JPS5850964B2

JPS5850964B2 - ステロイド含有クリ−ム製剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPS5850964B2
Application number: JP53026314A
Authority: JP
Inventors: 卓三上下; 和彦上下
Original assignee: Toko Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Toko Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1978-03-07
Filing date: 1978-03-07
Publication date: 1983-11-14
Also published as: JPS54119024A; US4244942A

Description

【発明の詳細な説明】この発明はステロイド類を含有する新規なりリーム製剤
に関するものである。

プレドニゾロン、デキサメタシン、コーチシン等のステ
ロイド類は優れた抗炎症作用を有し、消炎剤として軟膏
の形態で繁用されている。

しかし。軟膏剤は皮膚面に塗布した後、いつまでも塗布
面がべとべとして不愉快であり、また、軟膏中のステロ
イド類の皮膚との接触も不充分であるため、有効成分で
あるステロイド類の皮膚からの吸収も充分とはいえない
。

また、塗布面が、衣服等によって摩擦され薬剤が無駄に
なる許りでなく衣服等を汚染する欠点がある。

また４０℃以上の高温に於いて軟かくなるか、液化し、
分離する等品質を不安定にする。

これを改善するために、本発明者は、ステロイド類を溶
解したクロタミトンとプロピレングリコールを混和した
透明な溶液をカルボキシビニルポリマー水溶液に加え、
これに有機アミンを加えることにより透明なゲル状の局
所用剤が得られ、これが優れた作用効果を有することを
見出し、既に特開昭５１−７３１１５号明細書に開示し
た。

本発明者は更に研究を重ね、クリーム状製剤とすること
により、より使用感、安定性の良好な製剤とすることが
できることを見出し１本発明を完成するに至った。

本発明はクロタミトンおよびプロピレングリコールにス
テロイド類を溶解し、これに流動性油状物質、非イオン
界面活性剤およびカルボキシビニルポリマー水溶液を加
え、攪拌しながら７０〜８０℃に加温し、水溶性塩基性
物質を加えて、ｐＨが４〜７であり、粘度が２０℃で
ｉｏ、ｏｏｏ〜１００．０００センチポイズであるクリ
ーム状製剤を得ることを特徴とするステロイド含有クリ
ーム製剤の製造方法、およびそのステロイド含有クリー
ム製剤を要旨とするものである。

本発明において用いられるステロイド類はプレドニゾロ
ン、コーチシン、トリアムシノロン、ベタメタシン、ハ
イドロコーチシン、デキサメタシン、メチルプレドニゾ
ロン、フルオシノロン、フルオロメソロン、トリアムシ
ノロンアセトナイド。

フルオシノロンアセトナイド、プレドナジノロンアセト
ナイド、デキサメタシンバレレート、ベタメタシンバレ
レート、ベタメタシンアセテート、ベタメタシンベンゾ
エート、フルメタシン、プレドニゾロンアセテート、ハ
イドロコーチシンバレレート、デキサメタシンバレレー
ト、プロピオン酸ベタメタシン、プロピオン酸ベタクロ
メサゾン等の副腎皮質ホルモンおよびそのエステル類を
挙げることができる。

これらのステロイド類は一般に水に不溶である。

クロタミトン（Ｎ−クロトノイル−Ｎ−エチル−〇−ト
ルイジン）には易溶である。

本発明において、ステロイド類はクロタミトンおよびフ
０ロピレングリコールに溶解される。

溶解度を比較するとプロピレングリコールよりもクロタ
ミトンの方が高い。

しかし、クロタミトンは製剤中１０重量％以上含有する
ものは一般に好ましくなく、また、プロピレングリコー
ルを添加すると、乳化安定性が向上し、展着性もよくな
るので、クロタミトンと併用する。

プロピレングリコールは多くなると皮膚面に対し灼熱窓
等の刺激を与えるので、４０％以下にすべきである。

プロピレングリコールのステロイド類の溶解度はクロタ
ミトンより低いが、ステロイド類は一般に製剤中に１％
以下の含有量で充分である。

ステロイド類の溶解、結晶析出の防止。乳化安定性、展
着性、使用感等を勘案して、一般にクロタミトンを１０
％以下、プロピレングリコールを４０％以下含有するよ
うに配合するのが好ましい。

本発明においてクリーム状製剤とするために。

流動性油状物質としては、常温で液状の高級脂肪酸エス
テル、油状炭化水素またはこれらの混合物を挙げること
ができる。

これらの具体例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、セバシン酸等
の１価または２価の脂肪酸のアルキルエステル、例えば
ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル（ジエ
チルセバケート）、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジ
オクチル、流動パラフィン、またはこれらの混合物を例
示することができる。

本発明に使用゛されるカルボキシビニルポリマーは、ア
クリル酸を主成分として重合せしめて得られる親水性ポ
リマーであり、例えば米国グツドリッチ・ケミカル社か
らカーボポール９３４．同９４０、同９４１等の名称で
市販されているものを使用することができる。

カルボキシビニルポリマーは遊離のカルボキシ基を有し
、その水溶液は酸性を呈する。

これを塩基で中和すると粘稠なゲルとなる。

本発明においてカルボキシビニルポリマーを中和する水
溶性塩基性物質としては、例えば下記の有機アミン類が
好適である。

メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等のアル
キルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、シフ０
ロピルアミン等のジアルキルアミン、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等のトリアル
キルアミン、メタノールアミン、エタノールアミン、プ
ロパツールアミン等のアルカノールアミン、ジメタツー
ルアミン、ジェタノールアミン、ジブロバノールアミン
、ジアルキルアミン等のジアルカノールアミン、トリメ
タノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパツ
ールアミン、トリブタノールアミン等のトリアルカノー
ルアミンおよびトリメチロールアミノメタン、また、ア
ンモニア、水酸化アルカリの水溶液等の無機塩基も使用
することができる。

使用する水溶性塩基性物質の種類に関係なく、カルボキ
シビニルポリマーを中和したとき、殆んど同じ粘度のゲ
ルが得られる。

本発明に於いて、クリーム状製剤を得るために非イオン
界面活性剤が使用される。

かかる非イオン界面活性剤としては、セスキオレイン酸
ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン
酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウ
リン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリ
コール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリ
オキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエ
チレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテルまたは、これらの混合物を例示することができる
。

本発明の方法により、クリーム製剤を製造する方法を説
明すれば、ステロイド類をクロタミトンおよびプロピレ
ングリコールの混合液に溶解し。

これに、流動性油状物質、非イオン界面性剤およびカル
ボキシビニルポリマー水溶液を加え、攪拌しながら、こ
れに水溶性塩基性物質を加える。

水溶性塩基性物質またはその水溶液を添加するとカルボ
キシビニルポリマーは中和されて粘稠となる。

この調合に於いて、ステロイド類の溶解、並びに混合攪
拌は、常温に於いて実施してもよいが約７０’Ｃ〜８０
℃の温度に加温するのが好ましい。

上記の方法に於いて、ステロイド類を溶解したクロタミ
トンおよびプロピレングリコール溶液は流動性油状物質
と混和し、この油層とカルボキシビニルポリマー水溶液
の水量とは、非イオン界面活性剤の作用により、均一に
混和されてクリーム状の製剤となる。

本発明のクリーム製剤は２０’Ｃに於いて１０，０００
〜１００，０００センチボイズの粘度を有する製剤とさ
れる。

この粘度を有する製剤とするために、カルボキシビニル
ポリマーは製剤中に０．１〜３．０重量％含有するよう
に添加される。

一般にカルボキシビニルポリマーは１〜１０％水溶液と
して使用し、添加攪拌汲水を追加して、前記の濃度にな
るように調整するのが好都合である。

クリーム製剤のｐＨは４〜７に調整される。

ｐＨがアルカリ側ではステロイド類が不安定になり、ｐ
Ｈが４未満では酸性が強すぎて、刺激性となり、また、
高粘度の製剤を得るためにカルボキシビニルポリマーを
比較的多く使用する必要があるので、共に好ましくない
のである。

このｐＨはカルボキシビニルポリマーを中和する水溶性
塩基性物質の添加量を加減することによって調整される
。

一般に、流動性油状物質は５〜５０重量％含有するよう
に添加されるが、ステロイド類を溶解したクロタミトン
も水に難溶の油状物質であるため。

クロタミトンを多く使用した場合には流動性油状物質の
使用量は少くてよい。

また非イオン界面活性剤は０．５〜５重量％の範囲で乳
化安定性のよい製剤が得られる量が添加される。

本発明によるステロイド含有クリーム製剤は。

均一な白色のクリームであり、その粘度は比較的高温（
４０℃）においても、比較的低温（０℃）に於いても殆
んど変化はなく、また長時間保存してもその粘度は殆ん
ど変化せず、極めて安定である。

また、長時間低温に保存してもステロイド類の結晶が析
出することはない。

従って５本発明のクリーム製剤は、従来の軟膏剤の如く
夏期には硬化、液化したり、冬期には硬化、固化するよ
うな傾向はなく、また、油層と水層が分離することはな
く、極めて安定であり、使用に際して有利である。

本発明のクリーム製剤を皮膚表面に塗布すると、皮膚表
面に存在、または分泌される僅かな汗に含まれる塩化ナ
トリウム等の塩類によって粘度が急激に低下して液化す
る。

而してカルボキシビニルポリマーからなる樹脂の薄膜が
形成せられ、従って皮膚への展着性がよく、有効成分で
あるステロイド類の皮膚内部への移行吸収が良好である
。

また、形成されたカルボキシビニルポリマーの薄膜は外
気との接触によって容易に乾燥し、塗布面がさらさらと
して、べとつかず、不快感がないのみならず、衣服等を
汚染するおそれもない。

なお、本発明のクリーム製剤に、必要に応じて抗ヒスタ
ミン剤、鎮痛剤等を適宜添加することができる。

以下、本発明の実施例を示す。

各実施例において、精製水はイオン交換樹脂によって精
製した水を意味し、粘度は東京計器株式会社製Ｃ型粘度
計によって２０℃において測定した測定値である。

実施例１デキサメタシンアセテート２５■をクロタミトン５ｇに
約７０℃に加温して溶解し、これにミリスチン酸イソプ
ロピル１０ｇ％プロピレングリコール１０，９．モノラ
ウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１ｇ１カルボキ
シビニルポリマー４％水溶液１７ｇ、精製水５３ｇおよ
びエデト酸ナトリウム１％水溶液１．２ｇを加え、これ
を水浴上で約７０〜８０℃に加温し攪拌を継続しながら
、これに水酸化ナトリウム２％水溶液２ｇを加え、残り
の精製水を加えて全量１００ｇとなし、充分攪拌した後
、冷却してクリーム製剤を得た。

粘度６０．０００センチポイズ、ｐＨ４，３０゜実施例
２フルオシノニド５０■をクロタミトン７ｇに加温して溶
解し、これに流動パラフィン１（１、プロピレングリコ
ール１（Ｂｉ’、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
１ｇ、カルボキシビニルポリマー４％水溶液２１．精製
水４７ｇ、およびエデト酸ナトリウム１％水溶液１．２
ｇを加え、これを水浴上で約７０〜８０℃に加温し攪拌
を継続しながらこれにトリエタノールアミン２％水溶液
４．６Ｌ９を加え、更に精製水を加えて全量１００ｇと
なし、充分攪拌した後冷却してクリーム製剤を得た。

粘度６５．０００センチポイズ、ｐＨ４，４７゜実施例
３プレドニゾロン５００ｒｎｇをクロタミトン１０ｇに加
温溶解し、これにミリスチン酸イソプロピル１（Ｂｉ’
およびプロピレングリコール１０ｇ、モノステアリン酸
ポリオキシエチレンソルビタン１．５ｇ１力ルボキシビ
ニルポリマー４％水溶液１’ｌ、精製水４８ｇ、エデト
酸ナトリウム１％水溶液１．２ｇを加え、これを水浴上
で約７０〜８０℃に加温し、攪拌しながらトリエチルア
ミン２％水溶液２．９Ｆｌを加え、更に精製水を加えて
全量１００．９となし、充分攪拌した後冷却してりＩＪ
−ム製剤を得た。

粘度５４，０００センチポイズ、ｐＨ４，６５゜実施例４ハイドロコーチシン５００■をクロタミトン５ｇに加温
溶解し、これに流動パラフィンｉｏ、ｐ。

プロピレングリコール１０ｇ、ポリオキシエチレンラウ
リルエーテル１５ｇ、カルボキシビニルポリマ−４％
水溶液２７ｇ１精製水３８ｇ、エデト酸ナトリウム１％
水溶液Ｌ２．！９を加え、これを水浴上で約７０−８０
℃に加温ず、攪拌しながら水酸化ナトリウム２％水溶液
１０ｇを加え、更に精製水を加えて全量１０（Ｂｉ’と
なし、充分攪拌した後冷却してクリーム製剤を得た。

粘度３５．０００センチポイズ、ｐＨ５，３００実施例５トリアムシノロンアセトナイド１００■をクロタミトン
７ｇに加温溶解し、これにミリスチン酸イソプロピル１
０ｇ１プロピレングリコール１０ｇ１モノラウリン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン１ｇ、カルボキシビニルポ
リマー４％水溶液２２ｇ、精製水４１ｇ、エデト酸ナト
リウム１％水溶液１．２ｇを加え、これを水浴上で約７
０−８０℃に加温し、攪拌しながらトリエチルアミン２
％水溶液６．５ｇを加え、更に精製水を加えて全量１０
０となし、充分攪拌した後冷却してクリム製剤を得た。

粘度７５，０００センチポイズ、ｐＨ４，５３゜

Claims

【特許請求の範囲】１クロタミトンおよびプロピレングリコールにステロ
イド類を溶解し、これに流動性油状物質、非イオン界活
性剤およびカルボキシビニルポリマー水溶液を加え、攪
拌しながら水溶性塩基性物質を加えて、ｐＨが４〜７
であり、粘度が２０℃で１０．０００〜１００，０００
センチポイズであるクリーム状製剤を得ることを特徴と
するステロイド含有クリーム製剤の製造方法。２流動性油状物質が常温で液状の高級脂肪酸エステル
、油状炭化水素、またはこれらの混合物である特許請求
の範囲第１項記載のステロイド含有クリーム製剤の製造
方法。３製剤中にクロタミトンが１０重量７０以下、プロピ
レングリコールが４０重量％以下含有せしめ。且つ少くとも所要のステロイド類を溶解するに足るクロ
タミトンおよびプロピレングリコールが含有されてなる
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のステロイ
ド含有クリーム製剤の製造方法。４製剤中、カルボキシビニルポリマーが０．１〜３．
０重量％含有されていることよりなる特許請求の範囲第
１項記載のステロイド含有クリーム製剤の製造方法。５非イオン界面活性剤がセスキオレイン酸ソルビタン
、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソル
ビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モ
ノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウ
リン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチ
レンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンセチ
ルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルまた
はこれらの混合物である特許請求の範囲第１項記載のス
テロイド含有クリーム製剤の製造方法。６水溶性塩基性物質がアルキルアミン、ジアルキルア
ミン、トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジア
ルカノールアミン、トリアルカノールアミン、トリメチ
ロールアミノメタン、アンモニアまたはアルカリ金属水
酸化物、あるいはこれらの混合物である特許請求の範囲
第１項記載のステロイド含有クリーム製剤の製造方法。７流動性油状物質が製剤中に５〜５０重量％、非イオ
ン界面活性剤が０．５〜５重量％含有されてなることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載のステロイド含有
クリーム製剤の製造方法。８ステロイド類がクロタミトンおよびプロピレングリ
コールの混合物に溶解せられ、製剤中にクロタミトンが
１０重量％以下、プロピレングリコール４０重量％以下
が含有せられ、流動性油状物質が５〜５０重量％、非イ
オン界面活性剤が０．５〜５重量％、カルボキシビニル
ポリマーが０．１〜３．０重量％、水溶性塩基性物質が
前記カルボキシビニルポリマーを中和するに足る量が加
えられ、残余が水から成り、ｐＨが４〜７であり粘度
が２０℃において１０，０００〜１００，０００センチ
ポイズであることを特徴とするステロイド含有クリーム
製剤。