BG99352A

BG99352A - Противовъзпалителни състави, съдържащи пироксикам, за локалноприложение

Info

Publication number: BG99352A
Application number: BG99352A
Authority: BG
Inventors: Chung T. Shin; Luc Bossuyt
Original assignee: US Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-16
Publication date: 1995-09-29
Also published as: HU225896B1; HU9500112D0; RU2138266C1; TW358027B; ZA949250B; PH31650A; CZ10295A3; BG63031B1; CN1111128A; PL177710B1; HUT73635A; MY114860A; CN1088587C; US5436241A; GR1002351B; PL306795A1; JPH07206680A; BR9500206A

Description

Това изобретение се отнася до нови и полезни състави, съдържащи една ефективна, противовъзпалително действаща концентрация от пироксикам в дерматологично приемлив носителгел. Могат да се получат прозрачни композиции и те се предпочитат.

Макар че пироксикам е много активен като противовъзпалително лекарство, той е умерено разтВорим във вода и не е маслоразтворим. За да се постигне максималната ефикасност, която пироксикам може да осигури, лекарството трябва да е в разтвор.

Когато пироксикам е суспендиран в обичайни дерматологични носители като мехлеми или кремове, той се абсорбира лошо през кожата и не дава максимален терапевтичен ефект. Алкохолните разтвори на пироксикам изглеждат като едно възможно решение. Когато обаче алкохолни разтвори на пироксикам се приложат върху кожата, алкохолът се изпарява предизвиквайки утаяВане на пироксикам Върху повърхността на кожата. Утайката от пироксикам не се абсорбира през кожата.

В присъствието на Вода пироксикам се превръща В хидрат. Тъй като хидратът е по-малко разтворим от самия пироксикам, той постепенно изкристализира. ТоВа не само намалява проникването на пироксикам през кожата, но също така намаляВа стабилността на Веществото, както и неговата способност да образува филм върху кожата.

Подобен проблем възниква, когато гел, съдържащ пироксикам, се приложи директно върху изпотена кожа. Полимерното гелообразуващо вещество се изсолва, и предизвиква агломерация на гела върху кожата вместо образуване на непрекъснат филм. От козметична гледна точка това не е издържано. Агломератите предизвикват неприятно усещане. Нещо повече, съдържащият се в такива агломерати пироксикам не се усвоява лесно и ефикасността на веществото е значително намалена.

В U.S. Patent 4, 678, 666 се съобщава за гел с пироксикам, съдържащ нисш алканол, вода, карбоксивинилов полимер, полихидратен алкохол, алканоламин и филмообразуващ агент. Притежателите на патента претендират, че техният състав има отлична проницаемост и не притежава недостатъците, описани по-горе. Те използват алканоламини като моноалканоламин, диалканоламин и три алканоламин за солюбилизация (да го направят разтворим) на пироксикам. Патентопритежатслите съобщават също, че хидроксипропил целулозата не е ефективна в комбинация с техните пироксикаметаноламинови солюбилизирани състави.

Въпреки, че в U.S.P. 4, 678, 666 се твърди, че алканоламините са високо ефективни за повишаване разтворимостта на пироксикам, настоящият изобретател откри, че не могат да се получат прозрачни гелни формулировки, съдържащи пироксикам, когато за солюбилизиране се използва триетаноламин и във формулировката се съдържат по-малко от 30 т.% вода. Полученият гел става мътен и евентуално образува два слоя. Следователно гелните състави no U.S.P. 4, 678, 666, особено този използващ триетаноламин като солюбилизатор, не са добри, когато тези състави съдържат по-малко от 30 т.% вода.

Настоящият изобретател откри нов солюбилизатор за пироксикам. Новият солюбилизатор тетрахидроксипропилетилендиамин не е алканоламин, както се смята в U.S.P 4, 6678,666. При това той превъзхожда алканоламините по отношение на цвят, прозрачност и гелообразуване. Неговата употреба позволява на специалиста в тази област да получи стабилна, прозрачна гелна формулировка, съдържаща по-малко от 30 т.% вода.

Изненадващо, противно на съобщението на U.S.P. 4, 678, 666 за състави, съдържащи пироксикам, солюбилизиран с тетрахидроксипропилетилендиамин съгласно настоящото изобретение, хидроксипропилцелулозата, която се определя като незадоволителна в U.S.P. 4, 678, 666, е не само ефективна, но и предпочитана.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение предлага нов противовъзпалителен дерматологичен състав под формата на гел, които в предпочитаната му форма има отлична прозрачност. Съставите на непосредственото изобретение не са лепливи и са приятни за • · · · • · · · · · · · ··· · ······ · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· употреба. Изненадващо беше открито, че при комбинация на противовъзпалително ефективно количество пироксикам с водоразтворимата алкална основа тетрахидроксипропилетилендиамин и разтворители, гелообразуващи средства и подходящо количество филмообразуващо средство (особено хидроксипропилцелулоза), може да се получи противовъзпалителен дерматологичен състав под формата на гел с отлична прозрачност, добра стабилност и приятен за употреба. В състава на настоящия пироксикамен гел могат да се включат средства, предизвикващи хиперемия като ментол, евгенол, метилсалицилат и др.

Настоящият изобретател откри, че когато гелообразуващи средства като Carbomer 940 или 980, се комбинират със сгъстяващи средства като хидроксипропилцелулоза и с разтворители като различни гликоли и триоли, могат да се приготвят противовъзпалителни гелни състави, съдържащи пироксикам. Такива състави имат добра стабилност, търговски вид и изненадващо не образуват агломерати или не се изсолват когато гелът се приложи върху изпотена кожа. При това могат да се получат състави с отлична прозрачност.

Трябва да се отбележи, че настоящото изобретение не се ограничава от прозрачни гелни системи. След като е солюбилизиран във вода с тетрахидроксипропилетилендиамин, пироксикамът може да се включи в емулсионна система масло във вода, емулсионна система вода във масло или гелна система.

Освен това трябва да се отбележи, че в настоящото изобретение и претенции, ако не е казано противното, процент означава тегловен процент на база на общото тегло на състава.

Както се твърди досега, съставът, съгласно изобретението, съдържа ефективно противовъзпалително количество пироксикам. Обикновено пироксикамът в състава е в количество от 0.3% до

• ·

около 2%. Предимно той е в количество от 0.75% до около 1,5%. Като важна компонента, съставът съдържа и количество от тетрахидроксипропилетилендиамин, достатъчно да солюбилизира пироксикам в състава. Обикновено тетрахидроксипропилетилендиаминът е в количество от около 2% до около 4%. Предпочитани количества са от около 2.5% до около 3.5%.

Като важна компонента съставът съдържа и С₂-С₄-алканол. Предпочита се етанол. Алканолът е в количество от около 30% до около 60%. Предпочита се количество от около 35% до около 55%. Алкохолът служи за разтваряне на разтворимите в алкохол компоненти, които евентуално могат да се добавят към състава. Друга важна компонента е водата. Тя присъства в количество, достатъчно да доведе състава до 100%. Водата служи за разтваряне на хидроксипропилцелулозата (ако е налична), на карбомера или на други водоразтворими компоненти.

Освен това, като важна компонента, сместа съдържа овлажнител - намаляващ лепливостта от групата на С₂-Сфалкиленгликол или диоли, Сф-Сф-а.жилентриоли и смеси от тях. Предпочитаният триол е глицерин. Предпочитаните С₂-Сфалкиленгликоли или -диоли включват пропиленгликол, бутиленгликол, хексиленгликол, дипропиленгликол и техни смеси. Предпочита се смес от пропиленгликол, дипропиленгликол и глицерин. Особено се предпочита смес от пропиленгликол, дипропиленгликол и глицерин в съотношение 3:2: 2.5. Овлажнителят - намаляващ лепливостта в състава е в количество, достатъчно да намали лепливостта и да осигури овлажняване на кожата. Обикновено овлажнителят -намаляващ лепливостта е в количество от около 5% до около 20%. Предимно той е в количество от около 10% до 15%.

• ·

За да образува гел, на състава е необходим Carbomer. Той обикновено е в количество от около 0.2% до около 2%. Предимно той е в количество от около 0.5% до около 1.5%. Предпочита се Carbomer 940 и 980.

Съставите, съгласно настоящото изобретение могат да съдържат допълнително желиращо средство, като карбоксиметилцелулоза. фактически предпочитани състави, съгласно настоящото изобретение са тези, които съдържат хидроксипропилцелулоза. Когато присъства, хидроксипропилцелулозата е в количество от около 0.25% до около 1%. предимно тя е в количество от около 0.5% до около 0.75%.

Примери за други компоненти, които могат да участват в гелния състав на непосредственото изобретение са ментол, евгенол, метилсалицилат и камфор. Консервиращи средства, ароматизатори, оцветители и др. компоненти, съдържащи се обикновено в дерматологични формулировки, могат също да бъдат включени. Ако съставът съдържа достатъчно алкохол, може да не е необходимо консервиращо средство.

Патентопритежателите на U.S.P. 4, 678, 666 докладват, че хидроксипропилцелулозата не е ефективна в комбинация със пироксикаметаноламинови солюбилизирани състави. С други думи, патентопритежателите докладват, че хидроксипропилцелулозата е неподходяща.

Обратно на това твърдение, настоящият изобретател откри, че със състави, съдържащи пироксикам, солюбилизиран с тетрахидроксипропилетилендиамин, хидроксипропилцелулозата е не само ефективна, но и предпочитана.

Това се вижда ясно от следващите примери, особено от примери 2, 4 и 5. Примери 6 и 7 показват също така това. Пример 7 е сравнителен пример, където пироксикам се прави разтворим с

триетаноламин, според идеята на U.S.P. 4, 678, 666. Пример 6 представлява пример, съгласно настоящото изобретение, където пироксикам се солюбилизира с тетрахидроксипропилетилендиамин. Всеки от съставите на пример 6 и 7 съдържа 0.5% хидроксипропилцелулоза. формулировката по пример 6 е прозрачен гел. формулировката по пример 7 е мътна и се разслоява.

Примери 6 и 7 показват, че когато се използва солюбилизатор, съгласно изобретението, могат да се получат прозрачни, стабилни гелове с пироксикам, съдържащи хидроксипропилцелулоза - вещество, считано от патентопритежателите на U.S.P. 4, 678,666 за неподходящо.

Настоящото изобретение ще бъде по-пълно оценено от следващите примери. Те илюстрират сферата на изобретението, но не я ограничават. В тези примери, ако не е посочено друго, всички проценти са тегловни (% т/т) и са на база на общото тегло на състава.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Противовъзпалителен прозрачен гел

Състав	%
L-ментол	5.43
евгенол	1.37
метилсалицилат	10.20
алкохол (безводен)	38.50
тетр ахид роксипропилетилендиамин	2.00
пироксикам	0.50
Carbomer 940	1.00
вода (пречистена)	31.00
пропиленгликол	6.00

• ·

дипропиленгликол	4.00
	100.00

Горната формулировка се получава както следва:

а) Ментолът, евгенолът и метилсалицилатът се разтварят в 13 части алкохол с помощта на миксер Lightnin.

б) Тетрахидроксипропилетилендиаминът се разтваря в еквивалентно тегло вода. След това се добавя половината от

разтвора, приготвен в етап а).

в) Пироксикамът се добавя към разтвора, приготвен в етап б).

г) В отделен съд се диспергира Carbomer 940 в разтвор, съдържащ пропиленгликол, дипропиленгликол и останалия алкохол и вода. Добавя се останалият тетрахидроксипропилетилендиамин и получената смес се смесва добре.

д) Разтворът, приготвен в етап в) се смесва с гела, получен в етап г). Добавя се достатъчно количество алкохол за да се възстанови загубата на тегло, вследствие на изпарение.

Получава се прозрачен гел с вискозитет при стайна температура от 21,750 ± 2000 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.0 ± 0.2.

Пример 2

Противовъзпалителен прозрачен гел

Състав	%
L-ментол	5.43
евгенол	1.37
метилсалицилат	10.20
алкохол (безводен)	38.50
тетрахидроксипропилетилендиамин	2.00
пироксикам	0.50
вода (пречистена)	25.50

глицерин	5.00
пропиленгликол	6.00
Състав	%
дипропиленгликол	4.00
Carbomer 980	1.00
хид роксипропилцелулоза	0.50
	100.00

Горната формулировка е получена, съгласно пример 1, с изключение на това, че към хидроалкохолния Carbomer 980 са добавени хидроксипропилцелулоза и глицерин.

Получава се прозрачен гел с вискозитет при стайна температура от 25,250 ± 2000 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.2 ± 0.2.

Пример 3

Противовъзпалителен прозрачен гел

Състав	%
L-ментол	5.43
евгенол	1.37
метилсалицилат	10.20
алкохол (безводен)	37.20
тетр ахид роксипропилетиленди амин	3.00
пироксикам	0.50
вода (пречистена)	25.50
глицерин	5.00
пропиленгликол	6.00
дипропиленгликол	4.00
Carbomer 980	1.30

• · ·

хид роксипропилцелулоз а	0.50
	100.00

Горната формулировка е получена, съгласно пример 1.

Получава се прозрачен гел с вискозитет при стайна температура от 24,900 ± 2,000 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.3 ± 0.2.

Следващите примери 4 и 5 сравняват новия солюбилизатор тетрахидроксипропилетилендиамин с алканоламини от U.S.P. 4, 678, 666.

Примери 4и 5

Противовъзпалителни прозрачни гелове

Състав	%	%
L-ментол	5.43	5.43
евгенол	1.37	1.37
метилсалицилат	10.20	10.20
алкохол (безводен)	37.20	37.20
тетр ахид роксипропилетиленди амин	3.00
триетаноламин		3,00
пироксикам	0.50	0.50
вода (пречистена)	25.50	25.50
глицерин	5.00	5.00
пропиленгликол	6.00	6.00
дипропиленгликол	4.00	4.00
Carbomer 980	1.30	1.30
хидроксипропилцелулоза	0.50	0.50
	100.00	100.00

Горните състави са получени, съгласно пример 1.

По пример 4 се получава прозрачен гел с вискозитет при стайна температура от 15,500 ± 2,000 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.2 ± 0.2.

По пример 5 се получава мътна течност, която се разделя на два слоя с вискозитет при стайна температура от 75 ± 10 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.3 ± 0.2.

Пример 5 показва, че когато се използва триетаноламин за да солюбилизира пироксикам, не може да се образува гел, когато съставът съдържа по-малко от 30 т.% вода или около 37 т.% алкохол.

Примери би 7

Противовъзпалителни прозрачни гелове

Състав	%	%
алкохол (безводен)	54.20	54.20
тетр ахид рок сипропилетиленди амин	2.50	-
триетаноламин		2.50
пироксикам	0.50	0.50
вода (пречистена)	26.00	26.00
глицерин	5.00	5.00
пропиленгликол	6.00	6.00
дипропиленгликол	4.00	4.00
Carbomer 980	1.30	1.30
хидроксипропилцелулоза	0.50	0.50
	100.00	100.00

По пример 6 се получава прозрачен гел с вискозитет при стайна температура от 27,500 ± 2,000 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.3 ± 0.2.

По пример 7 се получава мътна течност, която се разделя на два слоя с вискозитет при стайна температура от 30 cps (вискозиметър Brookfield) и pH от 7.5 ± 0.2.

Сравнителни примери 6 и 7 показват, че когато се използва триетаноламин за да солюбилизира пироксикам, не може да се образува гел, когато съставът съдържа по-малко от 30 т.% вода или повече от 54 т.% алкохол.

Claims

Патентни претенции

1. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа

а) едно ефективно противовъзпалително количество пироксикам;

б) едно количество тетр ахидроксипропилетиленди амин, достатъчно да солюбилизира пироксикам в състава;

в) едно количество С^-Сф-алкиленгликол или негова смес, достатъчно за да направи състава по-малко леплив и да го овлажни;

г) от около 0.2% до около 2% карбомер;

д) от около 30% до около 60% С₂-С₄-алканол; и

е) вода за довеждане на състава до 100%.
2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва освен това от около 0.25% до около 1% хидроксипропилцелулоза,
3. Състав, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че хидроксипропилцелулозата е в количество от около 0.5% до около 0.75%.
4. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алканолът е в количество от около 35% до около 55%.
5. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че С₂-С₆-алкиленгликолът е пропиленгликол, бутиленгликол, хексиленгликол, дипропиленгликол, глицерин или тяхна смес.
6. Състав, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че сместа е от пропиленгликол, дипропиленгликол и глицерин в съотношение съответно 3 : 2 : 2,5.
7. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкиленгликолът е в количество от около 5% до около 20%.
8. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че алкиленгликолът е в количество от около 10% до около 15%.
9. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че карбомерът е в количество от около 0.5% до около 1.5%.
10. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че карбомерът е Carbomer 940 или Carbomer 980.
11. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва освен това средство за предизвикване на хиперемия от групата на ментол, евгенол, метилсалицилат, камфор и техни смеси.
12. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът представлява прозрачен гел.
13. Състав, характеризиращ се с това, че включва пироксикам и едно количество тетрахидроксипропилетилендиамин, достатъчно да солюбилизира пироксикам.
14. Метод за солюбилизиране на пироксикам, характеризиращ се с това, че пироксикамът се смесва с едно количество тетрахидроксипропилетилендиамин, достатъчно да солюбилизира пироксикам.
15. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че пироксикамът е в количество от около 0.3% до около 2%.
16. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че пироксикамът е в количество от около 0.75% до около 1.5%.
17. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тетрахидроксипропилетилендиаминът е в количество от около 2% до около 4%.
18. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тетрахидроксипропилетилендиаминът е в количество от около 2.5% до около 3.5%.