JPH0676327B2 - ステロイド軟膏製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、薬物放出性及び経皮吸収性に優れ、薬物の結
晶析出がない安定なステロイド軟膏製剤に関する。

従来の技術とその問題点 ステロイド類は、公知の如く優れた抗炎症作用を有し、
主に、油性軟膏製剤、クリーム製剤等の形態で広く使用
されている。これらのうちステロイド軟膏製剤として
は、一般に、白色ワセリン、プラスチベース等の高級パ
ラフィン系炭化水素を主体としたものが使用されてい
る。本発明者は、優れた抗炎症作用を有し且つ副作用が
殆んどない外用高脂溶性ステロイドである６α−フルオ
ロー９α−クロロ−16β−メチルプレドニゾロン17,21
−ジエステル類（特公昭61-45970号）を主薬として使用
し、従来技術に従ってステロイド軟膏製剤を得ることを
試みた。得られた油性軟膏製剤は、比較的皮膚刺激性が
少ないことや乾燥性の湿疹に幾分の効果を有する等の利
点を持つが、１）薬物放出性及び経皮吸収性が充分でな
い、２）薬物の結晶析出が起る等の欠点をも併せ持って
いるため、上記ステロイドの優れた効果を充分発揮させ
得ないことが判明した。

問題点を解決するための手段 本発明の目的は、主薬として高脂溶性ステロイド類を含
み、高い薬剤放出性及び経皮吸収性を有し、薬物の結晶
析出が起らず、上記ステロイドの優れた効果を充分に発
揮させ得るステロイド軟膏を提供することにある。

即ち本発明は、一般式 〔式中、R¹はメチル基又はエチル基を示し、R²は炭素数
１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕 で表わされるステロイド0.01〜0.5重量％、アジピン酸
ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミトン及
びトリアセチンから選ばれた１種又は２種以上の混合物
２〜30重量％、プロピレングリコール２〜40重量％、界
面活性剤0.1〜15重量％、高級パラフィン系炭化水素50
〜93重量％を含有し、ほぼ飽和状態に溶解した上記ステ
ロイドを不連続相として微粒化含有させたことを特徴と
するステロイド軟膏製剤に係る。

本発明は、製剤処方において、薬物親和性の高い基剤成
分を必要最少量とすると薬物は放出され易くなり、更に
薬物を飽和溶解状態とし、加えて、薬物の連続相中にお
ける拡散性を高める物質を添加した場合には、放出性は
最大となるという新規な知見に基づいて完成されたもの
であり、ａ）主薬である上記一般式（１）で表わされる
ステロイド、ｂ）製剤中において前記ステロイドをほぼ
飽和状態で溶解して存在させるためのプロピレングリコ
ール、ｃ）連続相（高級パラフィン系炭化水素）中での
ステロイドの拡散性を高めるための、アジピン酸ジイソ
プロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミトン及びトリ
アセチンから選ばれた１種又は２種以上の混合物、ｄ）
ステロイドをほぼ飽和状態で溶解しているプロピレング
リコール（不連続相）を微粒化分散するための界面活性
剤並びにｅ）製剤に皮膚保護作用、皮膚粘滑作用等を付
与する高級パラフィン系炭化水素を含むことを必須とし
ている。即ち、本発明軟膏製剤は、高級パラフィン系炭
化水素を連続相とし、その中にステロイドのプロピレン
グリコール飽和溶液（不連続相）を界面活性剤で微粒化
分散した系から成っている。また、本来薬物の溶解性を
殆んど有さない連続相に、アジピン酸ジイソプロピル、
セバシン酸ジエチル、クロタミトン及びトリアセチンか
ら選ばれた１種又は２種以上の混合物を添加することに
よって、同相中における薬物拡散性が増加する。従っ
て、高い薬物放出性、優れた皮膚移行性等が付与され
た、薬物の結晶析出を起こさない本発明薬剤が提供され
るのである。

ステロイド類としては、上記一般式（１）で表わされる
公知の高脂溶性ステロイド類が使用できる。その具体例
としては、例えば、６α−フルオロ−９α−クロロ−16
β−メチルプレドニゾロン17,21−ジアセテート、６α
−フルオロ−９α−クロロ−16β−メチルプレドニゾロ
ン17,21ジプロピオネート、６α−フロオロ−９α−ク
ロロ−16β−メチルプレドニゾロン17−バレレート,21
−アセテート、６α−フルオロ−９α−クロロ−16β−
メチルプレドニゾロン17−プロピオネート,21−アセテ
ート、６α−フルオロ−９α−クロロ−16β−メチルプ
レドニゾロン17−ベンゾエート,21−アセテート等を挙
げることができる。ステロイドの配合量は、使用するス
テロイドの薬理活性強度に応じ、通常製剤全量の0.01〜
0.5重量％程度、好ましくは0.01〜0.2重量％程度、より
好ましくは0.02〜0.1重量％程度とすればよい。

連続相中でのステロイド拡散性を高める化合物として、
アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロ
タミトン及びトリアセチンから選ばれた１種又は２種以
上の混合物を使用できる。その配合量は、製剤全量の２
〜30重量％程度、好ましくは２〜20重量％程度、より好
ましくは５〜20重量％程度とすればよい。２重量％未満
では、薬物の連続相中における拡散性が不充分となり、
薬理試験において十分な効果を示し得ず、一方30重量％
を越えると、薬物の基剤親和性が高くなりすぎ、放出性
が低下するため好ましくない。

溶解剤であるプロピレングリコールの配合量は、製剤全
量の２〜40重量％、好ましくは２〜30重量％程度、より
好ましくは３〜20重量％程度とすればよい。上記範囲外
では、ステロイドがほぼ飽和した状態で溶解しない。

界面活性剤としては、油性軟膏製剤の調製に利用される
公知のものが何れも使用できるが、なかでも、非イオン
性界面活性剤が皮膚への安全性の面から好ましい。その
具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビッ
ト、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリ
ンアルコール、ポリオキシエチレンステアリン酸アミ
ド、レシチン、モノ脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、モノ脂肪酸ポリエチレングリコール、モノ脂肪酸グ
リセリン、モノ脂肪酸プロピレングリコール、モノ脂肪
酸ソルビタン、セスキ脂肪酸ソルビタン、トリ脂肪酸ソ
ルビタン若しくはこれらの混合物等を挙げることができ
る。また、イオン性界面活性剤としては、例えば、ラウ
リル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテルリン酸等の陰イオン性界面
活性剤等を挙げることができる。本発明では、上記非イ
オン性界面活性剤と陰イオン性界面活性剤とを併用する
こともできる。界面活性剤の配合量は、製剤に充分な安
定性が付与される必要最少量とすればよく、通常製剤全
量の0.1〜15重量％程度、好ましくは0.1〜10重量％程
度、より好ましくは0.5〜５重量％程度とすればよい。

高級パラフィン系炭化水素は、非極性物質であるため、
薬物に対する親和性を殆んど有さず、薬物放出性に影響
を与えない基剤成分であり、しかも、製剤に皮膚保護作
用、皮膚粘滑作用等を付与する。高級パラフィン系炭化
水素としては、炭素数16〜40程度の公知のパラフィン系
炭化水素が何れも使用でき、例えば、軽質流動パラフィ
ン、流動パラフィン、白色ワセリン、パラフィン、ミク
ロクリスタリンワックス、セレシン等を挙げることがで
きる。高級パラフィン系炭化水素の配合量は、製剤全量
の50〜93重量％程度、好ましくは60〜93重量％程度、よ
り好ましくは70〜93重量％程度とすればよい。

本発明軟膏製剤には、通常の軟膏製剤に使用される公知
の添加剤を添加してもよい。例えば、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の
水溶性高分子物質等を添加して、プロピレングリコール
の微粒化分散の安定化を図ってもよい。その配合量は、
製剤全量の５重量％未満程度でよい。

本発明軟膏製剤は、上記各成分の所定量を、公知の方法
によって混合して製造される。例えば、ステロイドをプ
ロピレングリコールに加えて加温溶解し、これを、予め
加温溶解した高級パラフィン系炭化水素と界面活性剤と
の混合物に添加して加温下に攪拌及び混合し、更に攪拌
しながら冷却することによって、本発明軟膏製剤を製造
することができる。本発明軟膏製剤には、更に必要に応
じて、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、抗生物質等を配合して
もよい。

発明の効果 本発明軟膏製剤は、薬物と親和性の高い基剤成分を必要
最少量とし、主薬ステロイドを飽和溶解状態で含有さ
せ、並びに連続相中での薬物拡散性を高めることによ
り、極めて優れたステロイド放出性及び経皮吸収性を有
し、薬物の結晶析出が起らず、高い治療効果を発揮す
る。

実施例 以下に実施例（本発明軟膏製剤の製剤例）及び本発明製
剤の有用性を示す薬理試験を挙げ、本発明をより一層明
瞭なものとする。

実施例1:6α−フルオロ−９α−クロロ−16 β−メチルプレドニゾロン17,21 −ジアセテート軟膏 ６α−フルオロ−９α−クロロ−16 β−メチルプレドニゾロン17,21 −ジアセテート 0.05g プロピレングリコール 10.0〃 モノステアリン酸プロピレングリコール 2.0〃 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.2〃 アジピン酸ジイソプロピル 10.0〃 白色ワセリン 残部 計 100.0g ６α−フルオロ−９α−クロロ−16β−メチルプレドニ
ゾロン17,21−ジアセテートを、プロピレングリコール
に加えて加温溶解し、これを、予め加温溶解したモノス
テアリン酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、アジピン酸ジイソプロピル及び白色ワセ
リンの混合物に加温下攪拌しながら混合し、更に攪拌し
ながら冷却して本発明軟膏製剤を得た。

実施例２ アジピン酸ジイソプロピルに代えてトリアセチンを使用
する以外は、実施例１と同様にして本発明軟膏製剤を得
た。

実施例３ アジピン酸ジイソプロピル10gに代えてセバシン酸ジエ
チル5.0g及びクロタミトン1.0gを使用する以外は、実施
例１と同様にして本発明軟膏製剤を得た。

薬理試験Ｉ 実施例１で得られた本発明軟膏製剤（Ａ）及び下記第１
表に示す組成を有する比較のための軟膏製剤（B,C）、
並びに市販のステロイド軟膏製剤を使用し、外用ステロ
イドの作用の１つである血管収縮作用について試験し
た。ヒト血管収縮作用試験は、臨床効果を非常に良く反
映するものであり、外用ステロイドの効力検定法として
最も重要視されている。

1.軟膏製剤（B,C）の調製 下記第１表に示す組成（重量％）を有する軟膏製剤（B,
C）を、前記実施例と同様にして調製した。尚、第１表
には、比較のため、本発明軟膏製剤（Ａ）の組成をも再
掲した。

2.市販のステロイド軟膏製剤 市販のステロイド軟膏製剤としては、プロピオン酸ベク
ロメタゾンを主成分とする軟膏製剤〔商品名：プロパデ
ルム軟膏、協和醗酵（株）製，以下軟膏製剤POとする〕
及び吉草酸ベタメサゾンを主成分とする軟膏製剤〔商品
名：リンデロンＶ軟膏、塩野義製薬（株）製，以下軟膏
製剤ROとする〕を使用した。

3.被験者 皮膚疾患のない30〜43才の健康な成人男子志願者10名を
被験者とした。

4.試験手順 まず、被験者毎に、上記５種の試験試料の全てをアトラ
ンダムに割りつけた。次いで、内径15mmの穴の開いた絆
創膏を被験者の上背部に貼付し、その穴部に、試験試料
約50mgを塗布し、１時間放置した。判定は、貼付した絆
創膏及び試験試料を除去した後、2,4,6および８時間経
過後に行なった。

5.判定方法 血管収縮作用による皮膚の蒼白化現象の度合を、次の基
準で判定した。

０点…反応なし １点…微弱な蒼白現象 ２点…明らかな蒼白現象 ３点…顕著な蒼白現象 尚、本試験は、二重盲検法に準じて実施した。

6.試験結果 結果を第２表（各試験試料の平均得点）に示す。

以上の結果から、本発明軟膏製剤が、非常に優れた血管
収縮作用を示すことが明らかである。従って、本発明軟
膏製剤が、優れた薬物放出性及び経皮吸収性を有し、高
い薬理効果を発揮することが実証された。しかも、使用
中に薬剤の結晶析出は起らなかった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹はメチル基又はエチル基を示し、R²は炭素数
   １〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕 で表わされるステロイド類0.01〜0.5重量％、アジピン
   酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミトン
   及びトリアセチンから選ばれ１種又は２種以上の混合物
   ２〜30重量％、プロピレングリコール２〜40重量％、界
   面活性剤0.1〜15重量％、高級パラフィン系炭化水素50
   〜93重量％を含有し、ほぼ飽和状態に溶解した上記ステ
   ロイドを不連続相として微粒化含有させたことを特徴と
   するステロイド軟膏製剤。
2. 【請求項２】ステロイド類0.01〜0.2重量％、アジピン
   酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミトン
   及びトリアセチンから選ばれた１種又は２種以上の混合
   物２〜20重量％、プロピレングリコール２〜30重量％、
   界面活性剤0.1〜10重量％、高級パラフィン系炭化水素6
   0〜93重量％を含む特許請求の範囲第１項に記載のステ
   ロイド軟膏製剤。