得られた濾液にシリカゲルおよびメタノールを加え、不溶物を濾去した。得られた濾液を減圧濃縮し、粗ベンジル t−ブチル[(1S,2R,4S)−4−(ヒドラジノカルボニル)シクロヘキサン−1,2−ジイル]ビスカルバメート3.71gを得た。得られた粗体(1.73g)にオルトギ酸メチル(10ml)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2滴)を加えて、70℃にて16時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=1:19)に附し、標題化合物を1.89g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.71−2.30(6H,m),3.04−3.15(1H,m),3.80(1H,br.s),4.17(1H,br.s),4.75(1H,br.s),5.05−5.15(2H,m),5.25(1H,s),7.30−7.38(5H,m),8.35(1H,s).
ベンジル t−ブチル[(1R,2S,4S)−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキサン−1,2−ジイル]ビスカルバメート(4.11g)のメタノール溶液(200ml)、10%Pd−C(1.2g)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。Pd−Cを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)に溶解した。この溶液に、2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ酢酸 リチウム塩(2.45g)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(1.47g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.12g)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルエステルおよび10%クエン酸水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物を3.35g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.59−1.92(2H,m),2.00−2.33(4H,m),3.02−3.22(1H,m),3.94−4.10(1H,m),4.27(1H,br.s),4.83(1H,br.s),7.71(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),8.00(1H,d,J=8.9Hz),8.32(1H,d,J=2.6Hz),8.37(1H,br.s),9.72(1H,s).
t−ブチル[(1R,2S,5S)−2−({[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ](オクソ)アセチル}アミノ)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]カルバメート(241.7mg)の塩化メチレン溶液(60ml)に4N塩酸−ジオキサン溶液(1.3ml)を加え、室温にて5時間30分間攪拌した。さらに4N塩酸−ジオキサン溶液(0.65ml)を加え、そのままの温度にて1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン(10ml)を加え、減圧濃縮する操作を3回繰り返した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸・塩酸塩(160mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(120mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(150mg)を加え、室温にて18時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルエステル、水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=2:23→1:9)に附し、標題化合物を181.3mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72−2.00(2H,m),2.13−2.23(2H,m),2.28−2.36(1H,m),2.39−2.46(1H,m),2.53(3H,s),2.80−2.91(2H,m),2.93−3.00(2H,m),3.28−3.38(1H,m),3.69−3.79(2H,m),4.14−4.24(1H,m),4.68−4.77(1H,m),4.68−4.77(1H,m),7.51(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=2.5Hz),9.72(1H,s).
Claims (19)
- 式(II)
で表される化合物に、溶媒中、塩基存在下、式(III)
R2SO2X (III)
(式中、R2は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、またはハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基もしくはシアノ基を有することもあるフェニル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。)
で表される化合物を反応させ、得られる式(IV)
で表される化合物を、溶媒中、相関移動触媒の存在下、アジ化物にて処理することを特徴とする、式(V)
で表される化合物の製造方法。 - R2が炭素数1〜6のアルキル基である請求項2記載の製造方法。
- 相関移動触媒が4級アンモニウム塩、4級ホスホニウム塩、ピリジニウム化合物又はクラウンエーテルである請求項2又は3記載の製造方法。
- 相関移動触媒がトリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド又はドデシルピリジニウムクロリドである請求項2又は3記載の製造方法。
- 相関移動触媒がテトラブチルアンモニウムクロリド又はドデシルピリジニウムクロリドである請求項2又は3記載の製造方法。
- アジ化物が、アルカリ金属アジ化物又は4級アンモニウムアジ化物である請求項2〜6のいずれか1項記載の製造方法。
- アジ化物が、アジ化ナトリウムである請求項2〜6のいずれか1項記載の製造方法。
- 水素源がギ酸またはその塩である請求項9記載の製造方法。
- 金属触媒がパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトである請求項9又は10記載の製造方法。
- 酸が塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、安息香酸、リンゴ酸又はトシル酸である請求項9〜11のいずれか1項記載の製造方法。
- 酸がマレイン酸、フマル酸、シュウ酸又はトシル酸である請求項9〜11のいずれか1項記載の製造方法。
- R1がtert-ブトキシカルボニル基である請求項1〜13のいずれか1項記載の製造方法。
- 式(VI−I)
で表される化合物の酸付加塩に、塩基の存在下、式(IX)
HO−T1−Q3 (IX)
(式中、Q3は5−クロロピリジン−2−イル基を示し、基T1は、基−C(=O)−C(=O)−N(R’)−(基中、R’は水素原子を示す。)を示す。)
で表される化合物のエチルエステル塩酸塩を反応させ、次いで、得られる式(X)
で表される化合物の保護基を脱保護した後、塩基の存在下に、式(XII)
Q1−Q2−COOH (XII)
(式中、Q1は5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基を示し、Q2は単結合を示す。)
で表されるカルボン酸の塩酸塩を反応させることを特徴とする、式(A)
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。 - 式(A)で表される化合物の塩水和物がp−トルエンスルホン酸 一水和物である請求項17記載の製造方法。
- R1がtert-ブトキシカルボニル基である請求項16〜18のいずれか1項記載の製造方法。
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