JPS63255227A - ステロイド軟膏製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１Ｌ立坦ユ１１ 本発明は、薬物放出性及び経皮吸収性に優れ、薬物の結
晶析出がない安定なステロイド軟膏製剤に関する。

の　　とその問題１１、 ステロイド類は、公知の如く優れた抗炎症を有し、主に
、油性軟膏製剤、クリーム製剤等の形態で広く使用され
ている。これらのうちステロイド軟膏製剤としては、一
般に、白色ワセリン、プラスチベース等の高級パラフィ
ン系炭化水素を主体としたものが使用されている。本発
明者は、優れた抗炎症作用を有し且つ副作用が殆んどな
い外用高脂溶性ステロイドである６α−フルオＯ−９α
−クロロー１６β−メチルプレドニゾロン１７゜２１−
ジエステル類（特公昭６１−４５９７０号）を主薬とし
て使用し、従来技術に従ってステロイド軟膏製剤を得る
ことを試みた。得られた油性軟膏製剤は、比較的皮膚刺
激性が少ないことや乾燥性の湿疹に幾分の効果を有する
等の利点を持つが、１）薬物放出性及び経皮吸収性が充
分でない、２）薬物の結晶析出が起る等の欠点をも併せ
持っているため、上記ステロイドの優れた効果を充分発
揮させ得ないことが判明した。

間　１、を解決するための手段 本発明の目的は、生薬として高脂溶性ステロイド類を含
み、高い薬剤放出性及び経皮吸収性を有し、薬物の結晶
析出が起らず、上記ステロイドの優れた効果を充分に発
揮させ得るステロイド軟膏を提供することにある。

即ち本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕 で表わされるステロイド０．０１〜０．５重量％、アジ
ピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミ
トン及びトリアセチンから選ばれた１種又は２種以上の
混合物２〜３０重量％、プロピレングリコール２〜４０
重量％、界面活性剤０．１〜１５重量％、高級パラフィ
ン系炭化水素５０〜９３重量％を含有し、はぼ飽和状態
に溶解した上記ステロイドを不連続相として微粒化含有
させたことを特徴とするステロイド軟膏製剤に係る。

本発明は、製剤処方において、薬物親和性の高い基剤成
分を必要最小量とすると薬物は放出され易くなり、更に
薬物を飽和溶解状態とし、加えて、薬物の連続相中にお
ける拡散性を高める物質を添加した場合には、放出性は
最大となるという新規な知見に基づいて完成されたもの
であり、ａ）生薬である上記一般式（１）で表わされる
ステロイド、ｂ）製剤中において前記ステロイドをほぼ
飽和状態で溶解して存在させるためのプロピレングリコ
ール、Ｃ）連続相（高級パラフィン系炭化水素）中での
ステロイドの拡散性を高めるための、アジピン酸ジイソ
プロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミトン及びトリ
アセチンから選咲れた１種又は２種以上の混合物、ｄ）
ステロイドをほぼ飽和状態で溶解しているプロピレング
リコール（不連続相）を微粒化分散するための界面活性
剤並びにｅ）製剤に皮膚保護作用、皮膚保護作用等を付
与する高級パラフィン系炭化水素を含むことを必須とし
ている。即ち、本発明軟膏製剤は、高級パラフィン系炭
化水素を連続相とし、その中にステロイドのプロピレン
グリコール飽和溶液（不連続相）を界面活性剤で微粒化
分散した系から成っている。また、本来薬物の溶解性を
殆んど有さない連続相に、アジピン酸ジイソプロピル、
セバシン酸ジエチル、クロタミトン及びトリアセチンか
ら選ばれた１種又は２種以上の混合物を添加することに
よって、同相中における薬物拡散性が増加する。従って
、高い薬物放出性、優れた皮膚移行性等が付与された、
薬物の結晶析出を起こさない本発明薬剤が提供されるの
である。

ステロイド類としては、上記一般式（１）で表わされる
公知の高脂溶性ステロイド類が使用できる。その具体例
としては、例えば、６α−フルオ０−９α−クロロー１
６β−メチルプレドニゾロン１７．２１−ジアセテート
、６α−フルオロ−９α−クロロ−１６β−メチルプレ
ドニゾロン１７．２１ジプロピオネート、６α−フルオ
ロ−９α−クロロ−１６β−メチルプレドニゾロン１７
−バレレート、２１−アセテート、６α−フルオロ−９
α−クロロ−１６β−メチルプレドニゾロン１７−プロ
ピオネート、２１−アセテート、６α−フルオロ−９α
−りＯロー１６β−メチルプレドニゾロン１７−ベンゾ
エート、２１−アセテート等を挙げることができる。ス
テロイドの配合量は、使用するステロイドの薬理活性強
度に応じ、通常製剤全量の０．０１〜０．５重量％程度
、好ましくは０．０１〜０．２重量％程度、より好まし
くは０．０２〜０．１重母％程度とすればよい。

連続相中でのステロイド拡散性を高める化合物として、
アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロ
タミトン及びトリアセチンから選ばれた１種又は２種以
上の混合物を使用できる。

その配合量は、製剤全量の２〜３０重量％程度、好まし
くは２〜２０重量％程度、より好ましくは５〜２０重量
％程度とすればよい。２重■％未満では、薬物の連続相
中における拡散性が不充分となり、薬理試験において十
分な効果を示し得す、一方３０重量％を越えると、薬物
の基剤親和性が高くなりすぎ、放出性が低下するため好
ましくない。

溶解剤であるプロピレングリコールの配合量は、製剤全
量の２〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％程度、
より好ましくは３〜２０重量％程度程度とすればよい。

上記範囲外では、ステロイドがほぼ飽和した状態で溶解
しない。

界面活性剤としては、油性軟膏製剤のＷＡ製に利用され
る公知のものが何れも使用できるが、なかでも、非イオ
ン界面活性剤が皮膚への安全性の面から好ましい。その
具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビッ
ト、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリ
ンアルコール、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド
、レシチン、モノ脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン
、モノ脂肪酸ポリエチレングリコール、モノ脂肪酸グリ
セリン、モノ脂肪酸プロピレングリコール、モノ脂肪酸
ソルビタン、セスキ脂肪酸ソルビタン、トリ脂肪酸ソル
ビタン若しくはこれらの混合物等を挙げることができる
。また、イオン性界面活性剤としては、例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテルリン酸等の陰イオン界面活性
剤等を挙げることができる。本発明では、上記非イオン
性界面活性剤と陰イオン界面活性剤とを併用することも
できる。界面活性剤の配合量は、製剤に充分な安定性が
付与される必要最少量とすればよく、通常製剤全量の０
．１〜１５重量％程度、好ましくは０．１〜１０重量％
程度、より好ましくは０．５〜５重量％程度とすればよ
い。

高級パラフィン系炭化水素は、非極性物質であるため、
薬物に対する親和性を殆んど有さす、薬物放出性に影響
を与えない基剤成分であり、しかも、製剤に皮膚保護作
用、皮膚保護作用等を付与する。高級゛パラフィン系炭
化水素としては、炭素数１６〜４０程度の公知のパラフ
ィン系炭化水素が何れも使用でき、例えば、軽質流動パ
ラフィン、流動パラフィン、白色ワセリン、パラフィン
、ミクロクリスタリンワックス、セレシン等を挙げるこ
とができる。高級パラフィン系炭化水素の配合量は、製
剤全量の５０・〜９３重量％程度、好ましくは６０〜９
３重量％程度、より好ましくは７０〜９３重量％程度と
すればよい。

本発明軟膏製剤には、通常の軟膏製剤に使用される公知
の添加剤を添加してもよい。例えば、メチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の水溶
性高分子物質等を添加して、プロピレングリコールの微
粒化分散の安定化を図ってもよい。その配合量は、製剤
全量の５重量％未満程度でよい。

本発明軟膏製剤は、上記各成分の所定温を、公知の方法
によって混合して製造される。例えば、ステロイドをプ
ロピレングリコールに加えて加温溶解し、これを、予め
加温溶解した高級パラフィン系炭化水素と界面活性剤と
の混合物に添加して加温下に撹拌及び混合し、更に撹拌
しながら冷却することによって、本発明軟膏製剤を製造
することができる。本発明軟膏製剤には、更に必要に応
じて、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、抗生物質等を配合して
もよい。

１１立盈１ 本発明軟膏製剤は、薬物と親和性の高い基剤成分を必要
最少量とし、生薬ステロイドを飽和溶解状態で含有させ
、並びに連続相中での薬物拡散性を高めることにより、
極めて優れたステロイド放出性及び経皮吸収性を有し、
薬物の結晶析出が起らず、高い治療効果を発揮する。

哀−Ｊｉｆｆ 以下に実施例（本発明軟膏製剤の製剤例）及び本発明製
剤の有用性を示す薬理試験を挙げ、本発明をより一層明
瞭なものとする。

実施例１：６α−フルオロ−９α−クロロ−１６β−メ
チルプレドニゾロン１７．２１ −ジアセテート軟膏 ６α−フルオロ−９α−クロロ−１６ β−メチルプレドニゾロン１７．２１ −ジアセテート　　　　　　　０．０５９プロピレング
リコール　　　　１０．０〃モノステアリン酸プロピレ
ングリコール２．０〃 ポリオキシエチレン硬化とマシ油０．２〃アジピン酸ジ
イソプロピル　　１０．０〃白色ワセリン　　　　　　
　　　　部　〃計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００．　０９６α−フルオロ−９α−クロロ−１６
β−メチルプレドニゾロン１７．２１−ジアセテートを
、プロピレングリコールに加えて加ＱＷＩ解し、これを
、予め加温溶解したモノステアリン酸プロピレングリコ
ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アジピン酸ジ
イソプロピル及び白色ワセリンの混合物に加温下撹拌し
ながら混合し、更に撹拌しながら冷却して本発明軟膏製
剤を得た。

実施例２ アジピン酸ジイソプロピルに代えてトリアセチンを使用
する以外は、実施例１と同様にして本発明軟膏製剤を得
た。

実施例３ アジピン酸ジイソプロピル１０ｇに代えてセバシン酸ジ
エチル５．０ｇ及びクロタミトン１．０ｇを使用する以
外は、実施例１と同様にして本発明軟膏製剤を得た。

薬理試験工 実施例１で得られた本発明軟膏製剤（Ａ）及び下記第１
表に示す組成を有する比較のための軟膏製剤（Ｂ、Ｃ）
、並びに市販のステロイド軟膏製剤を使用し、外用ステ
ロイドの作用の１つである血管収縮作用について試験し
た。ヒト血管収縮作用試験は、臨床効果を非常に良く反
映するものであり、外用ステロイドの抗力検定法として
最も重要視されている。

１、軟膏製剤（Ｂ、Ｃ）の調製 下記第１表に示す組成（重量％）を有する軟膏製剤（Ｂ
、Ｃ）を、前記実施例と同様にして調製した。尚、第１
表には、比較のため、本発明軟膏製剤（Ａ）の組成をも
再掲した。

第　　１　　表 ２、市販のステロイド軟膏製剤 市販のステロイド軟膏製剤としては、プロピオン酸ベク
ロメタゾンを主成分とする軟膏製剤〔商品名：ブロパデ
ルム軟膏、協和ｍ醇■製、以下軟膏製剤ＰＯとする〕及
び吉草酸ベタメサゾンを主成分とする軟膏製剤〔商品名
ニリンゾロン■軟膏、塩野義製薬味製、以下軟膏製剤Ｒ
Ｏとする〕を使用した。

３、被験者 皮膚疾患のない３０〜４３才の健康な成人男子志願者１
０名を被験者とした。

４、試験手順 まず、被験者毎に、上記５種の試験試料の全てをアトラ
ンダムに割りつけた。次いで、内径１５履の穴の開いた
絆創膏を被験者の上背部に貼付し、その穴部に、試験試
料的５０１！ｇを塗布し、１時間放置した。判定は、貼
付した絆創膏及び試験試料を除去した後、２，４．６お
よび８時間経過後に行なった。

５、判定方法 血管収縮作用による皮膚の蒼白化現象の度合を、次の基
準で判定した。

０点・・・反応なし １点・・・微弱な蒼白現象 ２点・・・明らかな蒼白現象 ３点・・・顕著な蒼白現象 尚、本試験は、二重盲検法に準じて実施した。

６、試験結果 結果を第２表（各試験試料の平均得点）に示す。

第　　２　　表 以上の結果から、本発明軟膏製剤が、非常に優れた血管
収縮作用を示すことが明らかである。従って、本発明軟
膏製剤が、優れた薬物放出性及び経皮吸収性を有し、高
い抗炎症治療効果を発揮することが実証された。しかも
、使用中に薬剤の結晶析出は起らなかった。

（以　上） 手続ネｍ正書（自利 昭和６２年５月１８日 特許庁長官　　黒　１）明　雄　殿 ２　発明の名称 ステロイド軟膏製剤 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 株式会社　大板製薬工場 ４　　代　　理　　人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル（６５２１）　
　弁理士　三　枝　英　二５　補正命令の日付 自　　発 ７補正の内容 補正の内容 １　明細書第３頁第３行に「抗炎症」とあるを「抗炎症
作用」と訂正する。

２　明細書第５頁第１２行に「最小量」とあるを「最少
量」と訂正する。

３　明細書第９頁第２行に「程度」とあるを削除する。

４　明細書第９頁第６行に［非イオン界面活性剤」とあ
るを「非イオン性界面活性剤」と訂正する。

５　明細書第１０頁第９行及び第１１行に［陰イオン界
面活性剤」とあるを「陰イオン性界面活性剤」と訂正す
る。

６　明細書第１３頁第１６行に「〃」とあるを削除する
。

７　明細書第１５頁第６行に「抗力」とあるを「効力」
と訂正する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ＾２
   は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕 で表わされるステロイド類０．０１〜０．５重量％、ア
   ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロタ
   ミトン及びトリアセチンから選ばれ１種又は２種以上の
   混合物２〜３０重量％、プロピレングリコール２〜４０
   重量％、界面活性剤０．１〜１５重量％、高級パラフィ
   ン系炭化水素５０〜９３重量％を含有し、ほぼ飽和状態
   に溶解した上記ステロイドを不連続相として微粒化含有
   させたことを特徴とするステロイド軟膏製剤。
2. （２）ステロイド類０．０１〜０．２重量％、アジピン
   酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、クロタミトン
   及びトリアセチンから選ばれた１種又は２種以上の混合
   物２〜２０重量％、プロピレングリコール２〜３０重量
   ％、界面活性剤０．１〜１０重量％、高級パラフィン系
   炭化水素６０〜９３重量％を含む特許請求の範囲第１項
   に記載のステロイド軟膏製剤。