JPH06247856A

JPH06247856A - 貼付剤

Info

Publication number: JPH06247856A
Application number: JP7272993A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Ota; 陽一太田; Yukari Nishimura; ゆか里西村; Yasuo Igarashi; 保生五十嵐; Takashi Suzuki; 喬鈴木; Yuuko Matsutouya; 優子松任谷
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1993-02-23
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1994-09-06

Abstract

(57)【要約】【目的】薬物放出性、経皮吸収性を改善し、安定なイ
ンドメタシン含有外用貼付剤を提供する。【構成】インドメタシン、クロタミトン、油分、親水
性界面活性剤及び水よりなるＯ／Ｗ型エマルション含有
膏体を展延したインドメタシン含有貼付剤。【効果】薬物放出性、経皮吸収性が優れ、製剤的に安
定なインドメタシン含有貼付剤が得られた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬物放出性及び経皮吸収
性に優れ、かつ製剤的に安定したインドメタシン含有外
用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】インドメタシンは、正式には１−（ｐ−
クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−酢酸〔分子量Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮＯ_４：３５
７．７９〕と呼ばれる化合物で、性状は、白色〜淡黄色
の微細な結晶性の粉末で、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、エチレングリコール、アセトンなどの
溶媒に溶け易く、水にほとんど溶けないことが知られて
いる。本化合物は、優れた非ステロイド系消炎鎮痛剤で
あり、臨床的には、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性
関節炎、肩関節周囲炎、筋肉痛、腰痛、手術後及び外傷
後の炎症及び腫脹の治療等に広く使用されている。しか
しながら、インドメタシンを経口投与した場合は、胃腸
障害を始めとして消化器系及び中枢神経系への全身性の
副作用が問題となり、消化性潰瘍の患者にはその使用が
制約されているのが実情である。かかる副作用を低減下
させる目的とともに患部に対して直接適用する方法とし
て、整形外科領域においては、インドメタシンの外用剤
が主として用いられている。外用剤には、液剤、軟膏
剤、クリーム剤等が開発されているが、これらの剤型は
ともに、皮膚に適用したときに衣服等との接触により患
部から容易に剥離し、必要量の薬物が十分に吸収されな
いことや衣服に擦り取られる結果として、衣服を汚す問
題もあった。これらの欠点を解消するため、近年、イン
ドメタシンを含有した貼付剤が開発されてきた。

【０００３】従来、インドメタシンを貼付剤で投与する
場合には、インドメタシンの結晶析出を防止するため
に、インドメタシンの溶解剤として、特開平４−８２８
２８にみられるようにクロタミトンを用いたり、特開昭
６３−８８１２５にみられるようにメントール、ジフェ
ンヒドラミンを用いたり、特開昭５７−１４０７１１に
みられるようにフェニル置換アルコール、界面活性剤を
用いて膏体基剤中に添加してなる貼付剤が開発されてき
たり、あるいは、インドメタシンの経皮吸収促進剤とし
て、特開昭５７−７５９１８にみられるようにアジピン
酸エステル類、セバシン酸エステル類およびポリオキシ
エチレングリコール多価アルコールアシルエステル類を
用いたり、特開昭５６−１６９６２３にみられるように
グリコール類、アルコール類、炭素数４〜１４のモノカ
ルボン酸と炭素数１〜５のアルコールとのエステル及び
炭素数４〜１０のジカルボン酸と炭素数１〜４のアルコ
ールとのジエステルを用いて膏体基剤中に添加してなる
貼付剤が開発されてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところが、本発明者ら
が、従来の方法でインドメタシン含有貼付剤を調製した
ところ、インドメタシンが水に難溶性であるために、溶
解剤あるいは経皮吸収促進剤とともに貼付剤の膏体基剤
中に配合したが、膏体基剤が水溶性であることから、イ
ンドメタシンとともに溶解剤や経皮吸収促進剤も膏体基
剤に対して親和性が悪く、界面活性剤を用いてもインド
メタシンの分散がうまくいかずに、極在化してしまっ
て、所定の配合量を制御することが難しかったり、場合
によってはブツやママコになってしまったり、樹脂状の
沈澱を生じたり、インドメタシンの結晶を析出してしま
う等の欠点が見出された。また、かかる貼付剤からのイ
ンドメタシンの放出性及び経皮吸収性もいまだ不十分で
あった。

【０００５】そのため、本発明者らは、貼付剤からのイ
ンドメタシンの放出性および経皮吸収性に優れた貼付剤
を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、ある特定の条件
でインドメタシンを乳化して、この乳化物を膏体中に分
散することにより薬物の放出性および経皮吸収性が優れ
ているばかりかその性質が持続的かつ安定しており、結
晶析出することもなく製剤的に安定したインドメタシン
含有貼付剤を得ることができることを見出し、本発明を
完成するに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明に従え
ば、（ｉ）インドメタシン、（ｉｉ）クロタミトン、
（ｉｉｉ）Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分、（ｉｖ）
親水性界面活性剤および（ｖ）水を含有してなるインド
メタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを貼付剤の膏体中に
分散して、支持体上に展延してなることを特徴とするイ
ンドメタシン含有貼付剤が提供される。

【０００７】本発明に係わるインドメタシン含有貼付剤
におけるインドメタシンの配合量は、膏体全体に対し
て、一般的には０．０２〜３．０重量％、好ましくは
０．０５〜２．０重量％、より好ましくは０．１〜１．
５重量％である。インドメタシンの含有量が少な過ぎる
と、薬理効果が劣るので好ましくなく、逆に多過ぎると
インドメタシンを溶解させるクロタミトンや油分を多く
使用するようになり、使用性が悪くなることがあるが、
適用不可能というわけではないので、多く配合すること
も可能である。

【０００８】本発明に係わるインドメタシン含有貼付剤
に配合されるクロタミトンはインドメタシンの良溶媒で
あり、その配合量はインドメタシン含有貼付剤調製時に
インドメタシンを溶解させる量を配合することが必要
で、膏体全体に対して、一般的には０．０５〜１０重量
％、好ましくは０．１〜８重量％、より好ましくは１〜
６重量％の割合で配合される。この量が少な過ぎると、
インドメタシンが析出してしまうので好ましくなく、逆
に多過ぎると使用性が悪くなる。

【０００９】本発明に係わるインドメタシン含有貼付剤
に配合されるＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分としては
Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の範囲にさえあれば特に制限
されることはない。具体例としては炭素数６〜１２の中
鎖脂肪酸トリグリセリド、オリブ油、大豆油、ナタネ
油、ヤシ油、トウモロコシ油、月見草油、ホホバ油、ゴ
マ油、牛脂などのトリグリセリド、オレイルオレート、
イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステー
ト、セバシン酸ジブチルなどの合成エステル油、流動パ
ラフィン、スクワラン、シリコン油などがあげられ、こ
れらは単独又は任意の混合物として使用することができ
る。これらの油分の中では、室温で液状のものが好まし
い。

【００１０】なお、Ｉ．Ｏ．Ｂ．（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ
ＯｒｇａｎｉｃＢａｌａｎｃｅ）値とは「化学の領
域」第１１巻、第１０号、第７１９〜７２５ベージ、１
９５７年に示されている藤田による計算方法に従い算出
した無機性及び有機性の値の比、すなわち次式によって
表わされる数値である。Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０．３を超える油分を使うと、乳化安定
性が著しく悪くなるため好ましくない。

【００１１】本発明に係わるインドメタシン含有貼付剤
に配合されるＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分は、膏体
全体に対して、一般的にはインドメタシン及びクロタミ
トン合計量の１／２０倍量〜１０倍量、好ましくは１／
１５倍量〜８倍量、より好ましくは１／１０倍量〜５倍
量である。かかる油分の含有量が少な過ぎると、インド
メタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションの安定性が悪くな
り、逆に多過ぎるとインドメタシンの結晶が析出してし
まうため好ましくない。

【００１２】本発明のインドメタシン含有貼付剤に配合
される親水性界面活性剤は、特に限定されないが、ＨＬ
Ｂが１０以上のものが好ましい。親水性界面活性剤とし
ては、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、両
性界面活性剤のいずれでもよく、これらのものを単独又
は任意の混合物として使用することができる。非イオン
性界面活性剤としては、ポリオキシアルキレン系、ポリ
グリセリン脂肪酸エステル、トゥイーン系、シュガーエ
ステル等が、またイオン性界面活性剤としては脂肪酸石
鹸、アルキルスルホン酸塩、エーテルリン酸塩、塩基性
アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石鹸、アル
キル四級アンモニウム塩等が、両性界面活性剤としては
ベタイン、アミノカルボン酸塩等が例示される。更に、
サポニン、リン脂質、糖ペプチド、大豆蛋白質、卵黄蛋
白質等の天然物由来の親水性界面活性剤なども用いられ
る。

【００１３】本発明インドメタシン含有貼付剤に配合さ
れる親水性界面活性剤は、膏体全体に対して、一般的に
は０．０２〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量
％、さらに好ましくは０．１〜２重量％の割合で配合さ
れる。親水性界面活性剤の配合量が少な過ぎると、安定
に乳化できず、逆に多過ぎるとべたつき等の使用性が悪
くなったり、膏体との相互作用で安定性が著しく悪くな
ったり、皮膚刺激性が大きくなるため好ましくない。

【００１４】本発明のインドメタシン含有貼付剤に配合
される水の配合量はＯ／Ｗ型エマルションを形成しうる
量であればよく、膏体全体に対して、一般的には１５〜
９０重量％、好ましくは３０〜７０重量％、より好まし
くは４０〜６０重量％の割合で配合される。

【００１５】本発明のインドメタシン含有貼付剤に配合
されるインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションは、膏
体に均一に分布している剤型が一般的ではあるが、不均
一に分布させて、特定部位により選択的に作用させるよ
うにした剤型も可能である。

【００１６】また、本発明のインドメタシン含有貼付剤
には上記成分の他に適宜一般的に用いられる成分等を配
合しうる。例えばグリセリン、ジグリセリン、トリグリ
セリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリ
コール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、マル
トース、キシリトール、エリスリトール、スレイトー
ル、マビット、マンニット等の多価アルコールを配合す
ることは、製造上からも安定性からも好ましい。

【００１７】本発明におけるインドメタシン含有貼付剤
中のインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを調製す
るにあたっては通常のホモミキサーでも容易に調製可能
であるが、必要に応じ、ポリトロンホモジナイザー、超
音波乳化機、マントンゴーリンホモジナイザー、マイク
ロフルイダイザー等の加圧乳化機を用いてもよい。ま
た、調製されたインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルショ
ンの乳化粒子径は、特に限定されないが、１〜１０μｍ
程度が良好であり、好ましくは１〜５μｍ程度、より好
ましくは１〜３μｍが良好である。

【００１８】本発明におけるインドメタシン含有貼付剤
は、かかるインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを
貼付剤の膏体中に分散して、支持体上に展延して製造さ
れる。

【００１９】本発明におけるインドメタシン含有貼付剤
の膏体は、特に限定されず、一般的に貼付剤の基剤とし
て用いられている水溶性高分子が適宜用いられる。本発
明の貼付剤の膏体に好ましく用いられる水溶性高分子と
しては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアク
リル酸アンモニウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリア
クリル酸モノエタノールアミン、ポリアクリル酸ジエタ
ノールアミン、ポリアクリル酸トリエタノールアミン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルアミロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カ
ルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、アル
ギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコー
ル、カゼイン、カラギーナン、アラビアゴム、トラガン
トゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、ローカストビー
ンゴム、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、寒天、可溶性デンプン、
マンナン、ペクチン、メチルビニルエーテル−無水マレ
イン酸共重合体、メトキシエチレン−無水マレイン酸共
重合体、アクリル酸−スチレン共重合体、アクリル酸−
メタクリル酸アミド共重合体、アクリル酸ブチル−メタ
クリル酸共重合体、スチレン−メタクリル酸共重合体等
があげられ、これらは、任意の一種又は二種以上を適宜
選択して用いることができる。

【００２０】本発明におけるインドメタシン含有貼付剤
の膏体には一般的な膏体におけると同様の架橋剤が用い
られる。好ましい架橋剤としては多価金属塩があり、例
えば、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、硫酸ア
ルミニウム、硝酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ア
ルミン酸ナトリウム、アルミニウムグリシネート、クロ
ルヒドロキシアルミニウム等のアルミニウム化合物、水
酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、硝酸マグネシウム等のマグネシ
ウム化合物、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硝酸
カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、
乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、パントテン酸カ
ルシウム等のカルシウム化合物、カリミョウバン、ナト
リウムミョウバン、アルミニウムミョウバン、鉄ミョウ
バン等のミョウバン類、アルミニウム、マグネシウムを
含む制酸剤等があげられ、これらは、任意の一種又は二
種以上を適宜選択して用いることができる。

【００２１】本発明におけるインドメタシン含有貼付剤
には、この他に例えば、保水性、保形性を保つためのカ
オリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、重炭酸カ
ルシウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等
の粉体を配合することができる。これらは単独で使用し
ても良いし、また二種以上を併用してもよい。

【００２２】本発明におけるインドメタシン含有貼付剤
には、上記成分以外にも必要に応じて本発明の効果を損
なわない範囲で、医薬品、化粧料に用いられる各種成
分、すなわち、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、キレ
ート剤、香料、色剤、水溶性薬剤、油溶性薬剤、吸収促
進剤等が適宜用いられる。

【００２３】また本発明におけるインドメタシン含有貼
付剤の支持体としては、例えば、ネル、リント布のよう
な織布、不織布および編布のいずれをも使用することが
できる。さらに、前記織布、不織布および編布を構成す
る繊維は、木綿のような天然繊維であっても、ポリオレ
フィン、ポリエステル、ナイロン等の合成繊維であって
もよい。また、必要に応じ、薬物保持層の水分揮発を防
止して該層を保護する目的で、その表面に適当な材質の
ライナーを添着してもよい。

【００２４】本発明により得られる貼付剤は−５°〜５
０℃の広い温度範囲において安定であり、低温側でもこ
わばりを生じたり、薬物の結晶化がおこることなく、ま
た高温側でもくずれたり、たれ落ちたりすることがな
い。経時的にも、不織布側への膏体のしみ出しがなく、
フィルムの剥離性や、膏体の粘着性、柔軟性、保形性も
変化が認められなかった。

【００２５】

【実施例】次に、実施例に従って本発明を更に詳しく説
明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことは言うまでもない。なお、以下の例におい
て「％」は特にことわらない限り「重量％」を示す。

【００２６】実施例１（処方）（１）インドメタシン１％（２）クロタミトン３．２（３）パナセート８７５^Ｒ２．５（４）スクワラン１（５）ｄｌ−カンフル０．０７（６）ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油１．２（７）濃グリセリン５．０（８）ゼラチン１．２（９）ポリビニルピロリドンＫ−９００．６（１０）メチルパラベン適量（１１）ｄ−ソルビトール液３５（１２）水酸化アルミニウム０．２（１３）尿素１．３（１４）亜硫酸ナトリウム適量（１５）エデト酸ナトリウム適量（１６）クエン酸適量（１７）ハイビスワコー１０４^Ｒ０．２２（１８）ポリアクリル酸ナトリウム０．２４（１９）カルボキシメチルセルロースナトリウム２．８（２０）カオリン１（２１）精製水残量（製法）成分（１）に成分（２）を加えて加熱溶解して
成分（３）、成分（４）、成分（５）を加え、室温まで
冷却して油相を調製した。次に、成分（７）に成分
（６）、成分（２１）の適量を加えて加熱溶解し、室温
まで冷却して水相を調製した。次に、油相を水相に添加
しながら、ホモミキサー処理を行ない、必要ならば成分
（２１）の適量を加えて、インドメタシン含有Ｏ／Ｗ型
エマルションを調製した。次に、成分（２１）の適量に
成分（８）、成分（９）、成分（１０）、成分（１
１）、成分（１２）、成分（１３）、成分（１４）、成
分（１５）、成分（１６）を加えて加熱溶解し、これ
を、成分（２１）の残部に、成分（１７）、成分（１
８）、成分（１９）、成分（２０）を加えて攪拌溶解し
た中に加えて、さらに、あらかじめ調製したインドメタ
シン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを加えて均一になるまで
十分に混合する。得られた膏体を不織布上に１０００ｇ
／ｍ^２展延し、シリコン加工したポリエチレンテレフタ
レート製のライナーを添着し、所望の大きさに裁断す
る。これにより、インドメタシンを１ｍｇ／ｃｍ^２含有
するインドメタシン含有外用貼付剤を得る。

【００２７】実施例２（処方）（１）インドメタシン３％（２）クロタミトン１０．５（３）アジピン酸ジイソプロピル５．５（４）流動パラフィン４．８（５）ＢＨＴ適量（６）１−メントール０．２（７）ポリオキシエチレン（５５モル）ステアリン酸２．５（８）セチル硫酸ナトリウム０．１（９）１，３−ブチレングリコール６（１０）ゼラチン２．５（１１）メチルパラベン適量（１２）ｄ−ソルビトール液２７．５（１３）アルミニウムグルシネート０．１８（１４）尿素０．８（１５）亜硫酸ナトリウム適量（１６）ヘキサメタリン酸ナトリウム適量（１７）コハク酸適量（１８）ハイビスワコー１０５^Ｒ０．２７（１９）ポリアクリル酸ナトリウム０．３４（２０）カルボキシメチルセルロースナトリウム３．３（２１）精製水残量（製法）成分（１）に成分（２）、成分（３）を加えて
加熱溶解して成分（４）、成分（５）、成分（６）を加
え、室温まで冷却して油相を調製した。次に、成分
（９）に成分（７）、成分（８）、成分（２１）の適量
を加えて加熱溶解し、室温まで冷却して水相を調製し
た。次に、油相を水相に添加しながら、ホモミキサー処
理を行ない、必要ならば成分（２１）の適量を加えて、
インドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを調製した。
次に、成分（２１）の適量に成分（１０）、成分（１
１）、成分（１２）、成分（１３）、成分（１４）、成
分（１５）、成分（１６）、成分（１７）を加えて加熱
溶解し、これを、成分（２１）の残部に、成分（１
８）、成分（１９）、成分（２０）を加えて攪拌溶解し
た中に加えて、さらに、あらかじめ調製したインドメタ
シン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを加えて均一になるまで
十分に混合する。得られた膏体を不織布上に１０００ｇ
／ｍ^２展延し、シリコン加工したポリエチレンテレフタ
レート製のライナーを添着し、所望の大きさに裁断す
る。これにより、インドメタシンを３ｍｇ／ｃｍ^２含有
するインドメタシン含有外用貼付剤を得る。

【００２８】実施例３（処方）（１）インドメタシン０．５％（２）クロタミトン２．１（３）オリブ油０．５（４）スクワラン０．８（５）流動パラフィン１．５（６）ハッカ油０．３（７）デカグリセリンモノオレエート０．７（８）プロピレングリコール３．５（９）アルギン酸ナトリウム１．３（１０）メチルパラベン適量（１１）ｄ−ソルビトール液３９（１２）塩化アルミニウム０．０６（１３）オキシベンゾン適量（１４）ヘキサメタリン酸ナトリウム適量（１５）乳酸適量（１６）ハイビスワコー１０４^Ｒ０．１２（１７）ポリアクリル酸アンモニウム０．２４（１８）カルボキシメチルセルロース１．６（１９）精製水残量（製法）成分（１）に成分（２）を加えて加熱溶解して
成分（３）、成分（４）、成分（５）、成分（６）を加
え、室温まで冷却して油相を調製した。次に、成分
（８）に成分（７）、成分（１９）の適量を加えて加熱
溶解し、室温まで冷却して水相を調製した。次に、油相
を水相に添加しながらホモミキサー処理を行ない、必要
ならば成分（１９）の適量を加えて、インドメタシン含
有Ｏ／Ｗ型エマルションを調製した。次に、成分（１
９）の適量に成分（９）、成分（１０）、成分（１
１）、成分（１２）、成分（１３）、成分（１４）、成
分（１５）を加えて加熱溶解し、これを、成分（１９）
の残部に、成分（１６）、成分（１７）、成分（１８）
を加えて攪拌溶解した中に加えて、さらに、あらかじめ
調製したインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを加
えて均一になるまで十分に混合する。得られた膏体を不
織布上に１０００ｇ／ｍ^２展延しシリコン加工したポリ
エチレンテレフタレート製のライナーを添着し所望の大
きさに裁断する。これにより、インドメタシンを０．５
ｍｇ／ｃｍ^２含有するインドメタシン含有外用貼付剤を
得る。

【００２９】実施例４（処方）（１）インドメタシン１．５％（２）クロタミトン４．５（３）パナセート８７５^Ｒ２．５（４）流動パラフィン２（５）ｄｌ−カンフル０．１８（６）ポリオキシエチレン（１００モル）硬化ヒマシ油１．２（７）１，３−ブチレングリコール３．６（８）ゼラチン１．６（９）ポリビニルアルコール１．１（１０）メチルパラベン適量（１１）ｄ−ソルビトール液２７（１２）カリミョウバン０．１３（１３）亜硫酸ナトリウム適量（１４）エデト酸ナトリウム適量（１５）クエン酸適量（１６）ハイビスワコー１０４^Ｒ０．１８（１７）ポリアクリル酸ナトリウム０．２５（１８）カルボキシメチルアミロース３．４（１９）精製水残量（製法）成分（１）に成分（２）、成分（３）を加えて
加熱溶解して成分（４）、成分（５）を加え、室温まで
冷却して油相を調製した。次に、成分（７）に成分
（６）、成分（１９）の適量を加えて加熱溶解し、室温
まで冷却して水相を調製した。次に、油相を水相に添加
しながら、ホモミキサー処理を行ない、必要ならば成分
（１９）の適量を加えて、インドメタシン含有Ｏ／Ｗ型
エマルションを調製した。次に、成分（１９）の適量に
成分（８）、成分（９）、成分（１０）、成分（１
１）、成分（１２）、成分（１３）、成分（１４）、成
分（１５）を加えて加熱溶解し、これを、成分（１９）
の残部に、成分（１６）、成分（１７）、成分（１８）
を加えて攪拌溶解した中に加えて、さらに、あらかじめ
調製したインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを加
えて均一になるまで十分に混合する。得られた膏体を不
織布上に１０００ｇ／ｍ^２展延し、シリコン加工したポ
リエチレンテレフタレート製のライナーを添着し、所望
の大きさに裁断する。これにより、インドメタシンを
１．５ｍｇ／ｃｍ^２含有するインドメタシン含有外用貼
付剤を得る。

【００３０】実施例５（処方）（１）インドメタシン０．３％（２）クロタミトン１．５（３）オレイルオレール１．０（４）流動パラフィン０．７（５）１−メントール０．５（６）ポリオキシエチレン（５５モル）ステアリン酸０．１５（７）ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油０．１２（８）ポリエチレングリコール３００２．９（９）アラビアゴム０．８（１０）メチルパラベン適量（１１）ｄ−ソルビトール液３１（１２）硝酸マグネシウム０．１４（１３）ヘキサメタリン酸ナトリウム適量（１４）酒石酸適量（１５）ハイビスワコー１０５^Ｒ０．２６（１６）ポリアクリル酸ナトリウム０．１６（１７）カルボキシメチルセルロースナトリウム２．８（１８）タルク１．６（１９）精製水残量（製法）成分（１）に成分（２）を加えて加熱溶解して
成分（３）、成分（４）、成分（５）を加え、室温まで
冷却して油相を調製した。次に、成分（８）に成分
（６）、成分（７）、成分（１９）の適量を加えて加熱
溶解し、室温まで冷却して水相を調製した。次に、油相
を水相に添加しながら、ホモミキサー処理を行ない、必
要ならば成分（１９）の適量を加えて、インドメタシン
含有Ｏ／Ｗ型エマルションを調製した。次に、成分（１
９）の適量に成分（９）、成分（１０）、成分（１
１）、成分（１２）、成分（１３）、成分（１４）を加
えて加熱溶解し、これを、成分（１９）の残部に、成分
（１５）、成分（１６）、成分（１７）、成分（１８）
を加えて攪拌溶解した中に加えて、さらに、あらかじめ
調製したインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを加
えて均一になるまで十分に混合する。得られた膏体を不
織布上に１０００ｇ／ｍ^２展延し、シリコン加工したポ
リエチレンテレフタレート製のライナーを添着し、所望
の大きさに裁断する。これにより、インドメタシンを
０．３ｍｇ／ｃｍ^２含有するインドメタシン含有外用貼
付剤を得る。

【００３１】比較例１（処方）（１）インドメタシン１％（２）クロタミトン３．２（３）ゼラチン２．５（４）ポリビニルピロリドンＫ−９０２（５）アルミニウムグリシネート１（６）メチルパラベン適量（７）プロピルパラベン適量（８）クエン酸適量（９）ｄ−ソルビトール液３５（１０）ポリアクリル酸ナトリウム５（１１）カルボキシメチルセルロースナトリウム２（１２）カオリン５（１３）１，３−ブチレングリコール２５（１４）精製水適量（製法）成分（３）に成分（４）、成分（１４）の適量
を加えて加熱溶解し、これに成分（５）、成分（６）、
成分（７）、成分（８）を加えて混合し、次に、成分
（１２）、成分（９）およびあらかじめ成分（１３）に
成分（１０）、成分（１１）を加えて混合分散しておい
た混合物を加え十分に混合し、さらに成分（１）を成分
（２）に溶解したものを添加し混合する。得られた膏体
を不織布上に１０００ｇ／ｍ^２展延し、シリコン加工し
たポリエチレンテレフタレート製のライナーを添着し、
所望の大きさに裁断する。これにより、インドメタシン
を１ｍｇ／ｃｍ^２含有するインドメタシン含有外用貼付
剤を得る。

【００３２】

【実験例】次に、本発明によるインドメタシン含有貼付
剤が、従来のインドメタシン含有貼付剤と比較して著し
く経皮吸収性が優れていることを、抗炎症試験により確
かめたので以下に述べる。

【００３３】〔抗炎症作用試験〕ラットを用いたカラゲ
ニン足蹠浮腫抑制試験から、基剤の相違により、経皮吸
収性に著しく違いのあることを認めた。この試験では、
体重１２０〜１５０ｇのウィスター系ラットを１群８匹
として用いた。足蹠浮腫容積は、ラット後肢足蹠浮腫容
積測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作所製）を用いて測定
した。

【００３４】各ラット右後肢容積を測定した後、右後肢
足蹠に約２ｃｍ^２の試料片を貼り付け、３時間経過後に
取り除いて、同部位に１％カラゲニン生理食塩液０．１
ｍｌを足蹠皮下に投与し、以後１，２，３，４，５時間
に足蹠の容積を測定した。カラゲニン投与前と投与後の
足蹠容積より浮腫率を算出し、抑制率を求めて比較検討
した。試料群は実施例１および比較例１の製品を用い、対照群
は無塗布処置とした。

【００３５】上記の試験結果は、図１に示されるとおり
であった。なお、値は全て試料数８の平均値を示してい
る。この結果から明らかなように、本発明にかかわるイ
ンドメタシン含有貼付剤が従来のインドメタシン含有貼
付剤に比較して抗炎症作用が高いことが明らかとなっ
た。

【００３６】

【発明の効果】本発明に係わるインドメタシン含有貼付
剤は、従来のインドメタシン含有貼付剤に比較して製剤
的な安定性に優れ、皮膚刺激性のない、またインドメタ
シンの放出性および経皮吸収性が著しく優れているばか
りか、この性質が持続しかつ安定しているので長時間に
わたって薬効を持続することができるという利点を有し
ている。まず、製剤的な安定性について述べると経時的
にも、温度変化にも安定である。例えば本発明に従った
上記実施例１〜５のインドメタシン含有外用貼付剤は、
調製後１年を経過した後でも極めて安定で、不織布側へ
の膏体のしみ出しがなく、フィルムの剥離性や、膏体の
粘着性、柔軟性、保形性も変化が認められなかった。ま
た、−５℃および５０℃の苛酷条件下、２カ月間経過し
た製剤についても、偏光顕微鏡による観察でインドメタ
シンの結晶析出、エマルションの破壊などの変化はみら
れず剥離性、粘着性、柔軟性、保形成についても変化が
認められなくてきわめて安定であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１と比較例１のインドメタシン含有貼付
剤の抗炎症作用を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者鈴木喬神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１株式会社資生堂第二リサーチセンター内 (72)発明者松任谷優子東京都港区芝浦４−15−33 芝浦清水ビル株式会社資生堂内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ｉ）インドメタシン、（ｉｉ）クロタ
ミトン、（ｉｉｉ）Ｉ．Ｏ．Ｂが０〜０．３の油分、
（ｉｖ）親水性界面活性剤および（ｖ）水を含有してな
るインドメタシン含有Ｏ／Ｗ型エマルションを貼付剤の
膏体中に分散してなることを特徴とするインドメタシン
含有貼付剤。