JP2003206266A - 光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−シクロアルカノール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−シク
ロアルカノール化合物を 、効率よく、安価に製造する方法を提供する。 【構成】 シクロアルケンオキシド及びアミン化合物
を、チタンテトラアルコキ シド及び光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール化合物
の存在下で反応させるこ とを特徴とする光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−
シクロアルカノール化合 物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、医薬、農薬等の製造中間体として有用な光学
活性ｔｒａｎｓ−２− アミノ−１−シクロアルカノール化合物の製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】

シクロアルケンオキシドから光学活性なｔｒａｎｓ−２
−アミノ−１−シクロ アルカノール化合物を製造する方法としては、（１）ラ
セミ体を光学分割する方 法、（２）光学活性なアミン化合物とエポキシドとの反
応により得られるジアス テレオマーを分離する方法、（３）キラルな触媒の存在
下でアミン化合物とエポ キシドとの不斉開環反応を行う方法等が挙げられる。

【０００３】 （１）の光学分割の方法としては、化学的な分割剤を用
いる方法（Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．，６６，３８２８（２００１）、Ｃａｎ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５５， ４１８０（１９７７）等）、クロマトグラフィーにより
分離する方法（Ｊ．Ｈｉ ｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２
１，５６１（１９９８）等 ）、及び酵素や微生物を用いて分割する方法（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，５６， ９７７３（２０００）、Ｂｉｏｓｃｉ．，Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌ．，Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．，６３，２１５０（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅ ｔｒｙ，１０，３６６３（１９９９）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，２９，１ ３６９（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙ
ｍｍｅｔｒｙ，８，３１ ５３（１９９７）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．，６７，１１９６（ １９９４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２
９，１９０３（１９８８ ）、米国特許第５９８１２６７号明細書、ＷＯ９６２３
８９４号明細書、特開平 ６−６２８９１号公報等）などが知られている。しかし
ながら、ラセミ体を光学 分割する工程の理論収率が５０％にとどまるため、非効
率である。

【０００４】 （２）の分離方法についても、数多くの方法（Ａｎ．Ｑ
ｕｉｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ ．，９２，４００（１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ，７，８４３（１９９６）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，２２，３００３（１ ９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，４１５４
（１９８５）、Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．，４１，３８（１９９８）、Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ，６８ ，７４５（１９８５）等）が知られている。しかしなが
ら、（１）と同様に理論 収率が５０％にとどまるため、非効率である。

【０００５】 （３）の不斉開環反応については、光学活性な化合物で
修飾したルイス酸を触 媒として用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙ
ｍｍｅｔｒｙ，９，１７ ４７（１９９８）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２
７，１６７７（１９９７） 、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１２
１３（１９８８）、Ｃｈ ｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５２５（１９８７）等）が知られて
いる。しかしながら、高 価な貴金属を用いること、反応活性が低いこと、不斉収
率が低いこと、及び脱保 護が困難な場合があることなどの問題がある。

【０００６】 アミン化合物に代えて、トリメチルシリルアジド化合物
とシクロアルケンオキ シドとの不斉開環反応により、光学活性なｔｒａｎｓ−
２−アミノ−１−シクロ アルカノール化合物を製造する方法が知られている
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ６２，４１９７（１９９７）、Ｓｙｎｌｅｔｔ，７７４
（１９９１）、Ｊ．Ａｍ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，２７６８（１９９
２）、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅ ｔ．Ｃｈｅｍ．，３４６（１），Ｃ７−Ｃ１０（１９８
８）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１２１３（１９８８）、
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， ５２５（１９８７））。しかしながら、トリメチルシリ
ルアジド化合物の工業的 入手は困難であり、また高価であるという問題がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は、光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−シク
ロアルカノール化合物 を、効率よく、安価に製造する方法を提供することを課
題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

本発明者らは、上記課題に鑑み、シクロアルケンオキシ
ドとアミン化合物との 不斉開環反応について鋭意検討した。その結果、シクロ
アルケンオキシドとアミ ン化合物とを、チタンテトラアルコキシド及び光学活性
１，１’−ビ−２−ナフ トール化合物から調製される不斉反応触媒の存在下で反
応させることにより、目 的とする光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−シクロ
アルカノール化合物を高 収率、かつ安価に製造できることを見出し、本発明に到
達した。

【０００９】 すなわち、本発明の要旨は、シクロアルケンオキシド及
びアミン化合物を、チ タンテトラアルコキシド及び光学活性１，１’−ビ−２
−ナフトール化合物の存 在下で反応させることを特徴とする光学活性ｔｒａｎｓ
−２−アミノ−１−シク ロアルカノール化合物の製造方法に存する。

【００１０】

【発明の実施の形態】

以下、本発明につき詳細に説明する。 本発明に係る製造方法に用いられるシクロアルケンオキ
シドとしては、炭素数 ４〜８のシクロアルケンオキシドが挙げられる。このう
ち、シクロペンテンオキ シド又はシクロヘキセンオキシドが好ましい。

【００１１】 アミン化合物としては、任意の第一アミン及び第二アミ
ンを用いることができ る。このうち、環上及び／又はα位に置換基を有してい
てもよいベンジルアミン 化合物、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン化合物、及び環上に
置換基を有していてもよ い芳香族アミン化合物が好ましい。 ベンジルアミン化合物、及びＮ，Ｎ−ジベンジルアミン
化合物が環上及び／又 はα位に有していてもよい置換基としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等 のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等のアルキル基； フェニル基などが挙げられる。

【００１２】 芳香族アミン化合物としては、アニリン化合物及びナフ
チルアミン化合物が挙 げられる。これらが有していてもよい置換基としては、
フッ素原子、塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基等のア ルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基等のアルコキシ 基などが挙げられる。

【００１３】 このようなアミン化合物としては、ベンジルアミン、ｐ
−クロロベンジルアミ ン、ｏ−クロロベンジルアミン、α−フェニルエチルア
ミン、α−ナフチルメチ ルアミン、ベンズヒドリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミン、ｐ−アニシジン 等が例示される。 アミン化合物は、シクロアルケンオキシドに対して、等
モルを使用するのが好 ましい。

【００１４】 チタンテトラアルコキシドとしては、炭素数１〜４のア
ルコキシド基を有する ものが好ましい。チタンテトラアルコキシドとしては、
チタンテトラメトキシド 、チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキ
シド、チタンテトラｎ− ブトキシド、チタンテトラｔ−ブトキシド等が例示され
る。 チタンテトラアルコキシドは、シクロアルケンオキシド
に対して０．０１〜１ 倍モル、特に０．０５〜０．１倍モルを用いるのが好ま
しい。

【００１５】 光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール化合物として
は、不斉反応に用いるこ とが知られている任意のものを使用できる。例えば、光
学活性１，１’−ビ−２ −ナフトール、光学活性３，３’−ジブロモ−１，１’
−ビ−２−ナフトール、 光学活性６，６’−ジブロモ−１，１’−ビ−２−ナフ
トール、光学活性５，５ ’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−
１，１’−ビ−２−ナフト ール等が挙げられる。

【００１６】 光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール化合物は、チタ
ンテトラアルコキシド に対して１〜２倍モル用いるのが好ましい。 本発明に係る製造方法では、不斉開環反応を促進させる
ため、反応系に合成ゼ オライトを添加することができる。合成ゼオライトとし
ては、モレキュラーシー ブス４Ａ、及びモレキュラーシーブス３Ａ等として市販
されているものが挙げら れる。

【００１７】 合成ゼオライトは、シクロアルケンオキシドに対して
０．１〜２倍重量を用い るのが好ましい。 反応は、光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール化合物
とチタンテトラアルコ キシドとの混合液に、所望により合成ゼオライトを加
え、これにシクロアルケン オキシド、及びアミン化合物を順次添加することにより
行う。

【００１８】 反応には、シクロアルケンオキシドやアミン化合物と反
応しない任意の溶媒を 使用することができる。このような溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン 、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン
（以下、「ＴＨＦ」という 。）、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の
エーテルなどが挙げられ る。

【００１９】 反応は、−１０〜６０℃、特に０℃〜３０℃で行うのが
好ましい。 反応終了後、反応液に希塩酸を加えて酸性とし、これを
トルエン等の有機溶媒 で洗浄した後、苛性ソーダ等でアルカリ性にし、次いで
有機溶媒で抽出すること により、目的とする光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−
１−シクロアルカノール 化合物を得ることができる。

【００２０】

【実施例】

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はその要旨を超えな い限り、以下の実施例に限定されるものではない。 なお、生成した光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−
シクロアルカノール化 合物は、¹Ｈ−ＮＭＲによりその構造を確認した。転化
率は、ガスクロマトグラ フィーにより求めた。光学純度は、光学異性体分離用カ
ラムを用いた高速液体ク ロマトグラフィーにより求め、鏡像体過剰率（％ｅｅ）
として表した。測定条件 は以下のとおりである。

【００２１】 カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（ダイセル社製） 溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９／１ 流速：１ｍＬ／ｍｉｎ 検出波長：２５４ｎｍ また、全ての操作は、室温で行った。

【００２２】 実施例１ 内容積１０ｍＬのガラス製反応フラスコに、（Ｒ）−
１，１’−ビ−２−ナフ トール０．０５２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、及びテトラ
ヒドロフラン５ｍＬを攪 拌子とともに仕込み、チタンテトラエトキシド０．０４
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ） を加え、１時間攪拌した。次いで、シクロペンテンオキ
シド０．３ｇ（３．５７ ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン０．３８ｇ（３．５７
ｍｍｏｌ）を順次加えた 。２１時間攪拌した後の転化率は７０％であった。この
反応液に希塩酸を加えて ｐＨを１以下とし、トルエン２ｍＬで３回洗浄した。次
いで、苛性ソーダ水溶液 を加えてｐＨを１１以上とした後、水溶液をトルエン２
ｍＬで３回抽出し、トル エン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。このトルエ
ン溶液を濃縮して得られ たｔｒａｎｓ−２−ベンジルアミノ−１−シクロペンタ
ノールを、常法に従って 塩化ベンゾイルと反応させてｔｒａｎｓ−２−ベンジル
ベンゾイルアミノ−１− シクロペンタノールを得た。得られた化合物の光学純度
は、６４％ｅｅであった 。

【００２３】 実施例２ 内容積１０ｍＬのガラス製反応フラスコに、（Ｒ）−
１，１’−ビ−２−ナフ トール０．０５２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒド
ロフラン５ｍＬを攪拌子 とともに仕込み、チタンテトライソプロポキシド０．０
５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ ）を加え、１時間攪拌した後、モレキュラーシーブス４
Ａ０．３ｇを加え、３０ 分間攪拌した。次いで、シクロペンテンオキシド０．３
ｇ（３．５７ｍｍｏｌ） 、及びベンジルアミン０．３８ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）
を順次加えた。２１時間 攪拌した後の転化率は７９％であった。この反応液に希
塩酸を加えてｐＨを１以 下とし、トルエン２ｍＬで３回洗浄した。次いで、苛性
ソーダ水溶液を加えてｐ Ｈを１１以上とし、水溶液をトルエン２ｍＬで３回抽出
し、トルエン溶液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。このトルエン溶液を濃縮し
て得られたｔｒａｎｓ− ２−ベンジルアミノ−１−シクロペンタノールを、常法
に従って塩化ベンゾイル と反応させてｔｒａｎｓ−２−ベンジルベンゾイルアミ
ノ−１−シクロペンタノ ールを得た。得られた化合物の光学純度は、５１％ｅｅ
であった。

【００２４】 実施例３ 内容積１０ｍＬのガラス製反応フラスコに、（Ｒ）−
１，１’−ビ−２−ナフ トール０．０５２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒド
ロフラン５ｍＬを攪拌子 とともに仕込み、チタンテトラエトキシド０．０４ｇ
（０．１８ｍｍｏｌ）を加 え、１時間攪拌した。次いで、シクロペンテンオキシド
０．３ｇ（３．５７ｍｍ ｏｌ）、及び（±）−α−フェニルエチルアミン０．４
３ｇ（３．５７ｍｍｏｌ ）を順次加えた。２１時間攪拌した後の転化率は２１％
であった。この反応液に 希塩酸を加えてｐＨを１以下とし、水溶液をトルエン２
ｍＬで３回洗浄した。次 いで、苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを１１以上とし、
水溶液をトルエン２ｍＬ で３回抽出し、トルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。このトルエン溶 液を濃縮して得られたｔｒａｎｓ−２−α−フェニルエ
チルアミノ−１−シクロ ペンタノールを、パラジウム触媒存在下に水素化分解し
て、ｔｒａｎｓ−２−ア ミノ−１−シクロペンタノールを得た。常法に従って塩
化ベンゾイルと反応させ てｔｒａｎｓ−２−ベンジルベンゾイルアミノ−１−シ
クロペンタノールを得た 。得られた化合物の光学純度は、６１％ｅｅであった。

【００２５】 実施例４ 内容積１０ｍＬのガラス製反応フラスコに、（Ｒ）−
１，１’−ビ−２−ナフ トール０．０５２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒド
ロフラン５ｍＬを攪拌子 とともに仕込み、チタンテトライソプロポキシド０．０
５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ ）を加え、１時間攪拌した。次いで、シクロペンテンオ
キシド０．３ｇ（３．５ ７ｍｍｏｌ）、及びｐ−アニシジン０．４４ｇ（３．５
７ｍｍｏｌ）を順次加え た。２時間攪拌した後の転化率は９５％であった。この
反応液に希塩酸を加えて ｐＨを１以下とし、水溶液をトルエン２ｍＬで３回洗浄
した。次いで、苛性ソー ダ水溶液を加えてｐＨを１１以上とし、水溶液をトルエ
ン２ｍＬで３回抽出し、 トルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。このト
ルエン溶液を濃縮して得 られたｔｒａｎｓ−２−（ｐ−メトキシ）フェニルアミ
ノ−１−シクロペンタノ ールの光学純度は、１０％ｅｅであった。

【００２６】 実施例５ 内容積１０ｍＬのガラス製反応フラスコに、（Ｒ）−
１，１’−ビ−２−ナフ トール０．０５２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒド
ロフラン５ｍＬを攪拌子 とともに仕込み、室温下にチタンテトライソプロポキシ
ド０．０５ｇ（０．１８ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間攪拌し、次いで
シクロヘキセンオキシド ０．３５ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン０．
３８ｇ（３．５７ｍｍｏ ｌ）の順に加えた。２２時間攪拌した後の転化率は、５
１％であった。この反応 液に希塩酸を加えてｐＨを１以下とし、水溶液をトルエ
ン２ｍＬで３回洗浄した 。次いで、苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを１１以上と
し、水溶液をトルエン２ ｍＬで３回抽出し、トルエン溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。このトルエ ン溶液を濃縮して得られたｔｒａｎｓ−２−ベンジルア
ミノ−１−シクロヘキサ ノールを、常法に従って塩化ベンゾイルと反応させてｔ
ｒａｎｓ−２−ベンジル ベンゾイルアミノ−１−シクロヘキサノールを得た。得
られた化合物の光学純度 は、３４％ｅｅであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浦田 尚男 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC41 AC52 AC81 BA10 BA32 BA50 BJ20 BN20 BU42 4H039 CA60 CA71 CF30

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シクロアルケンオキシド及びアミン化合
   物を、チタンテトラア ルコキシド及び光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール
   化合物の存在下で反応さ せることを特徴とする光学活性ｔｒａｎｓ−２−アミノ
   −１−シクロアルカノー ル化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 シクロアルケンオキシド及びアミン化合
   物を、チタンテトラア ルコキシド、光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール化
   合物、及び合成ゼオライ トの存在下で反応させることを特徴とする光学活性ｔｒ
   ａｎｓ−２−アミノ−１ −シクロアルカノール化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 シクロアルケンオキシドが、シクロペン
   テンオキシド又はシク ロヘキセンオキシドであることを特徴とする請求項１又
   は２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 アミン化合物が、環上及び／又はα位に
   置換基を有していても よいベンジルアミン化合物、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン
   化合物並びに環上に置換 基を有していてもよい芳香族アミン化合物よりなる群か
   ら選ばれるものであるこ とを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の製造
   方法。
5. 【請求項５】 環上及び／又はα位に置換基を有してい
   てもよいベンジルアミ ン化合物が、ベンジルアミン、α−フェニルエチルアミ
   ン、又はベンズヒドリル アミンであることを特徴とする請求項４記載の製造方
   法。
6. 【請求項６】 環上に置換基を有していてもよい芳香族
   アミン化合物が、ｐ− アニシジンであることを特徴とする請求項４記載の製造
   方法。
7. 【請求項７】 チタンテトラアルコキシドが、チタンテ
   トラメトキシド、チタ ンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシド、
   チタンテトラｎ−ブトキ シド、及びチタンテトラｔ−ブトキシドよりなる群から
   選ばれる化合物であるこ とを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の製造
   方法。
8. 【請求項８】 光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール
   化合物が、光学活性１ ，１’−ビ−２−ナフトール、光学活性３，３’−ジブ
   ロモ− １，１’−ビ− ２−ナフトール、光学活性６，６’−ジブロモ− １，
   １’−ビ−２−ナフトー ル及び光学活性５，５’，６，６’，７，７’，８，
   ８’−オクタヒドロ−１， １’−ビ−２−ナフトールよりなる群から選ばれるもの
   であることを特徴とする 請求項１乃至７のいずれかに記載の製造方法。