JPS63255228A - ステロイドクリ−ム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１１ユ皿ユ皇１ 本発明は、薬物放出性及び経皮吸収性に優れ、皮膚刺激
性が少く、しかも、薬物の結晶析出がない安定な水中油
型ステロイドクリーム製剤に関する。

来の技術とその問題点 ステロイド類は、公知の如く優れた抗炎症作用を有し、
主に、油性軟膏製剤、クリーム製剤等の形態で広く使用
されている。これらのうちステロイドクリーム製剤とし
ては、一般に、複数の油相成分を、複数の水相成分中に
或いはその逆に乳化し、更に、半固形の安定な系とする
ために、油性軟膏製剤よりも多量の界面活性剤を添加し
たものが使用されている。本発明者は、優れた抗炎症作
用を有し、副作用が殆んどない外用高脂溶性ステＯイド
である６α−フルオロ−９α−クロ０−１６β−メチル
プレドニゾロン１７．２１−ジエステル類（特公昭６１
−４５９７０号）を生薬と。

して使用し、従来技術に従ってクリーム製剤を得ること
を試みた。しかし、得られたクリーム製剤は、１）薬剤
放出性が低い、２）経皮吸収性が不充分である、３）皮
膚刺激性がある、４）薬物の結晶析出が起る等の問題点
が生じ、上記ステロイドの優れた効果を充分発揮させ得
ないことが判明した。

口　、を解　するための手段 本発明の目的は、主薬として上記高脂溶性ステロイド類
を含み、高い薬剤放出性を有し、経皮吸収性に優れ、皮
膚刺激性が少なく、且つ薬物の結晶析出が起らず、上記
ステロイドの効果を充分に発揮させ得るステロイドクリ
ーム製剤を提供することにある。

即ち本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。） で表わされるステロイド類０．０１〜０．５重量％、ア
ジピン酸ジインプロピル、セバシン酸ジエチル、及びト
リアセチンから選ばれた１種又は２種以上の溶解剤２〜
４０重量％、プロピレングリコール及び／又は１，３−
ブチレングリコール２〜３０重量％、界面活性剤０．５
〜１５重通％、高級パラフィン系炭化水素２〜５０重量
％、精製水３０〜８５重量％を含有し、はぼ飽和状態に
溶解した上記ステロイドを不連続相として乳化含有させ
たことを特徴とするステロイドクリーム製剤に係る。

本発明は、製剤処方において、薬物親和性の高い基剤成
分を必要最少量とすると薬物は放出され易くなり、更に
薬物を飽和溶解状態とし、加えて薬物の連続相中におけ
る拡散性を高める物質を添加した場合には、放出性は最
大となるという新規な知見に基づいて完成されたもので
あり、ａ）生薬である上記一般式（１）で表わされるス
テロイド類、ｂ）製剤中において前記ステロイド類をほ
ぼ飽和状態に溶解するための溶解剤、Ｃ）精製水（連続
相）中でのステロイドの拡散性を高めるためのプロピレ
ングリコール及び／又は１，３−ブチレングリコール、
ｄ）連続相であるＩＩＪ水中に、ステロイドを溶解剤に
ほぼ飽和状態で溶解した溶液を、不連続相として微粒化
分散させるための界面活性剤、ｅ）製剤に皮膚保護作用
、皮膚粘滑作用等を付与するための高級パラフィン系炭
化水素並びにｆ）１１製水を夫々特定量含むことを必須
とする。即ち、本発明クリーム製剤は、連続相である精
製水中に、ステロイドをほぼ飽和状態に溶解した溶解剤
を含む不連続相を、界面活性剤で微粒化分散した系から
成っている。本来ステロイドの溶解性を殆んど有さない
連続相（精製水）に、プロピレングリコール及び／又は
１，３−ブチレングリコールを添加することによって、
同相中における薬物拡散性が増加し、高い薬物放出性、
優れた皮膚移行性等が付与された、薬物の結晶析出が起
らない本発明製剤が提供される。しかも、本発明製剤で
は、適ｍの高級パラフィン系炭化水素を含んでいるため
、皮膚刺激性が少ない。更に、該製剤を皮膚に適用した
場合には、水分連敗による組成変化が生じ、皮膚上で、
連続相であるプロピレングリコール及び／又は１．３−
ブチレングリコール水溶液が濃縮されるにともなって、
薬物の拡散性が増加し、薬物の経皮吸収性のより一層の
向上が認められるのである。

ステロイド類としては、上記一般式（１）で表わされる
公知のステロイド類が使用できる。その具体例としては
、例えば、６α−フルオロ−９α−クロロ−１６β−メ
チルプレドニゾロン１７゜２１−ジアセテート、６α−
フルオロ−９α−クロロ−１６β−メチルプレドニゾロ
ン１フ、２１−ジプロピオネート、６α−フルオロ−９
α−クロロ−１６β−メチルプレドニゾロン１７−バレ
レート、２１−アセテート、６α−フルオロ−９α−ク
ロロ−１６β−メチルプレドニゾロン１７−プロピオネ
ート、２１−アセテート、６α−フルオロ−９α−クロ
ロ−１６β−メチルプレドニゾロン１７−ベンゾエート
、２１−アセテート等を挙げることができる。ステロイ
ドの配合量は、使用するステロイドの薬理活性強度に応
じ、通常製剤全量の０．０１〜０．５重量％程度、好ま
しくは０．０１〜０．２重量％程度、より好ましくは０
．０２〜０．１１Ｊｉ％程度とすればよい。

溶解剤としては、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン
酸ジエチル及びトリアセチンから選ばれた１種又は２種
以上を使用できる。その配合量は、ステロイドの溶解剤
以外の不連続相成分に対する溶解−性及びステロイドを
ほぼ飽和状態とすることを考慮すると、製剤全量の２〜
４０重量％程度、好ましくは２〜２０重量％重量％上り
好ましくは３〜２０重量％程度とすればよい。

プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコール
は、薬物の放出性及び経皮吸収性を向上させる。プロピ
レングリコール及び／又は１．３−ブチレングリコール
の配合量は、製剤全量の２〜３０重量％程度、好ましく
は５〜２０重量％重量％上り好ましくは５〜１５重量％
重量上程ればよい。２重量％未満では、薬物の連続相中
における拡散性が不充分となり、薬理試験において十分
な効果を示し得ず、一方３０重量％を越えると、薬物の
基剤親和性が高くなりすぎ、放出性が低下するとともに
、皮膚刺激性を示す可能性が高くなり好ましくない。

界面活性剤としては、水中油型クリーム製剤の調製に利
用される公知のものが何れも使用できるが、なかでも、
非イオン界面活性剤が皮膚への安全性の面から好ましい
。その具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニル
エーテル、ポリオキシエチレンポリオキシブＯピレンセ
チルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビント、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ
、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレン
ラノリンアルコ−ル、ポリオキシエチレンステアリン酸
アミド、レシチン、モノ脂肪酸ポリオキシエチレンソル
ビタン、モノ脂肪酸ポリエチレングリコール、モノ脂肪
酸グリセリン、モノ脂肪酸プロピレングリコール、モノ
脂肪酸ソルビタン若しくはこれらの混合物等を挙げるこ
とができる。また、イオン性界面活性剤としては、例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸等の陰イオ
ン界面活性剤等を挙げることができる。本発明では、上
記非イオン性界面活性剤と陰イオン界面活性剤とを併用
することもできる。界面活性剤の配合量は、製剤に充分
な乳化安定性が付与される必要最少量とすればよく、通
常製剤全量の０．５〜１５重量％重量％針ましくは０．
５〜１０重量％程度、より好ましくは３〜１０重１％程
度とすればよい。

高級パラフィン系炭化水素は、非極性物質であるため、
薬物に対する親和性を殆んど有さず、薬物放出性に影響
を与えない基剤成分であり、しかも、製剤に皮膚保護作
用、皮膚保護作用等を付与する。高級パラフィン系炭化
水素としては、炭素数１６〜４０程度の公知のパラフィ
ン系炭化水素が何れも使用でき、例えば、軽質流動パラ
フィン、流動パラフィン、白色ワセリン、パラフィン、
ミクロクリスタリンワックス、セレシン等を挙げること
ができる。高級パラフィン系炭化水素の配合量は、製剤
全量の２〜５０重量％程度、好ましくは４〜４０重量％
重量％上り好ましくは１０〜３０重量％程度とすればよ
い。２重量％未満では、前述の基剤効果が望めず、また
好ましい製剤物性や安定な乳化状態を付与することが困
難となる。

一方５０重量％を越えると、薬物を不連続相に飽和溶解
することが困難となり、また油性が強くなりすぎて使用
感が悪くなる。

精製水の量は、通常製剤全量の３０〜８５重量％程度、
好ましくは４０〜８０重量％程度、より好ましくは４０
〜７０重量％程度とすればよい。

本発明クリーム製剤には、必要に応じて、通常のクリー
ム製剤に使用される公知の添加剤を添加してもよい。添
加剤としては、例えば、製剤中での薬物の安定性を高め
るｐＨｒ１４整剤、製剤の外観・性状改良剤、防腐剤、
増粘或いは乳化安定化剤等を挙げることができる。ｐＨ
調整剤としては公知のものが何れも使用でき、例えば、
クエン酸、乳酸、リン酸等を挙げることができる。その
配合量は、製剤のｐＨが４．０〜６．５程度、好ましく
は４．５〜６．０程度となるようにすればよい。

また、製剤の外観・性状を良くするために、例えば、ス
テアリルアルコール、セチルアルコール等の高級アルコ
ール、鯨ロウ、ミツロウ等のロウ類等を添加してもよく
、その配合量は、製剤全量の５重量％以下程度とすれば
よい。防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチ
ルパラベン、ブチルパラベン等のバラオキシ安息喬酸ア
ルキルエステル類等を挙げることができる。その製剤全
量の配合量は、０．０１〜０．３ｆｌ最％程度とすれば
よい。増粘或いは乳化安定化剤としては、例えば、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルビＯリ
ドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン等の水溶性高分
子化合物、トラガカントゴム、アラビアゴム等のガム質
等を挙げることができる。その配合量は、製剤全量の５
重量％未満程度でよい。

本発明クリーム製剤は、上記各成分の所定量を、公知の
方法によって混合して製造される。例えば、まず、ステ
ロイドを、溶解剤、油溶性成分（高級パラフィン系炭化
水素、バラオキシ安息香酸エステル、高級アルコール、
ロウ類等）及び界面活性剤の混合物に加えて加温溶解し
、油相とする。この際、ステロイドを予め溶解剤に溶解
した後、これにその他の成分を添加して溶解すると製造
の作業性が良好である。次いで、精製水に、水溶性成分
（多価アルコール、パラオキシ安息香酸エステル、ｐＨ
ＲＩ整剤等）を加えて加温溶解し、水相とする。上記油
相に、加温下撹拌しながら上記水相を徐々に加えて乳化
し、更に撹拌しながら冷却することによって、本発明ク
リーム製剤を製造することができる。本発明クリーム製
剤には、更に必要に応じて、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、
抗生物質等を配合してもよい。

発明の効果 本発明クリーム製剤は、薬物と親和性の高い基剤成分を
必要最少量とし、生薬ステロイドを飽和溶解状態で含有
させ、並びに連続相中での薬物拡散性を高めることによ
り、極めて優れたステロイド放出性並びに経皮吸収性を
有し、高い治療効果を発揮する。しかも、皮膚刺激性が
少なく、薬物の結晶析出が起らない。

友−Ｕ 以下に実施例（本発明クリーム製剤の製剤例）及び本発
明製剤の有用性を示す薬理試験を挙げ、本発明をより一
層明瞭なものとする。

尚、各実施例において、精製水は、イオン交換樹脂によ
って精製した水を使用し、粘度はＤＶＬ−３型回転粘度
計（Ｎ（１４０−ター、３ｒｐｍ、。

２５℃、東京計器■製〕によって、またｐＨはニードル
型のｐＨＷ極を使用して、日立−堀場Ｆ−７型ｐＨメー
ター〔■堀場製作所製〕によって測定した値である。

実施例１：６α−フルオロ−９α−クロロ−１６β−メ
チルプレドニゾロン１７．２１ −ジアセテートクリーム ６α−フルオロ−９α−りＯＣ］−１６β−メチルプレ
ドニゾロン１７．２１ −ジアセテート　　　　　　　０．０５ｇアジピン酸ジ
イソプロピル　　１０．０〃１．３−ブチレングリコー
ル　１０．０＃白色ワセリン　　　　　　　　２０．０
ｇサラシミツロウ　　　　　　　　１．０〃セタノール
　　　　　　　　　　３．０〃モノステアリン酸グリセ
リン　　４，０〃モノステアリン酸ソルビタン　　２．
Ｏ〃ステアリン酸ポリオキシル４０　　１．Ｏ＃プロピ
ルパラベン　　　　　　　０．１がメチルパラベン　　
　　　　　　０．１〃クエン酸　　　　　　　　　　０
．０１５〃精製水　　　　　　　　　　　　　残部計　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．　０９
６α−フルオロ−９α−クロロ−１６β−メチルプレド
ニゾロン１７．２１−ジアセテートを、アジピン酸ジイ
ソプロピルに加えて加温溶解し、これに、白色ワセリン
、サラシミツロウ、セタノール、モノステアリン酸グリ
セリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ポ
リオキシル及びプロピルパラベンの混合物を加えて加温
溶解し、油相とした。別に、１，３−ブチレングリコー
ル、メチルパラベン及びクエン酸を精製水に加えて加温
溶解し、水相とした。次いで、加温下に撹拌しながら、
水相を油相に徐々に加えて乳化し、更に撹拌しながら冷
却して本発明クリーム製剤を得た。

（粘度：１４０．５パス力ル秒、ｐＨ：５．２０）実施
例２ アジピン酸ジイソプロピルに代えてトリアセチンを、並
びに１，３−ブチレングリコールに代えてプロピレング
リコールを使用しく配合量は同じ）、更に、モノステア
リン酸ソルビタンの配合はを１．０ｇ及びステアリン酸
ポリオキシルの配合量を２．０ｇとする以外は、実施例
１と同様にして本発明クリーム製剤を得た。

（粘度：６７．５パス力ル秒、ｐＨ：５．３３）実施例
３ アジピン酸ジイソプロピル１０ｇに代えてセバシン酸ジ
エチル５．０ｇ及びクロタミトン１．０グを使用し、１
．３−ブチレングリコールに代えてプロピレングリコー
ルを使用する（配合凹は同じ）以外は、実施例１と同様
にして本発明クリーム製剤を得た。（粘度：８９．２パ
ス力ル秒。

ｐＨ：５．２５） 薬理試験工 下記第１表に示す組成を有する本発明クリーム製剤（Ａ
）及び比較のためのクリーム製剤（Ｂ。

Ｃ，Ｄ、Ｅ）、並びに市販のステロイドクリーム製剤を
使用し、外用ステロイドの作用の１つである血管収縮作
用について試験した。ヒト血管収縮作用試験は、臨床効
果を非常に良く反映するものであり、外用ステロイドの
抗力検定法として最も重要視されている。

１、　り’Ｊ−ム製剤Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ及びＥ（ＭＪ製下
記第１表に示す組成（重量％）を有するクリーム製剤（
Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ）を、前記実施例と同様にして調製
した。尚、製剤Ｂは、溶解剤としてプロピレングリコー
ルを使用した。従って、製剤Ｂでは、プロピレングリコ
ールは油相成分となる。得られた各製剤の粘度及びｐＨ
を第２表に示す。

第　　２　　表 ２、市販のステロイドクリーム製剤 市販のステロイドクリーム製剤として、ジフロラゾンジ
アセテートを主成分とするクリーム製剤〔商品名ニジフ
ラールクリーム、山之内製薬■製。

以下クリーム製剤ＦＣとする〕、吉草酸ベタメサゾンを
主成分とするクリーム製剤〔商品名ニリンゾロンＶクリ
ーム、塩野！！製薬ｖ／Ｊ製、以下クリーム製剤ＲＣと
する〕及びプロピオン酸ベクロメタシンを主成分とする
クリーム製剤〔商品名ニブロバデルムクリーム＊　ｖｊ
、和胆酵■製、以下クリーム製剤ＰＣとする〕を使用し
た。

３、被験者 皮膚疾患のない３０〜４３才の健康な成人男子志願者１
０名を被験者とした。

４、試験手順 まず、被験者毎に、上記８種の試験試料の全てをアトラ
ンダムに割りつけた。次いで、内径１５Ｍの穴の開いた
絆創膏を被験者の上背部に貼付し、その穴部に、試験試
料的５０ＩＩ！ｇを塗布し、１時間放置した。判定は、
貼付した絆創膏及び試験試料を除去した後、２，４．６
および８時間経過後に行なった。

５、判定方法 血管収縮作用による皮膚の蒼白化現象の度合を、次の基
準で判定した。

０点・・・反応なし １点・・・微弱な蒼白現象 ２点・・・明らかな蒼白現象 ３点・・・顕著な蒼白現象 尚、本試験は、二重盲検法に準じて実施した。

６、試験結果 結果を第３表（各試験試料の平均得点）に示す。

第３表 以上の結果から、本発明クリーム製剤が、非常に優れた
血管収縮作用を示すことが明らかである。

従って、本発明クリーム製剤が、優れた薬物放出性及び
経皮吸収性を有し、高い薬理効果を発揮することが実証
された。また、使用中に被験者に全く炎症等の副作用は
生じることがなく、皮膚刺激性が少ないことが分った。

しかも、薬物の結晶析出は起らなかった。

（以　上） 手続補正書（自利 昭和６２年５月１８日 特許庁長官　　黒　１）明　雄　殿 ２　発明の名称 ステロイドクリーム製剤 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 株式会社　人尿製薬工場 ４　　代　　理　　人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル（６５２１）　
　弁理士　三　枝　英　二５　補正命令の日付 明ａｍ中「特許請求の範囲」の墳及び「発明の詳細な説
明」の項 補正の内容 １　明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を別紙の通
り訂正する。

２　明細国策５頁下から第７〜６行に［セバシン酸ジエ
チル、」とあるを［セバシン酸ジエチル」と訂正する。

３　明細書第１１頁第９行に「非イオン界面活性剤Ｊと
あるを「非イオン性界面活性剤」と訂正する。

４　明細書第１１頁第９行及び第１１行に「陰イオン界
面活性剤」とあるを［陰イオン性界面活性剤」と訂正す
る。

５　明細書第１８頁第１５行にｒｐＨ：５．３３）」と
あるを以下の通り訂正する。

ｒｐＨ：５．３３） 実施例３ アジピン酸ジイソプロピル１０５Ｆに代えてセバシン酸
ジエチル５．０ｇ及びトリアセチン１．０ｇを使用し、
１．３−ブチレングリコールに代えてプロピレングリコ
ールを使用する（配合量は同じ）以外は、実施例１と同
様にして本発明クリーム製剤を得た。（粘度二８９．２
パス力ル秒、ｐＨ５，２５）Ｊ６　明細書第１８頁第１
６行〜第１９頁第５行に「実施例３・・・・・・ｐＨ５
，２５）Ｊとあるを削除する。

７　明細書第１９頁第１３行に「抗力」とあるを「効力
」と訂正する。

（以　上） 特許請求の範囲 ■　一般式 〔式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は炭
素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕 で表わされるステロイド類０．０１〜０．５重量％、ア
ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル及びトリ
アセチンから選ばれた１種又は２種以上の溶解剤２〜４
０１ｉ量％、プロピレングリコール及び／又は１．３−
ブチレングリコール２〜３０重量％、界面活性剤０．５
〜１５重量％、高級パラフィン系炭化水′ｓ２〜５０重
日％、精製水３０〜８５重量％を含有し、はぼ飽和状態
に溶解した上記ステロイドを不連続相として乳化含有さ
せたことを特徴とするステロイドクリーム製剤。

■　ステロイド類０．０１〜０．２重ｆｆｉ％、アジピ
ン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル及びトリアセ
チンから選ばれた１種又は２種以上の溶解剤２〜２０重
量％、プロピレングリコール及び／又は１．３−ブチレ
ングリコール５〜２０重量％、界面活性剤０．５〜１０
重量％、高級パラフィン系炭化水素４〜４０重量％、精
製水４０〜８０重量％を含有する特許請求の範囲第１゛
−項に記載のステロイドクリーム製剤。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ＾２
   は炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕 で表わされるステロイド類０．０１〜０．５重量％、ア
   ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル及びトリ
   アセチンから選ばれた１種又は２種以上の溶解剤２〜４
   ０重量％、プロピレングリコール及び／又は１，３−ブ
   チレングリコール２〜３０重量％、界面活性剤０．５〜
   １５重量％、高級パラフィン系炭化水素２〜５０重量％
   、精製水３０〜８５重量％を含有し、ほぼ飽和状態に溶
   解した上記ステロイドを不連続相として乳化含有させた
   ことを特徴とするステロイドクリーム製剤。
2. （２）ステロイド類０．０１〜０．２重量％、アジピン
   酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、及びトリアセ
   チンから選ばれた１種又は２種以上の溶解剤２〜２０重
   量％、プロピレングリコール及び／又は１，３−ブチレ
   ングリコール５〜２０重量％、界面活性剤０．５〜１０
   重量％、高級パラフィン系炭化水素４〜４０重量％、精
   製水４０〜８０重量％を含有する特許請求の範囲第１項
   に記載のステロイドクリーム製剤。