JP4456679B2 - ステロイド含有パップ剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ステロイド含有パップ剤及びその製造方法に関し、より具体的には、安定化剤としてクロタミトン及び界面活性剤を含む経時的に安定なステロイド含有パップ剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、湿疹、皮膚炎群、乾せん、痒疹群、紅斑症、虫さされ、慢性円板エリマトーデス、アシアロイド苔せん、扁平紅色苔せん、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患には副腎皮質ホルモン（ステロイド）等が主薬として使用されており、このようなステロイドを有効成分とする貼付剤としては特開昭６３−５１３３０号公報や特開平８−５３３５４号公報に記載の貼付剤が知られている。
【０００３】
特開昭６３−５１３３０号公報に記載の貼付剤は、水溶性高分子、水、保水剤を必須成分とする粘着性ゲル基剤中にステロイドを配合したものであり、ステロイドの水に対する溶解性や分散性を上げるためにクロタミトン、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、エチレングリコール、セバシン酸ジエチル、２−エチル−５−ピロリドン等のオイル成分や界面活性剤等を配合することが記載されている。また、本発明と発明者が一部重複しかつ譲受人が同一である特開平８−５３３５４号公報に記載の貼付剤は、水溶性高分子、保湿剤、水、溶解剤及び／又は吸収促進剤よりなる基剤成分に副腎皮質ホルモンを配合したものであり、溶解剤又は吸収促進剤としてオレイン酸、サリチル酸グリコール、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイルアルコール、ハッカ油、ユウカリ油、リモネン、イソプレゴール、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、又はその他の精油類、あるいは界面活性剤等が挙げられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このような従来の貼付剤を比較的多くの水分を基剤中に含有するいわゆるパップ剤に適用すると、溶解状態にあるステロイドが急速に加水分解してしまうと共に、パップ剤の粘着力も経時的に減少してしまうといった問題があり、経時的な製剤安定性といった点で未だ充分なものではなかった。
【０００５】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ステロイドが溶解状態にあるにも拘らずその経時的な分解が充分に防止され、粘着力も経時的に安定しており、しかも基剤中の相分離に起因するいわゆる染みだしや基剤の凝集力低下に起因するいわゆるべたつきが発生しない、経時的安定性が顕著に優れたパップ剤、並びにそれを効率良く製造することが可能な方法、を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、溶解状態にあるステロイドを有効成分として含有するパップ剤であっても、ステロイドに対する配合比が従来の貼付剤で採用されていた配合比より相当高くなる量のクロタミトンを安定化剤として配合すると共に、クロタミトンに対して所定の配合比となる量の界面活性剤を配合することによって上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明のパップ剤は、基剤中に、有効成分として０．００５〜０．０５重量％のステロイド、安定化剤として１５重量％以下のクロタミトン及び界面活性剤を含有するパップ剤であって、前記クロタミトンの配合量が前記ステロイドの配合量の２００〜３０００重量倍であり、かつ、前記界面活性剤の配合量が前記クロタミトンの配合量の１／２０〜１／５重量倍であることを特徴とするステロイド含有パップ剤である。
【０００８】
また、本発明のパップ剤の製造方法は、０．００５〜０．０５重量部のステロイドを、前記ステロイドの量の２００〜３０００重量倍であり、かつ、１５重量部以下のクロタミトンに混合してステロイドのクロタミトン溶液を得る工程と、前記クロタミトンの量の１／２０〜１／５重量倍の界面活性剤、水、水溶性高分子、及び湿潤剤を混合して均一な練合物を得る工程と、前記ステロイドのクロタミトン溶液を前記練合物に加えて混合し、ステロイドが溶解状態で均一に分散したパップ剤を得る工程と、を含むことを特徴とする方法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のステロイド含有パップ剤について詳細に説明する。
【００１０】
本発明のパップ剤において有効成分として含有されるステロイドとしては、例えば、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、パラメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノニド、フルオロメトロン、酢酸メチルプレドニゾロン、ハルシノニド、ブデソニド、プロピオン酸アルクロメタゾン等が挙げられ、この中でも吉草酸ベタメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニドが好ましく、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎等を対象とするパップ剤には吉草酸ベタメタゾンが特に好ましい。
【００１１】
上記ステロイドは、パップ剤の基剤中に０．００５重量％〜０．０５重量％、好ましくは０．０１重量％〜０．０４重量％、特に好ましくは０．０１重量％〜０．０３重量％含有される。ステロイドの含量が０．００５重量％未満では充分な薬効を得ることが困難であり、他方、ステロイドの含量が０．０５重量％を超えるとパップ剤への配合量が過剰になり、クロタミトンと界面活性剤とのバランスがくずれてステロイドの安定性及び製剤の安定性が保証されない。
【００１２】
本発明のパップ剤においては、有効成分としての上記ステロイドの安定化剤としてクロタミトン及び界面活性剤がそれぞれ所定量ずつ含有される。後述するように、ステロイドに対して所定配合比のクロタミトンと、そのクロタミトンに対して所定配合比の界面活性剤とを併用することによって、溶解状態にあるステロイドの充分な経時的安定性等の後述する本発明の効果が達成されるようになる。それに対して、クロタミトン以外の溶解剤、例えばセバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類はステロイドを充分に溶解させることができず、また、ポリエチレングリコールやベンジルアルコール等はパップ剤基剤中でステロイドが結晶化を起こす等の不都合を生ぜしめる結果となり、溶解状態にあるステロイドの経時的安定性は達成されない。
【００１３】
本発明のパップ剤におけるクロタミトンの配合量は、基剤（パップ剤基剤）中に１５重量％以下でかつステロイドの配合量の２００〜３０００重量倍である必要があり、基剤中に１３重量％以下でかつステロイドの配合量の２５０〜１５００重量倍であることが好ましく、基剤中に１０重量％以下でかつステロイドの配合量の３００〜１２００重量倍であることが特に好ましい。
【００１４】
クロタミトンの配合量がステロイドの配合量の２００重量倍未満では、ステロイドが基剤中で経時的に加水分解してしまい、パップ剤の経時的安定性が確保されない。他方、クロタミトンの配合量が１５重量％を超えかつステロイドの配合量の３０００重量倍を超えると、基剤の凝集力の減少、粘着力の低下、皮膚への膏体残り（いわゆるべたつき）、基剤からのクロタミトンの染みだしといった問題が発生する。
【００１５】
なお、特開昭６３−５１３３０号公報や特開平８−５３３５４号公報に記載の従来のステロイド含有貼付剤においても溶解剤の一種としてクロタミトンが挙げられていたが、クロタミトンの配合量が多いと相分離等の不都合が発生し易くなるといった認識の下、クロタミトンの配合量はステロイドの配合量の２〜２０重量倍程度であった。これに対して、本発明者らは、クロタミトンの配合量を上記従来の配合量範囲を相当超えた量とすることによって溶解状態にあるステロイドの経時的分解が従来の認識を遥かに超えて防止され、しかもクロタミトンに対して所定配合比の界面活性剤を併用することによって相分離等の発生も充分に防止されることを見出したのである。また、本発明のパップ剤においては、基剤中のステロイドが結晶分散状態ではなく溶解状態で存在するため、ステロイドが均一に分散して効果的に薬効を発揮し、上記配合量のステロイドであってもその薬効が安定して高水準に維持される。
【００１６】
このように、本発明のパップ剤においては、親油性の成分であるクロタミトンが基剤中でより均一に乳化分散するように所定量の界面活性剤が基剤中に含有される。本発明のパップ剤における界面活性剤の配合量は、クロタミトンの配合量の１／２０〜１／５重量倍であり、１／１５〜１／６重量倍であることが好ましく、１／１２〜１／８重量倍であることが特に好ましい。
【００１７】
界面活性剤の配合量がクロタミトンの配合量の１／２０重量倍より少ない場合は、クロタミトンが良好に乳化分散しないため充分な均一性が達成されず、また、基剤中でクロタミトン及びステロイドが相分離を起こして基剤から染みだすいわゆる染みだし等の問題が生じ、結果として溶解状態にあるステロイドの経時的安定性が達成されない。他方、界面活性剤の配合量がクロタミトンの配合量の１／５重量倍より多い場合は、基剤の凝集力が低下して剥離時に皮膚に膏体の一部が残るいわゆるべたつきや長期間保存による基剤の粘着力劣化等の問題が生じ、また、溶解状態にあるステロイドの経時的安定性も達成されない。
【００１８】
本発明にかかる界面活性剤は非イオン性界面活性剤であることが好ましく、１種又は２種以上の界面活性剤を組み合わせて用いてもよい。非イオン性界面活性剤を使用すると、パップ剤との相溶性が良く、パップ剤中への油性成分の分散性に優れ、付着性が上昇する等、使用感に優れる傾向にあるからである。
【００１９】
本発明のパップ剤に好適な非イオン性界面活性剤としては、モノオレイン酸ジグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノパルミチン酸ポリオキシエチレングリコールソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレングリコールソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ヘキサステアリン酸ポリオキシエチレングリコールソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレングリコールソルビット等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等が用いられるが、この中でもモノオレイン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）、セスキイソステアリン酸ソレビタン、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油が特に好ましい。
【００２０】
本発明のステロイド含有パップ剤に使用する界面活性剤としては、ＨＬＢ（hydrophile−lipophile−balance）値が２以上１１以下のものが好ましく、ＨＬＢ値が３以上８以下のものが特に好ましい。ＨＬＢ値が２未満の界面活性剤を使用すると、基剤の相分離が起き易くなり、パップ剤の製剤としての安定性及び使用感が悪化する傾向にある。他方、ＨＬＢ値が１１を超えている界面活性剤を使用すると、基剤中の組成物の染みだしや基剤のべたつきが起こり易くなる傾向にある。
【００２１】
本発明のパップ剤基剤は、上記有効成分としてのステロイド、安定化剤としてのクロタミトン及び界面活性剤の他に、水、水溶性高分子及び湿潤剤を含有することが好ましい。基剤中に含まれる水の含量は２０〜７０重量％であることが好ましく、３０〜６０重量％であることが特に好ましい。
【００２２】
また、水溶性高分子としては、ゼラチン、寒天、アルギン酸、マンナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等、あるいは、これらのうちの少なくとも一種を有機又は無機の架橋剤により架橋させたもの等が好適なものとして挙げられる。また、パップ剤基剤の特性により、１種又は２種以上の水溶性高分子を組み合わせて用いてもよい。基剤中に含まれる水溶性高分子の含量は０．１〜３０重量％であることが好ましく、０．５〜１５重量％であることが特に好ましい。
【００２３】
更に、湿潤剤（保湿剤）としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、還元麦芽糖水飴等の多価アルコールが好適なものとして挙げられる。また、１種又は２種以上の湿潤剤を組み合わせて用いてもよい。基剤中に含まれる湿潤剤の含量は１０〜６０重量％であることが好ましく、２０〜５０重量％であることが特に好ましい。
【００２４】
本発明のパップ剤基剤は、更に、高分子を架橋させて粘着力を増加させるための架橋剤や、充填剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、吸収促進剤等の添加剤を製剤処方的に許容できる範囲で含有してもよい。
【００２５】
架橋剤としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等の多価金属化合物；ポリグリセリンポリグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルエーテル等の有機化合物等が好適なものとして挙げられる。また、１種又は２種以上の架橋剤を組み合わせて用いてもよい。基剤中に含まれる架橋剤の含量は０．０１〜５重量％であることが好ましく、０．０５〜２重量％であることが特に好ましい。
【００２６】
上記の諸成分以外の添加剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、チモール、イソプロピルメチルフェノール等の防腐剤；水酸化ナトリウム、クエン酸、酢酸、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のｐＨ調整剤；アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤；カオリン、亜鉛華、二酸化チタン、タルク、ベントナイト、含水ケイ酸ナトリウム等の無機充填剤；ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、サリチル酸フェニル等の紫外線吸収剤；ｌ−メントール等の冷感成分；カプサイシン等の温感成分；クロタミトン、界面活性剤以外の安定化剤；吸収促進剤等が挙げられる。
【００２７】
以上記載したように所定量のステロイド、ステロイドに対して所定配合比のクロタミトン、及びクロタミトンに対して所定配合比の界面活性剤を含む本発明のステロイド含有パップ剤においては、ステロイドを溶解状態で含有するパップ剤としては従来は達成できなかった極めて高水準の経時的安定性が達成される。すなわち、本発明のステロイド含有パップ剤は、相対湿度７５％で温度６０℃の条件下で１ヶ月保存後のステロイド残存率が９５％以上であり、このように高水準のステロイド残存率は溶解状態でステロイドを含有するパップ剤としては従来は達成されておらず、本発明のステロイド含有パップ剤によって初めて達成されたものに他ならない。なお、上記のステロイド残存率は対初期値ステロイド残存率［％］｛＝（ステロイドの保存後含量／ステロイドの初期含量）×１００｝であり、製造直後のパップ剤中のステロイド含量（ステロイドの初期含量）と、そのパップ剤を気密性のアルミニウム包材に充填して密封して相対湿度７５％で温度６０℃の条件下で１ヶ月保存した後のステロイド含量（ステロイドの保存後含量）に基づいて算出した値である。
【００２８】
本発明のステロイド含有パップ剤において上記高水準の経時的安定性が達成される理由は定かではないが、本発明者らは以下のように考える。すなわち、ステロイドの加水分解は、ステロイドを疎水性の溶媒中に存在させ、水と接触する確率を減らすことで防ぐことができると考えられる。本発明のパップ剤においては、疎水性溶媒のクロタミトンをステロイドに比べて多量に存在させることによりステロイド分子と水分子とが接触する確率が極端に減少するため、安定的にステロイド分子を水系基剤中に存在させることが可能になったと考えられる。
【００２９】
本発明のステロイド含有パップ剤は、伸縮性の織布、編布、不織布、不織紙等からなる支持体を更に備えていてもよく、このような支持体としては、ＪＩＳ Ｌ １０９６−１９７９ 6.27.1Ａ法により測定した平均通気度が２００cm3／cm2／S以下であるものが好ましく、５０〜１５０cm3／cm2／Sの範囲にあるものが特に好ましい。支持体の平均通気度が２００cm3／cm2／Sを超えている場合は、パップ剤の粘着基剤が不織布側に移行して基剤の染みだしが発生し易くなり、製剤の充分な安定性が確保されにくくなる傾向にある。
【００３０】
更に、本発明にかかる支持体は、支持体部の５０％モジュラスが０．１〜２．０kg／５cmであり、かつ５０％伸長時伸長回復率が４０％以上の伸縮性支持体であることが好ましい。このような支持体を用いることにより、間節部などの動きが激しい部分に貼付した場合の追随が可能となり、しかも伸びた後の戻りが良いため、使用中のめくれ、剥がれや膏体の浮き上がりが無くなり、有効性や使用性を高めることができる傾向にある。すなわち、支持体部の５０％モジュラスが０．１ｋｇ／５cm未満では強度が低下したり、膏体塗工時の適正が悪くなる傾向にあり、他方、５０％モジュラスが２．０ｋｇ／５cmを超えていると、膏体の粘着力が低い場合には剥離が起こり、膏体の粘着力が高い場合には患部の引きつれがおこって剥離し易くなる傾向にある。また、支持体部の５０％伸長時伸長回復率が４０％未満では皮膚から膏体が浮き上がって剥離し易くなる傾向にあるため、５０％伸長時伸長回復率は４０％以上、特に好ましくは５５％以上とすることで皮膚の大きな動きに対して追随が可能で使用性が良好なパップ剤を得ることができる。
【００３１】
本発明のステロイド含有パップ剤は、剥離被覆物を更に備えていてもよく、このような剥離被覆物としてはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等のプラスチックフィルム、並びに剥離紙から適宜選択できる。
【００３２】
次に、本発明のステロイド含有パップ剤の製造方法について説明する。先ず、（Ａ）０．００５〜０．０５重量部のステロイドを、前記ステロイドの量の２００〜３０００重量倍でありかつ１５重量部以下のクロタミトンに混合してステロイドのクロタミトン溶液を得る。次に、（Ｂ）前記クロタミトンの量の１／２０〜１／５重量倍の界面活性剤、好ましくは２０〜７０重量部の水、好ましくは０．１〜３０重量部の水溶性高分子、好ましくは１０〜６０重量部の湿潤剤、及び必要に応じて架橋剤、添加剤等を混合して均一な練合物を得る。続いて、（Ａ）で得られたステロイドのクロタミトン溶液を（Ｂ）で得られた練合物に加えて混合する。それによって、ステロイドが溶解状態で均一に分散した本発明のパップ剤（パップ剤基剤）が得られる。そして、得られたパップ剤基剤を支持体上に直接展延するか、もしくは一旦パップ剤基剤を剥離被覆物上に展延した後に支持体上に圧着転写することによって、本発明のパップ剤（支持体付パップ剤）を製造することができる。
【００３３】
上記の製造方法によれば、ステロイドのクロタミトン溶液を得る際にステロイドが充分に溶解状態となり、その後にその他の成分からなる練合物と混練されるため、得られるパップ剤基剤中でステロイドが充分に溶解しかつ均一に分散した状態に維持される。なお、前記の製造方法における諸成分を配合する順序は、上記の配合順序に限定されるものではなく、適宜変更を加えてもよい。
【００３４】
上記本発明の製造方法において、支持体上への前記基剤の塗工量は４００ｇ／ｍ2以上５５０ｇ／ｍ2以下が好ましい。塗工量が４００ｇ／ｍ2以上であれば、パップ剤中の水分の揮散が遅く、また粘着性も向上し、長時間の貼付に充分に耐えられる傾向にある。他方、塗工量が５５０ｇ／ｍ2以下であれば、貼付時のゴワツキがなく、衣服との摩擦による剥離を低減することができ、使用性が良好なパップ剤が得られる傾向にある。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明の好適な実施例及び比較例並びに試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、実施例及び比較例において「部」とは「重量部」をいう。
【００３６】
実施例１
精製水４９．８４５部、カオリン９．５部、酸化チタン０．２５部、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝４．３）０．６部、合成ケイ酸アルミニウム０．５部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン２４部、ポリアクリル酸ナトリウム９部、カルボキシメチルセルロースナトリウム３部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．００５部をクロタミトン３部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を展延機を用いて５００ｇ／ｍ2になるように不織布（平均通気度：１２０cm3／cm2／s）に塗布し、更に基剤表面をポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさ（７．５ｃｍ×１０．０ｃｍ）に裁断してパップ剤（製品）を得た。
【００３７】
実施例２
精製水３６．０４部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、カオリン５部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（ＨＬＢ値＝４）０．２５部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸デキサメタゾン０．０１部をクロタミトン５部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸デキサメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００３８】
実施例３
精製水４０．８８部、ゼラチン３部、ポリビニルアルコール２．５部、カーボポール１部、酸化チタン１部、モノステアリン酸ソルビタン０．５部（ＨＬＢ値＝４．７）、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン３０部、ポリエチレングリコール１０部、カルボキシメチルセルロースナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．０２部をクロタミトン６部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸酢酸プレドニゾロンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００３９】
実施例４
精製水４８．９８５部、ポリビニルアルコール３部、カルボキシビニルポリマー０．５部、カオリン６部、酸化チタン０．５部、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝８．６）０．３７５部、ソルビトール液（７０％）１４部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１５部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．１５部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０１部、エデト酸ナトリウム０．１５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０３部をクロタミトン６部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４０】
実施例５
精製水３２．７６部、寒天１．５部、ポリビニルピロリドン１部、カーボポール２．５部、ケイ酸アルミニウム１部、トリステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ値＝２．５）１部、ソルビトールポリグリシジルエーテル０．２部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１０部、プロピレングリコール２０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液、精製水１０部及びポリアクリル酸３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、フルオシノロンアセトニド０．０４部をクロタミトン１２部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、フルオシノロンアセトニドが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４１】
実施例６
精製水３４．９５部、寒天０．５部、ゼラチン２部、ポリビニルアルコール３部、ケイ酸アルミニウム１部、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ値＝６．５）１．５部、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたポリエチレングリコール２５部、ポリアクリル酸ナトリウム３部の分散液、精製水１０部及びメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０５部をクロタミトン１５部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４２】
実施例７
精製水４９．８４５部、カオリン９．５部、酸化チタン０．２５部、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝４．３）０．６部、合成ケイ酸アルミニウム０．５部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン２４部、ポリアクリル酸ナトリウム９部、カルボキシメチルセルロースナトリウム３部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．００５部をクロタミトン３部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を展延機を用いて５００ｇ／ｍ2になるように不織布（平均通気度：１９０cm3／cm2／s）に塗布し、更に基剤表面をポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさに裁断してパップ剤（製品）を得た。
【００４３】
比較例１（クロタミトンの配合量がステロイドの２００倍未満の場合）
精製水４０．１９部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、カオリン５部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（ＨＬＢ値＝４）０．１部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０１部をクロタミトン１部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４４】
比較例２（界面活性剤のクロタミトンに対する配合比が１／２０未満の場合）
精製水４１．１８部、ゼラチン３部、ポリビニルアルコール２．５部、カーボポール１部、酸化チタン１部、モノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝４．７）０．２部、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン３０部、ポリエチレングリコール１０部、カルボキシメチルセルロースナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、プロピオン酸ベクロメタゾン０．０２部をクロタミトン６部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、プロピオン酸ベクロメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４５】
比較例３（界面活性剤のクロタミトンに対する配合比が１／５超の場合）
精製水４２．８６部、ポリビニルアルコール３部、カルボキシビニルポリマー０．５部、カオリン６部、酸化チタン０．５部、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝８．６）２．５部、ソルビトール液（７０％）１４部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１５部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．１５部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０１部、エデト酸ナトリウム０．１５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．０３部をクロタミトン１０部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４６】
比較例４（クロタミトンが基剤中に１５重量％超含有される場合）
精製水２６．７６部、寒天１．５部、ポリビニルピロリドン１部、カーボポール２．５部、ケイ酸アルミニウム１部、トリステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ値＝２．５）１部、ソルビトールポリグリシジルエーテル０．２部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１０部、プロピレングリコール２０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液、精製水１０部及びポリアクリル酸３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、フルオシノロンアセトニド０．０４部をクロタミトン１８部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、フルオシノロンアセトニドを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４７】
比較例５（クロタミトンが基剤中に１５重量％超含有され、かつ界面活性剤のクロタミトンに対する配合比が１／５超である場合）
精製水２９．９５部、寒天０．５部、ゼラチン２部、ポリビニルアルコール３部、ケイ酸アルミニウム１部、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ値＝６．５）４．５部、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたポリエチレングリコール２５部、ポリアクリル酸ナトリウム３部の分散液、精製水９部及びメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０５部をクロタミトン１８部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４８】
比較例６（クロタミトンの配合量がステロイドの２００倍未満であり、かつ界面活性剤のＨＬＢ値が２未満の場合）
精製水４０．１９部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、カオリン５部、トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝１．７）０．１部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．０１部をクロタミトン１部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４９】
比較例７（クロタミトンの配合量がステロイドの２００倍未満であり、かつ界面活性剤のＨＬＢ値が１１超の場合）
精製水４０．１９部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５ＥＯ）（ＨＬＢ値＝１８．０）０．１部、カオリン５部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸デキサメタゾン０．０１部をクロタミトン１部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸デキサメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００５０】
参考例１（支持体の平均通気度が２００cm3／cm2／s超の場合）
平均通気度が２２０cm3／cm2／sである不織布を用いた以外は実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００５１】
試験例１（ステロイドの経時的安定性評価）
実施例１〜６及び比較例１〜７で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてステロイドの残存率（対初期値ステロイド残存率［％］）を求めた。得られた結果を表１及び表２に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
試験例２（パップ剤の物理的特性の経時的安定性評価）
実施例１〜６及び比較例１〜７で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、クロタミトンの基剤表面上への染みだし（膏体中におけるクロタミトンの相分離）及び基剤のべたつき（基剤の凝集力低下）について評価した。得られた結果を表３〜表６に示す。なお、評価方法は目視及び指触により実施し、以下の基準に従って評価した。
【００５５】
（染みだしの評価基準）
無し：全く変化が認められない状態
若干有り：剥離被覆物面に付着物はないが、パップ剤の基剤面を指触した時にヌルヌル感がある状態
有り：剥離被覆物面に油滴が付着している状態。
【００５６】
（べたつきの評価基準）
無し：全く変化が認められない状態
若干有り：剥離被覆物面に付着物はないが、パップ剤の基剤面を指触した時に指に粘着剤の一部が付着している状態
有り：剥離被覆物面に粘着剤の一部が付着している状態。
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
試験例３（パップ剤の粘着力の経時的安定性評価）
実施例１〜６及び比較例１〜７で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、粘着力の経時的変化を評価した。粘着力の測定は、Nichiban Rolling Ball法（接着便覧、高分子刊行会、第１４版、ｐ．３８１、１９８５）に記載の方法により、２０／３２インチのボール（ステンレス製）を転がして転がった距離を粘着力の指標として測定した。得られた結果を表７及び表８に示す。
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】
試験例４（基剤の支持体への染みだし評価）
実施例１、実施例７及び参考例１で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、基剤の支持体への染みだしについて評価した。得られた結果を表９に示す。なお、評価方法は目視及び指触により実施し、以下の基準に従って評価した。
【００６５】
（染みだしの評価基準）
無し：全く変化が認められない状態
若干有り：剥離被覆物面に付着物はないが、パップ剤の基剤面を指触した時にヌルヌル感がある状態
有り：剥離被覆物面に油滴が付着している状態。
【００６６】
【表９】
【００６７】
【発明の効果】
以上説明した通り、０．００５〜０．０５重量％のステロイドを有効成分として含有すると共に、安定化剤としてのクロタミトンをステロイドの２００〜３０００重量倍でかつ１５重量％以下の配合量で含有し、かつ界面活性剤をクロタミトンの１／２０から１／５の配合量で含有する本発明のパップ剤によれば、ステロイドが溶解状態にあるにも拘らずその経時的な分解が充分に防止され、粘着力も経時的に安定し、しかも基剤中の相分離に起因するいわゆる染みだしや基剤の凝集力低下に起因するいわゆるべたつきの発生が防止される。従って、本発明によれば、経時的安定性が顕著に優れたステロイド含有パップ剤を提供することが可能となる。
【００６８】
また、本発明の製造方法によれば、ステロイドが充分に溶解しておりかつ均一に分散した状態にある上記本発明のステロイド含有パップ剤を効率良くかつ簡便に製造することが可能となる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ステロイド含有パップ剤及びその製造方法に関し、より具体的には、安定化剤としてクロタミトン及び界面活性剤を含む経時的に安定なステロイド含有パップ剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、湿疹、皮膚炎群、乾せん、痒疹群、紅斑症、虫さされ、慢性円板エリマトーデス、アシアロイド苔せん、扁平紅色苔せん、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患には副腎皮質ホルモン（ステロイド）等が主薬として使用されており、このようなステロイドを有効成分とする貼付剤としては特開昭６３−５１３３０号公報や特開平８−５３３５４号公報に記載の貼付剤が知られている。
【０００３】
特開昭６３−５１３３０号公報に記載の貼付剤は、水溶性高分子、水、保水剤を必須成分とする粘着性ゲル基剤中にステロイドを配合したものであり、ステロイドの水に対する溶解性や分散性を上げるためにクロタミトン、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、エチレングリコール、セバシン酸ジエチル、２−エチル−５−ピロリドン等のオイル成分や界面活性剤等を配合することが記載されている。また、本発明と発明者が一部重複しかつ譲受人が同一である特開平８−５３３５４号公報に記載の貼付剤は、水溶性高分子、保湿剤、水、溶解剤及び／又は吸収促進剤よりなる基剤成分に副腎皮質ホルモンを配合したものであり、溶解剤又は吸収促進剤としてオレイン酸、サリチル酸グリコール、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイルアルコール、ハッカ油、ユウカリ油、リモネン、イソプレゴール、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、又はその他の精油類、あるいは界面活性剤等が挙げられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このような従来の貼付剤を比較的多くの水分を基剤中に含有するいわゆるパップ剤に適用すると、溶解状態にあるステロイドが急速に加水分解してしまうと共に、パップ剤の粘着力も経時的に減少してしまうといった問題があり、経時的な製剤安定性といった点で未だ充分なものではなかった。
【０００５】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ステロイドが溶解状態にあるにも拘らずその経時的な分解が充分に防止され、粘着力も経時的に安定しており、しかも基剤中の相分離に起因するいわゆる染みだしや基剤の凝集力低下に起因するいわゆるべたつきが発生しない、経時的安定性が顕著に優れたパップ剤、並びにそれを効率良く製造することが可能な方法、を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、溶解状態にあるステロイドを有効成分として含有するパップ剤であっても、ステロイドに対する配合比が従来の貼付剤で採用されていた配合比より相当高くなる量のクロタミトンを安定化剤として配合すると共に、クロタミトンに対して所定の配合比となる量の界面活性剤を配合することによって上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明のパップ剤は、基剤中に、有効成分として０．００５〜０．０５重量％のステロイド、安定化剤として１５重量％以下のクロタミトン及び界面活性剤を含有するパップ剤であって、前記クロタミトンの配合量が前記ステロイドの配合量の２００〜３０００重量倍であり、かつ、前記界面活性剤の配合量が前記クロタミトンの配合量の１／２０〜１／５重量倍であることを特徴とするステロイド含有パップ剤である。
【０００８】
また、本発明のパップ剤の製造方法は、０．００５〜０．０５重量部のステロイドを、前記ステロイドの量の２００〜３０００重量倍であり、かつ、１５重量部以下のクロタミトンに混合してステロイドのクロタミトン溶液を得る工程と、前記クロタミトンの量の１／２０〜１／５重量倍の界面活性剤、水、水溶性高分子、及び湿潤剤を混合して均一な練合物を得る工程と、前記ステロイドのクロタミトン溶液を前記練合物に加えて混合し、ステロイドが溶解状態で均一に分散したパップ剤を得る工程と、を含むことを特徴とする方法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のステロイド含有パップ剤について詳細に説明する。
【００１０】
本発明のパップ剤において有効成分として含有されるステロイドとしては、例えば、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、パラメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノニド、フルオロメトロン、酢酸メチルプレドニゾロン、ハルシノニド、ブデソニド、プロピオン酸アルクロメタゾン等が挙げられ、この中でも吉草酸ベタメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニドが好ましく、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎等を対象とするパップ剤には吉草酸ベタメタゾンが特に好ましい。
【００１１】
上記ステロイドは、パップ剤の基剤中に０．００５重量％〜０．０５重量％、好ましくは０．０１重量％〜０．０４重量％、特に好ましくは０．０１重量％〜０．０３重量％含有される。ステロイドの含量が０．００５重量％未満では充分な薬効を得ることが困難であり、他方、ステロイドの含量が０．０５重量％を超えるとパップ剤への配合量が過剰になり、クロタミトンと界面活性剤とのバランスがくずれてステロイドの安定性及び製剤の安定性が保証されない。
【００１２】
本発明のパップ剤においては、有効成分としての上記ステロイドの安定化剤としてクロタミトン及び界面活性剤がそれぞれ所定量ずつ含有される。後述するように、ステロイドに対して所定配合比のクロタミトンと、そのクロタミトンに対して所定配合比の界面活性剤とを併用することによって、溶解状態にあるステロイドの充分な経時的安定性等の後述する本発明の効果が達成されるようになる。それに対して、クロタミトン以外の溶解剤、例えばセバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類はステロイドを充分に溶解させることができず、また、ポリエチレングリコールやベンジルアルコール等はパップ剤基剤中でステロイドが結晶化を起こす等の不都合を生ぜしめる結果となり、溶解状態にあるステロイドの経時的安定性は達成されない。
【００１３】
本発明のパップ剤におけるクロタミトンの配合量は、基剤（パップ剤基剤）中に１５重量％以下でかつステロイドの配合量の２００〜３０００重量倍である必要があり、基剤中に１３重量％以下でかつステロイドの配合量の２５０〜１５００重量倍であることが好ましく、基剤中に１０重量％以下でかつステロイドの配合量の３００〜１２００重量倍であることが特に好ましい。
【００１４】
クロタミトンの配合量がステロイドの配合量の２００重量倍未満では、ステロイドが基剤中で経時的に加水分解してしまい、パップ剤の経時的安定性が確保されない。他方、クロタミトンの配合量が１５重量％を超えかつステロイドの配合量の３０００重量倍を超えると、基剤の凝集力の減少、粘着力の低下、皮膚への膏体残り（いわゆるべたつき）、基剤からのクロタミトンの染みだしといった問題が発生する。
【００１５】
なお、特開昭６３−５１３３０号公報や特開平８−５３３５４号公報に記載の従来のステロイド含有貼付剤においても溶解剤の一種としてクロタミトンが挙げられていたが、クロタミトンの配合量が多いと相分離等の不都合が発生し易くなるといった認識の下、クロタミトンの配合量はステロイドの配合量の２〜２０重量倍程度であった。これに対して、本発明者らは、クロタミトンの配合量を上記従来の配合量範囲を相当超えた量とすることによって溶解状態にあるステロイドの経時的分解が従来の認識を遥かに超えて防止され、しかもクロタミトンに対して所定配合比の界面活性剤を併用することによって相分離等の発生も充分に防止されることを見出したのである。また、本発明のパップ剤においては、基剤中のステロイドが結晶分散状態ではなく溶解状態で存在するため、ステロイドが均一に分散して効果的に薬効を発揮し、上記配合量のステロイドであってもその薬効が安定して高水準に維持される。
【００１６】
このように、本発明のパップ剤においては、親油性の成分であるクロタミトンが基剤中でより均一に乳化分散するように所定量の界面活性剤が基剤中に含有される。本発明のパップ剤における界面活性剤の配合量は、クロタミトンの配合量の１／２０〜１／５重量倍であり、１／１５〜１／６重量倍であることが好ましく、１／１２〜１／８重量倍であることが特に好ましい。
【００１７】
界面活性剤の配合量がクロタミトンの配合量の１／２０重量倍より少ない場合は、クロタミトンが良好に乳化分散しないため充分な均一性が達成されず、また、基剤中でクロタミトン及びステロイドが相分離を起こして基剤から染みだすいわゆる染みだし等の問題が生じ、結果として溶解状態にあるステロイドの経時的安定性が達成されない。他方、界面活性剤の配合量がクロタミトンの配合量の１／５重量倍より多い場合は、基剤の凝集力が低下して剥離時に皮膚に膏体の一部が残るいわゆるべたつきや長期間保存による基剤の粘着力劣化等の問題が生じ、また、溶解状態にあるステロイドの経時的安定性も達成されない。
【００１８】
本発明にかかる界面活性剤は非イオン性界面活性剤であることが好ましく、１種又は２種以上の界面活性剤を組み合わせて用いてもよい。非イオン性界面活性剤を使用すると、パップ剤との相溶性が良く、パップ剤中への油性成分の分散性に優れ、付着性が上昇する等、使用感に優れる傾向にあるからである。
【００１９】
本発明のパップ剤に好適な非イオン性界面活性剤としては、モノオレイン酸ジグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノパルミチン酸ポリオキシエチレングリコールソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレングリコールソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ヘキサステアリン酸ポリオキシエチレングリコールソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレングリコールソルビット等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等が用いられるが、この中でもモノオレイン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）、セスキイソステアリン酸ソレビタン、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油が特に好ましい。
【００２０】
本発明のステロイド含有パップ剤に使用する界面活性剤としては、ＨＬＢ（hydrophile−lipophile−balance）値が２以上１１以下のものが好ましく、ＨＬＢ値が３以上８以下のものが特に好ましい。ＨＬＢ値が２未満の界面活性剤を使用すると、基剤の相分離が起き易くなり、パップ剤の製剤としての安定性及び使用感が悪化する傾向にある。他方、ＨＬＢ値が１１を超えている界面活性剤を使用すると、基剤中の組成物の染みだしや基剤のべたつきが起こり易くなる傾向にある。
【００２１】
本発明のパップ剤基剤は、上記有効成分としてのステロイド、安定化剤としてのクロタミトン及び界面活性剤の他に、水、水溶性高分子及び湿潤剤を含有することが好ましい。基剤中に含まれる水の含量は２０〜７０重量％であることが好ましく、３０〜６０重量％であることが特に好ましい。
【００２２】
また、水溶性高分子としては、ゼラチン、寒天、アルギン酸、マンナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等、あるいは、これらのうちの少なくとも一種を有機又は無機の架橋剤により架橋させたもの等が好適なものとして挙げられる。また、パップ剤基剤の特性により、１種又は２種以上の水溶性高分子を組み合わせて用いてもよい。基剤中に含まれる水溶性高分子の含量は０．１〜３０重量％であることが好ましく、０．５〜１５重量％であることが特に好ましい。
【００２３】
更に、湿潤剤（保湿剤）としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、還元麦芽糖水飴等の多価アルコールが好適なものとして挙げられる。また、１種又は２種以上の湿潤剤を組み合わせて用いてもよい。基剤中に含まれる湿潤剤の含量は１０〜６０重量％であることが好ましく、２０〜５０重量％であることが特に好ましい。
【００２４】
本発明のパップ剤基剤は、更に、高分子を架橋させて粘着力を増加させるための架橋剤や、充填剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、吸収促進剤等の添加剤を製剤処方的に許容できる範囲で含有してもよい。
【００２５】
架橋剤としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等の多価金属化合物；ポリグリセリンポリグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルエーテル等の有機化合物等が好適なものとして挙げられる。また、１種又は２種以上の架橋剤を組み合わせて用いてもよい。基剤中に含まれる架橋剤の含量は０．０１〜５重量％であることが好ましく、０．０５〜２重量％であることが特に好ましい。
【００２６】
上記の諸成分以外の添加剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、チモール、イソプロピルメチルフェノール等の防腐剤；水酸化ナトリウム、クエン酸、酢酸、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のｐＨ調整剤；アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤；カオリン、亜鉛華、二酸化チタン、タルク、ベントナイト、含水ケイ酸ナトリウム等の無機充填剤；ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、サリチル酸フェニル等の紫外線吸収剤；ｌ−メントール等の冷感成分；カプサイシン等の温感成分；クロタミトン、界面活性剤以外の安定化剤；吸収促進剤等が挙げられる。
【００２７】
以上記載したように所定量のステロイド、ステロイドに対して所定配合比のクロタミトン、及びクロタミトンに対して所定配合比の界面活性剤を含む本発明のステロイド含有パップ剤においては、ステロイドを溶解状態で含有するパップ剤としては従来は達成できなかった極めて高水準の経時的安定性が達成される。すなわち、本発明のステロイド含有パップ剤は、相対湿度７５％で温度６０℃の条件下で１ヶ月保存後のステロイド残存率が９５％以上であり、このように高水準のステロイド残存率は溶解状態でステロイドを含有するパップ剤としては従来は達成されておらず、本発明のステロイド含有パップ剤によって初めて達成されたものに他ならない。なお、上記のステロイド残存率は対初期値ステロイド残存率［％］｛＝（ステロイドの保存後含量／ステロイドの初期含量）×１００｝であり、製造直後のパップ剤中のステロイド含量（ステロイドの初期含量）と、そのパップ剤を気密性のアルミニウム包材に充填して密封して相対湿度７５％で温度６０℃の条件下で１ヶ月保存した後のステロイド含量（ステロイドの保存後含量）に基づいて算出した値である。
【００２８】
本発明のステロイド含有パップ剤において上記高水準の経時的安定性が達成される理由は定かではないが、本発明者らは以下のように考える。すなわち、ステロイドの加水分解は、ステロイドを疎水性の溶媒中に存在させ、水と接触する確率を減らすことで防ぐことができると考えられる。本発明のパップ剤においては、疎水性溶媒のクロタミトンをステロイドに比べて多量に存在させることによりステロイド分子と水分子とが接触する確率が極端に減少するため、安定的にステロイド分子を水系基剤中に存在させることが可能になったと考えられる。
【００２９】
本発明のステロイド含有パップ剤は、伸縮性の織布、編布、不織布、不織紙等からなる支持体を更に備えていてもよく、このような支持体としては、ＪＩＳ Ｌ １０９６−１９７９ 6.27.1Ａ法により測定した平均通気度が２００cm3／cm2／S以下であるものが好ましく、５０〜１５０cm3／cm2／Sの範囲にあるものが特に好ましい。支持体の平均通気度が２００cm3／cm2／Sを超えている場合は、パップ剤の粘着基剤が不織布側に移行して基剤の染みだしが発生し易くなり、製剤の充分な安定性が確保されにくくなる傾向にある。
【００３０】
更に、本発明にかかる支持体は、支持体部の５０％モジュラスが０．１〜２．０kg／５cmであり、かつ５０％伸長時伸長回復率が４０％以上の伸縮性支持体であることが好ましい。このような支持体を用いることにより、間節部などの動きが激しい部分に貼付した場合の追随が可能となり、しかも伸びた後の戻りが良いため、使用中のめくれ、剥がれや膏体の浮き上がりが無くなり、有効性や使用性を高めることができる傾向にある。すなわち、支持体部の５０％モジュラスが０．１ｋｇ／５cm未満では強度が低下したり、膏体塗工時の適正が悪くなる傾向にあり、他方、５０％モジュラスが２．０ｋｇ／５cmを超えていると、膏体の粘着力が低い場合には剥離が起こり、膏体の粘着力が高い場合には患部の引きつれがおこって剥離し易くなる傾向にある。また、支持体部の５０％伸長時伸長回復率が４０％未満では皮膚から膏体が浮き上がって剥離し易くなる傾向にあるため、５０％伸長時伸長回復率は４０％以上、特に好ましくは５５％以上とすることで皮膚の大きな動きに対して追随が可能で使用性が良好なパップ剤を得ることができる。
【００３１】
本発明のステロイド含有パップ剤は、剥離被覆物を更に備えていてもよく、このような剥離被覆物としてはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等のプラスチックフィルム、並びに剥離紙から適宜選択できる。
【００３２】
次に、本発明のステロイド含有パップ剤の製造方法について説明する。先ず、（Ａ）０．００５〜０．０５重量部のステロイドを、前記ステロイドの量の２００〜３０００重量倍でありかつ１５重量部以下のクロタミトンに混合してステロイドのクロタミトン溶液を得る。次に、（Ｂ）前記クロタミトンの量の１／２０〜１／５重量倍の界面活性剤、好ましくは２０〜７０重量部の水、好ましくは０．１〜３０重量部の水溶性高分子、好ましくは１０〜６０重量部の湿潤剤、及び必要に応じて架橋剤、添加剤等を混合して均一な練合物を得る。続いて、（Ａ）で得られたステロイドのクロタミトン溶液を（Ｂ）で得られた練合物に加えて混合する。それによって、ステロイドが溶解状態で均一に分散した本発明のパップ剤（パップ剤基剤）が得られる。そして、得られたパップ剤基剤を支持体上に直接展延するか、もしくは一旦パップ剤基剤を剥離被覆物上に展延した後に支持体上に圧着転写することによって、本発明のパップ剤（支持体付パップ剤）を製造することができる。
【００３３】
上記の製造方法によれば、ステロイドのクロタミトン溶液を得る際にステロイドが充分に溶解状態となり、その後にその他の成分からなる練合物と混練されるため、得られるパップ剤基剤中でステロイドが充分に溶解しかつ均一に分散した状態に維持される。なお、前記の製造方法における諸成分を配合する順序は、上記の配合順序に限定されるものではなく、適宜変更を加えてもよい。
【００３４】
上記本発明の製造方法において、支持体上への前記基剤の塗工量は４００ｇ／ｍ2以上５５０ｇ／ｍ2以下が好ましい。塗工量が４００ｇ／ｍ2以上であれば、パップ剤中の水分の揮散が遅く、また粘着性も向上し、長時間の貼付に充分に耐えられる傾向にある。他方、塗工量が５５０ｇ／ｍ2以下であれば、貼付時のゴワツキがなく、衣服との摩擦による剥離を低減することができ、使用性が良好なパップ剤が得られる傾向にある。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明の好適な実施例及び比較例並びに試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、実施例及び比較例において「部」とは「重量部」をいう。
【００３６】
実施例１
精製水４９．８４５部、カオリン９．５部、酸化チタン０．２５部、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝４．３）０．６部、合成ケイ酸アルミニウム０．５部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン２４部、ポリアクリル酸ナトリウム９部、カルボキシメチルセルロースナトリウム３部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．００５部をクロタミトン３部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を展延機を用いて５００ｇ／ｍ2になるように不織布（平均通気度：１２０cm3／cm2／s）に塗布し、更に基剤表面をポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさ（７．５ｃｍ×１０．０ｃｍ）に裁断してパップ剤（製品）を得た。
【００３７】
実施例２
精製水３６．０４部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、カオリン５部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（ＨＬＢ値＝４）０．２５部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸デキサメタゾン０．０１部をクロタミトン５部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸デキサメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００３８】
実施例３
精製水４０．８８部、ゼラチン３部、ポリビニルアルコール２．５部、カーボポール１部、酸化チタン１部、モノステアリン酸ソルビタン０．５部（ＨＬＢ値＝４．７）、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン３０部、ポリエチレングリコール１０部、カルボキシメチルセルロースナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．０２部をクロタミトン６部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸酢酸プレドニゾロンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００３９】
実施例４
精製水４８．９８５部、ポリビニルアルコール３部、カルボキシビニルポリマー０．５部、カオリン６部、酸化チタン０．５部、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝８．６）０．３７５部、ソルビトール液（７０％）１４部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１５部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．１５部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０１部、エデト酸ナトリウム０．１５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０３部をクロタミトン６部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４０】
実施例５
精製水３２．７６部、寒天１．５部、ポリビニルピロリドン１部、カーボポール２．５部、ケイ酸アルミニウム１部、トリステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ値＝２．５）１部、ソルビトールポリグリシジルエーテル０．２部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１０部、プロピレングリコール２０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液、精製水１０部及びポリアクリル酸３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、フルオシノロンアセトニド０．０４部をクロタミトン１２部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、フルオシノロンアセトニドが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４１】
実施例６
精製水３４．９５部、寒天０．５部、ゼラチン２部、ポリビニルアルコール３部、ケイ酸アルミニウム１部、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ値＝６．５）１．５部、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたポリエチレングリコール２５部、ポリアクリル酸ナトリウム３部の分散液、精製水１０部及びメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０５部をクロタミトン１５部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４２】
実施例７
精製水４９．８４５部、カオリン９．５部、酸化チタン０．２５部、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝４．３）０．６部、合成ケイ酸アルミニウム０．５部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン２４部、ポリアクリル酸ナトリウム９部、カルボキシメチルセルロースナトリウム３部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．００５部をクロタミトン３部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンが溶解状態で均一に分散したパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を展延機を用いて５００ｇ／ｍ2になるように不織布（平均通気度：１９０cm3／cm2／s）に塗布し、更に基剤表面をポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさに裁断してパップ剤（製品）を得た。
【００４３】
比較例１（クロタミトンの配合量がステロイドの２００倍未満の場合）
精製水４０．１９部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、カオリン５部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（ＨＬＢ値＝４）０．１部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０１部をクロタミトン１部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４４】
比較例２（界面活性剤のクロタミトンに対する配合比が１／２０未満の場合）
精製水４１．１８部、ゼラチン３部、ポリビニルアルコール２．５部、カーボポール１部、酸化チタン１部、モノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝４．７）０．２部、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン３０部、ポリエチレングリコール１０部、カルボキシメチルセルロースナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、プロピオン酸ベクロメタゾン０．０２部をクロタミトン６部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、プロピオン酸ベクロメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４５】
比較例３（界面活性剤のクロタミトンに対する配合比が１／５超の場合）
精製水４２．８６部、ポリビニルアルコール３部、カルボキシビニルポリマー０．５部、カオリン６部、酸化チタン０．５部、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝８．６）２．５部、ソルビトール液（７０％）１４部、酒石酸０．３部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１５部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．１５部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０１部、エデト酸ナトリウム０．１５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．０３部をクロタミトン１０部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４６】
比較例４（クロタミトンが基剤中に１５重量％超含有される場合）
精製水２６．７６部、寒天１．５部、ポリビニルピロリドン１部、カーボポール２．５部、ケイ酸アルミニウム１部、トリステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ値＝２．５）１部、ソルビトールポリグリシジルエーテル０．２部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン１０部、プロピレングリコール２０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液、精製水１０部及びポリアクリル酸３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、フルオシノロンアセトニド０．０４部をクロタミトン１８部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、フルオシノロンアセトニドを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４７】
比較例５（クロタミトンが基剤中に１５重量％超含有され、かつ界面活性剤のクロタミトンに対する配合比が１／５超である場合）
精製水２９．９５部、寒天０．５部、ゼラチン２部、ポリビニルアルコール３部、ケイ酸アルミニウム１部、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ値＝６．５）４．５部、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル１部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたポリエチレングリコール２５部、ポリアクリル酸ナトリウム３部の分散液、精製水９部及びメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体３部を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸ベタメタゾン０．０５部をクロタミトン１８部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸ベタメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４８】
比較例６（クロタミトンの配合量がステロイドの２００倍未満であり、かつ界面活性剤のＨＬＢ値が２未満の場合）
精製水４０．１９部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、カオリン５部、トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ値＝１．７）０．１部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．０１部をクロタミトン１部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００４９】
比較例７（クロタミトンの配合量がステロイドの２００倍未満であり、かつ界面活性剤のＨＬＢ値が１１超の場合）
精製水４０．１９部、ゼラチン５部、ポリビニルアルコール３部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５ＥＯ）（ＨＬＢ値＝１８．０）０．１部、カオリン５部、ジヒドキシアルミニウムアミノアセテート０．２部、酒石酸０．５部を混合機内に入れ、約５０℃にて溶解し均一な分散液を得た。次に、前記分散液に、予め調製しておいたグリセリン４０部、ポリアクリル酸ナトリウム５部の分散液を加え、撹拌混合し均一な練合物を得た。そして、この練合物に、吉草酸デキサメタゾン０．０１部をクロタミトン１部に予め溶解しておいた溶液を入れて混合し、吉草酸デキサメタゾンを含有するパップ剤基剤を得た。次いで、この基剤を用いて実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００５０】
参考例１（支持体の平均通気度が２００cm3／cm2／s超の場合）
平均通気度が２２０cm3／cm2／sである不織布を用いた以外は実施例１と同様にしてパップ剤（製品）を得た。
【００５１】
試験例１（ステロイドの経時的安定性評価）
実施例１〜６及び比較例１〜７で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてステロイドの残存率（対初期値ステロイド残存率［％］）を求めた。得られた結果を表１及び表２に示す。
【００５２】
【表１】
【表２】
試験例２（パップ剤の物理的特性の経時的安定性評価）
実施例１〜６及び比較例１〜７で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、クロタミトンの基剤表面上への染みだし（膏体中におけるクロタミトンの相分離）及び基剤のべたつき（基剤の凝集力低下）について評価した。得られた結果を表３〜表６に示す。なお、評価方法は目視及び指触により実施し、以下の基準に従って評価した。
【００５５】
（染みだしの評価基準）
無し：全く変化が認められない状態
若干有り：剥離被覆物面に付着物はないが、パップ剤の基剤面を指触した時にヌルヌル感がある状態
有り：剥離被覆物面に油滴が付着している状態。
【００５６】
（べたつきの評価基準）
無し：全く変化が認められない状態
若干有り：剥離被覆物面に付着物はないが、パップ剤の基剤面を指触した時に指に粘着剤の一部が付着している状態
有り：剥離被覆物面に粘着剤の一部が付着している状態。
【００５７】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
試験例３（パップ剤の粘着力の経時的安定性評価）
実施例１〜６及び比較例１〜７で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、粘着力の経時的変化を評価した。粘着力の測定は、Nichiban Rolling Ball法（接着便覧、高分子刊行会、第１４版、ｐ．３８１、１９８５）に記載の方法により、２０／３２インチのボール（ステンレス製）を転がして転がった距離を粘着力の指標として測定した。得られた結果を表７及び表８に示す。
【００６２】
【表７】
【表８】
試験例４（基剤の支持体への染みだし評価）
実施例１、実施例７及び参考例１で得られたパップ剤を１袋に１枚ずつ気密性のアルミニウム包材に充填して密封し、温度がそれぞれ２５℃、４０℃、５０℃及び６０℃、相対湿度が７５％の条件下で１ヶ月間保存した後、基剤の支持体への染みだしについて評価した。得られた結果を表９に示す。なお、評価方法は目視及び指触により実施し、以下の基準に従って評価した。
【００６５】
（染みだしの評価基準）
無し：全く変化が認められない状態
若干有り：剥離被覆物面に付着物はないが、パップ剤の基剤面を指触した時にヌルヌル感がある状態
有り：剥離被覆物面に油滴が付着している状態。
【００６６】
【表９】
【発明の効果】
以上説明した通り、０．００５〜０．０５重量％のステロイドを有効成分として含有すると共に、安定化剤としてのクロタミトンをステロイドの２００〜３０００重量倍でかつ１５重量％以下の配合量で含有し、かつ界面活性剤をクロタミトンの１／２０から１／５の配合量で含有する本発明のパップ剤によれば、ステロイドが溶解状態にあるにも拘らずその経時的な分解が充分に防止され、粘着力も経時的に安定し、しかも基剤中の相分離に起因するいわゆる染みだしや基剤の凝集力低下に起因するいわゆるべたつきの発生が防止される。従って、本発明によれば、経時的安定性が顕著に優れたステロイド含有パップ剤を提供することが可能となる。
【００６８】
また、本発明の製造方法によれば、ステロイドが充分に溶解しておりかつ均一に分散した状態にある上記本発明のステロイド含有パップ剤を効率良くかつ簡便に製造することが可能となる。
Claims (5)
- 基剤中に、有効成分として０．００５〜０．０５重量％のステロイド、安定化剤として１５重量％以下のクロタミトン、及び界面活性剤を含有するパップ剤であって、
前記界面活性剤が、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル及びセスキイソステアリン酸ソルビタンからなる群より選ばれる界面活性剤であり、前記クロタミトンの配合量が前記ステロイドの配合量の２００〜３０００重量倍であり、かつ、前記界面活性剤の配合量が前記クロタミトンの配合量の１／２０〜１／５重量倍であることを特徴とするステロイド含有パップ剤。 - 前記ステロイドが、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド及びプロピオン酸ベクロメタゾンからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項１記載のステロイド含有パップ剤。
- 平均通気度が２００ｃｍ３／ｃｍ２／s以下の不織布を支持体として有することを特徴とする、請求項１又は２記載のステロイド含有パップ剤。
- 相対湿度７５％で温度６０℃の条件下で１ヶ月保存後のステロイド残存率が９５％以上であることを特徴とする、請求項１〜３のうちのいずれか一項記載のステロイド含有パップ剤。
- ０．００５〜０．０５重量部のステロイドを、前記ステロイドの量の２００〜３０００重量倍であり、かつ、１５重量部以下のクロタミトンに混合してステロイドのクロタミトン溶液を得る工程と、
前記クロタミトンの量の１／２０〜１／５重量倍の界面活性剤、水、水溶性高分子、及び湿潤剤を混合して均一な練合物を得る工程であって、前記界面活性剤が、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル及びセスキイソステアリン酸ソルビタンからなる群より選ばれる界面活性剤である工程と、
前記ステロイドのクロタミトン溶液を前記練合物に加えて混合し、ステロイドが溶解状態で均一に分散したパップ剤を得る工程と、を含むことを特徴とするステロイド含有パップ剤の製造方法。
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