PL201222B1 - Preparat transdermalny lazoksyfenu, urządzenie do podawania lazoksyfenu, oraz zastosowanie lazoksyfenu - Google Patents
Preparat transdermalny lazoksyfenu, urządzenie do podawania lazoksyfenu, oraz zastosowanie lazoksyfenuInfo
- Publication number
- PL201222B1 PL201222B1 PL354628A PL35462801A PL201222B1 PL 201222 B1 PL201222 B1 PL 201222B1 PL 354628 A PL354628 A PL 354628A PL 35462801 A PL35462801 A PL 35462801A PL 201222 B1 PL201222 B1 PL 201222B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- effective amount
- drug
- lasoxifene
- reservoir
- transdermal
- Prior art date
Links
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 title description 19
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 title description 8
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 title description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 46
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 31
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 31
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 21
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 17
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 16
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 abstract description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 abstract description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 4
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 abstract description 3
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000011941 human estrogen receptor alpha Human genes 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 48
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 18
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010408 film Substances 0.000 description 16
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- -1 polyisoburylenes Polymers 0.000 description 8
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- DRAWQKGUORNASA-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-octadec-9-enoyloxypropyl) octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSCVIXWLVYCFS-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) dodecanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CO QXSCVIXWLVYCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WLGSIWNFEGRXDF-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O WLGSIWNFEGRXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000006408 female gonad development Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest preparat transdermalny lazoksyfenu, zawieraj acy zbiornik leku, skuteczn a ilo sc lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz skuteczn a ilo sc promo- tora wch laniania leku, przy czym promotor wch laniania leku obejmuje skuteczn a ilosc ni zszego alka- nolu i skuteczn a ilosc monooleinianu glicerolu, oraz urz adzenie do podawania lazoksyfenu do skóry lub b lony sluzowej osoby, b ed ace warstwowym kompozytem zawieraj acym taki preparat. Preparat i urz adzenie maj a zastosowanie do leczenia schorze n zwi azanych z wi azaniem lazoksyfenu z ludzkim receptorem estrogenu alfa, na przyk lad w leczeniu lub zapobieganiu ubytkom ko sci, oty losci, raka piersi, endometriozy, chorób sercowo-naczyniowych i chorób prostaty. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 354628 | (11) 201222 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 31.05.2001 | (51) Int.Cl. A61K 31/40 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | A61K 9/70 (2006.01) | |
| 31.05.2001, PCT/US01/17567 | A61P 5/30 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 06.12.2001, WO01/91724 PCT Gazette nr 49/01 |
Preparat transdermalny lazoksyfenu, urządzenie do podawania lazoksyfenu, oraz zastosowanie lazoksyfenu
| (30) Pierwszeństwo: 01.06.2000,US,60/208,789 | (73) Uprawniony z patentu: WATSON PHARMACEUTICALS, INC., Corona,US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.02.2004 BUP 03/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: David Fikstad,Salt Lake City,US Danyi Quan,Salt Lake City,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest preparat transdermalny lazoksyfenu, zawierający zbiornik leku, skuteczną ilość lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz skuteczną ilość promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu, oraz urządzenie do podawania lazoksyfenu do skóry lub błony śluzowej osoby, będące warstwowym kompozytem zawierającym taki preparat. Preparat i urzą dzenie mają zastosowanie do leczenia schorzeń zwią zanych z wią zaniem lazoksyfenu z ludzkim receptorem estrogenu alfa, na przykład w leczeniu lub zapobieganiu ubytkom kości, otyłości, raka piersi, endometriozy, chorób sercowo-naczyniowych i chorób prostaty.
PL 201 222 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy transdermalnego dostarczania związku lazoksyfenu (5-podstawionego-6-cyklicznego-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-olu).
Naturalnie występujące estrogeny i kompozycje syntetyczne wykazujące czynność „estrogenną są użyteczne w różnych zastosowaniach terapeutycznych, na przykład w antykoncepcji doustnej, uśmierzaniu objawów menopauzy, zapobieganiu poronieniom zagrażającym lub nawykowym, uśmierzaniu bolesnego miesiączkowania, uśmierzaniu nieprawidłowego krwawienia z macicy, wspomagania rozwoju jajników, leczenia trądzika, zmniejszania nadmiernego wzrostu owłosienia na ciele u kobiet, zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym, leczenia osteoporozy, leczenia raka prostaty oraz tłumienia laktacji po porodzie [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. siódme, Macmillan Publishing Company, 1985, strony 1421-1423]. W związku z tym istnieje rosnące zainteresowanie poszukiwaniem nowo syntetyzowanych kompozycji i nowych zastosowań dla związków już znanych, które wykazują czynność estrogenną, to jest są zdolne do naśladowania działania estrogenu w tkance reagującej na estrogen. Z punktu widzenia farmakologów zainteresowanych w rozwijaniu nowych leków użytecznych w leczeniu chorób ludzkich i szczególnych stanów chorobowych najważniejsze jest sporządzenie związków o pewnej dającej się wykazać funkcji estrogenopodobnej, ale pozbawionych proliferacyjnych działań ubocznych. Na przykład osteoporoza, choroba w której koś ci stają się coraz bardziej kruche, ulega znacznej poprawie przy stosowaniu estrogenów. Jednakże z powodu uznanego wzrostu ryzyka raka macicy u pacjentek przewlekle leczonych aktywnymi estrogenami nie jest klinicznie zalecane leczenie przez dłuższe okresy czasu osteoporozy u nieuszkodzonych kobiet za pomocą w pełni aktywnych estrogenów. Estrogen jest środkiem z wyboru przy zapobieganiu osteoporozie lub pomenopauzalnemu ubytkowi kości u kobiet; jest to jedyne leczenie, które jednoznacznie zmniejsza częstość złamań. Jednakże estrogen pobudza macicę i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka endometrialnego. Jakkolwiek uważa się, że ryzyko raka endometrialnego zmniejsza się przy równoczesnym stosowaniu progestagenu, to ciągle istnieją obawy co do zwiększonego ryzyka raka piersi przy stosowaniu estrogenu.
Wykazano, że estrogen i związki estrogenopodobne obniżają także poziomy LDL w osoczu i podwyższają poziomy korzystnych lipoprotein wysokiej gęstości (HDL) (Black i in., w EP 0605193A1). Jednakże długotrwała terapia estrogenem wiąże się z wieloma zaburzeniami, w tym wzrostem ryzyka raka macicy i prawdopodobnie raka piersi, co powoduje że wiele kobiet unika takiej terapii. Ostatnio sugerowane schematy terapeutyczne, mające na celu zmniejszenie ryzyka raka, takie jak podawanie kombinacji progestogenu i estrogenu, powodują u pacjentek nieakceptowalne krwawienie. Ponadto, łączenie progesteronu z estrogenem wydaje się osłabiać działanie estrogenu obniżające poziom cholesterolu. Istotne niepożądane działania uboczne związane z terapią estrogenową stanowią przyczynę potrzeby opracowania alternatywnych terapii hipercholesterolemii, które mają pożądany wpływ na poziom LDL w osoczu, ale nie powodują działań ubocznych.
Lazoksyfen (CP-336156) jest selektywnym modulatorem receptora estrogenu (agonista/antagonista). Wykazano, że ma on podobne działanie terapeutyczne na kości i poziomy LDL co estradiol, ale bez efektów stymulowania macicy związanych z terapią estradiolem (Ke H. Z. (1998) Endocrinology 139(4): 2068-2076 i Roasti R. L. (1998) J. Med. Chem. 41(16): 2928-2931). Wykazano także, że zapobiega on ubytkom kości u szczurów po owariektomii i kobiet po menopauzie (Zhu Ke, H. (2000) Endocrinology 141(4): 1338-1344). Te ostatnie badania podają także, że lazoksyfen obniża poziom całkowitego cholesterolu u szczurów samców i samic i nie wywiera wpływu na prostatę u szczurów samców. Zatem istnieje uznana korzyść terapeutyczna doustnego podawania lazoksyfenu.
Jednak w pewnych sytuacjach podawanie doustne leków jest niezadowalające. Dla leków o krótkich okresach pół trwania, które wymagają częstego podawania (2 do 4 razy dziennie) moż e to prowadzić do nieodpowiedniego zdyscyplinowania pacjenta. Po drugie, krótkie okresy półtrwania leku i częste podawanie powoduje występowanie „szczytów” i „dolin” w promu stężenia w osoczu, co zwiększa prawdopodobieństwo niepożądanych działań ubocznych związanych ze szczytem stężenia w osoczu, jak również powoduje spadek skuteczności terapeutycznej w pobliżu końca odstę pu w dawkowaniu. Po trzecie, potencjalny efekt pierwszej fazy metabolizmu wą trobowego związanego z podawaniem doustnym mógł by doprowadzić do sł abej biodostę pnoś ci leku. Zatem skuteczny i logiczny system dostarczania leku przezwyciężający te wady byłby bardzo korzystny.
Transdermalne dostarczanie leków zapewnia wiele zalet w stosunku do zwykłego podawania doustnego. Do korzyści systemów transdermalnych należą dogodność, nieprzerywane leczenie,
PL 201 222 B1 zwiększone zdyscyplinowanie chorego, odwracalność leczenia (przez usunięcie systemu ze skóry), eliminacja efektu „pierwszej fazy wątrobowej metabolizmu”, wysoki stopień kontroli stężenia leku we krwi i ogólne ulepszenie leczenia.
UJAWNIENIE WYNALAZKU
Niniejszy wynalazek dostarcza preparatów farmaceutycznych oraz urządzeń do transdermalnego dostarczania 5-podstawionego-6-cyklicznego-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-olu (lazoksyfenu lub CP-336156) oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Wynalazek dostarcza także kompozycji transdermalnych związku CP-336156 lub jego soli, rozpuszczonych lub zdyspergowanych w odpowiednim podłożu nośnym, ewentualnie zawierającym promotory wchłaniania i inne środki pomocnicze. Podłoże nośne może stanowić klej przylepcowy, zbiornik polimeryczny lub ciecz o kontrolowanej lepkości. Podłoże nośne może być zawarte w urządzeniu służącym do przytrzymywania kompozycji przy powierzchni skóry. Takie urządzenia mogą mieć formę plastrów matrycowych (lek w kleju) lub plastrów zbiornikowych membranowych (lek w ciekłym lub polimerycznym zbiorniku z klejem przylepcowym nałożonym na obrzeżu, in-line lub nad zbiornikiem).
Przedmiotem wynalazku jest preparat transdermalny lazoksyfenu, charakteryzujący się tym, że zawiera zbiornik leku, skuteczną ilość lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz skuteczną ilość promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu.
Przedmiotem wynalazku jest także urządzenie do podawania lazoksyfenu do skóry lub błony śluzowej osoby, charakteryzujący się tym, że obejmuje warstwowy kompozyt następujących elementów:
a. warstwa ochronna, definiująca górną część zbiornika i rozciągająca się do obwodu zdzieralnego krążka uszczelniającego;
b. membrana przepuszczalna dla środka czynnego, rozciągająca się do obwodu zdzieralnego krążka uszczelniającego i warstwy ochronnej, oraz znajdująca się pod warstwą ochronną, które to warstwa ochronna i membrana definiują;
c. znajdujący się między nimi zbiornika, który zawiera preparat powyżej;
d. zdzieralny krążek uszczelniający znajdujący się pod membraną przepuszczalną dla składnika czynnego;
e. zgrzew wokół obwodu zdzieralnego krążka uszczelniającego, membrany przepuszczalnej dla środka czynnego i warstwy ochronnej;
f. warstwa adhezyjna, mająca część środkową nałożoną na warstwę ochronną i część obwodową, która rozciąga się poza obwód zdzieralnego krążka uszczelniającego; i
g. usuwalna zewnętrzna folia zabezpieczająca, znajdująca się pod częścią obwodową warstwy adhezyjnej i zdzieralnym krążkiem uszczelniającym.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat transdermalny lazoksyfenu określony jak powyżej, do stosowania w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat transdermalny lazoksyfenu określony jak powyżej, do stosowania do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z niedoborem estrogenu lub jego rozregulowaniem organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie skutecznej ilości lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i skutecznej ilości promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu, do wytwarzania leku transdermalnego do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z niedoborem estrogenu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie skutecznej ilości lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i skutecznej ilości promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu, do wytwarzania leku transdermalnego do stosowania do miejsca na skórze podmiotu do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z niedoborem estrogenu.
Na przykład, preparaty i urządzenia według wynalazku są użyteczne do leczenia lub profilaktyki ubytku kości, otyłości, raka piersi, endometriozy, chorób sercowo-naczyniowych i chorób prostaty.
SPOSOBY REALIZACJI WYNALAZKU
Przy opisywaniu i zastrzeganiu niniejszego wynalazku stosowana będą następujące terminy, w okreś lonym poniż ej znaczeniu.
PL 201 222 B1
W opisie i zastrzeż eniach uż ycie liczby pojedynczej obejmuje również liczbę mnogą , chyba ż e z kontekstu wyraź nie wynika inaczej. Na przyk ł ad, termin „komórka” obejmuje wiele komórek, w tym ich mieszaniny.
Termin „zawierać/obejmować” jest użyty w znaczeniu takim, że kompozycje i sposoby zawierają/obejmują wymienione elementy, bez wykluczenia innych. Termin „składać się zasadniczo z” użyty do definiowania kompozycji i sposobów oznacza wykluczenie innych elementów mających istotne znaczenie dla kombinacji. Zatem, kompozycja składająca się zasadniczo z określonych elementów nie wyklucza śladowych zanieczyszczeń pochodzących ze sposobu wydzielania i oczyszczania, oraz dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych, takich jak solanka buforowana fosforanem, konserwanty i podobne. Termin „składać się” oznacza wykluczenie więcej niż śladowych elementów innych składników i zasadniczych etapów sposobu do podawania kompozycji według wynalazku. Wynalazek obejmuje warianty objęte każdym z tych pośrednich terminów.
Stosowany tu termin „lazoksyfen” jest synonimem terminu „CP-336156” oraz „5-podstawiony-6-cykliczny-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol” i jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. Wytwarzanie lazoksyfenu i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli jest opisane w opisie patentowym” USA nr 5552412. Termin „lazoksyfen” oznacza związki i preparaty ujawnione w opisie patentowym USA nr 5552412.
Stosowane tu terminy „promowanie”, „promowanie penetracji” lub „promowanie wchłaniania” oznaczają zwiększenie przepuszczalności błony biologicznej (to jest skóry lub błony śluzowej) dla leku, tak że zwiększa się szybkość z jaką lek przenika przez skórę. „Promotor wchłaniania” lub „promotor przenikania” lub podobne terminy oznaczają substancję, która zapewnia takie zwiększenie wchłaniania, a „ilość skuteczna” oznacza ilość skuteczną dla zwiększenia przenikania przez skórę lub błonę śluzową wybranego środka w wybranym stopniu. Zwiększenie wchłaniania w wyniku zastosowania takich promotorów można zaobserwować na przykład mierząc szybkość dyfuzji leku przez skórę ludzką lub zwierzęcą za pomocą urządzenia komory dyfuzyjnej. Taka komora dyfuzyjna jest opisana przez Merritt i in., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61 (1984).
Stosowane tu określenie środek dostarczania „transdermalnego” bądź „przezskórnego” oznacza dostarczanie leku na drodze przejścia do skóry i przez skórę lub tkankę śluzową. Stąd terminy „transdermalny” i „przezśluzówkowy” są stosowane wymiennie, chyba że w jakimś konkretnym przypadku stwierdzono inaczej. Podobnie terminy „skóra”, „skóra właściwa”, „naskórek”, „śluzówka” i podobne będą także stosowane wymiennie, chyba że w jakimś konkretnym przypadku stwierdzono inaczej.
Przez „skuteczną ilość” leku lub substancji przenikającej rozumie się nietoksyczną ale wystarczającą ilość związku dla zapewnienia pożądanego efektu miejscowego lub systemicznego. Przez „skuteczną ilość” promotora wchłaniania rozumie się ilość dobraną tak, aby zapewnić żądany wzrost przenikalności przez błonę, i odpowiadająco żądaną głębokość przenikania, szybkość podawania oraz ilość leku.
Terminy „system dostarczania leku”, „kompozycja lek/promotor” lub inne podobne rozumie się sformułowaną kompozycję zawierającą lek, który ma być dostarczany transdermalnie w połączeniu z promotorem wchłaniania. Kompozycja lek/promotor moż e także zawierać inne dopuszczalne farmaceutycznie substancje lub dodatki, takie jak rozcieńczalnik, środek zmniejszający podrażnienie skóry, nośnik lub podłoże, substancje pomocnicze, plastyfikatory, środki łagodzące lub inne dodatki lub ich mieszaniny, pod warunkiem że takie dodatki nie wpływają w sposób istotny na podstawową charakterystykę plastra matrycowego.
Termin „matryca”, „system matrycowy” lub „plaster matrycowy” rozumie się system, w którym aktywna substancja przenikająca lub lek jest rozpuszczona lub zawieszona w biokompatybilnej fazie polimerycznej, korzystnie kleju przylepcowym, która może także zawierać inne składniki lub w której jest także rozpuszczony lub zawieszony promotor wchłaniania. Definicja ta obejmuje takie wykonania, w których taka faza polimeryczna jest laminowana na kleju przylepcowym lub stosowana z warstwą nałożonego kleju. System matrycowy zwykle i korzystnie zawiera warstwę adhezyjną mającą nieprzenikalną folię ochronną laminowaną na jej bardziej odległej od ciała powierzchni, oraz przed aplikacją na skórze, zdejmowalną folię zabezpieczającą na bliższej ciału powierzchni warstwy adhezyjnej. Folia ochronna zabezpiecza fazę polimeryczną plastra matrycowego i zapobiega uwalnianiu leku i/lub promotora wchłaniania do toczenia. Zdejmowalna folia zabezpieczająca działa podobnie jak nieprzenikalną folia ochronna, ale jest usuwana z matrycy przed aplikacją plastra w miejscu aplikacji. Taka folia ochronna i zdejmowalna folia zabezpieczająca są rutynowymi elementami w plastrach matrycowych znanymi w sztuce transdermalnego dostarczania leków, a plastry matrycowe według wynalazku powinny być uważane za zawierające taką folię ochronną i zdejmowalna folię zabezpieczającą lub ich
PL 201 222 B1 ekwiwalenty funkcjonalne. Taką folię ochronną i zdejmowalną folię zabezpieczającą opisano w opisie patentowym USA nr 5122383. System matrycowy stanowi zatem jednostkową formę kompozycji leku w nośniku polimerycznym, zawierającym także promotor wchłaniania i inne składniki, które są formułowane dla utrzymywania kompozycji leku w warstwie polimerycznej w relacji przenoszenia leku ze skórą lub błoną śluzową. Plaster matrycowy różni się od „plastra ze zbiornikiem ciekłym”, w którym aktywny składnik przenikający lub lek jest rozpuszczony w zżelowanej cieczy, zawartej w urządzeniu okluzyjnym, mającym nieprzenikalną powierzchnię zewnętrzną i powierzchnię przeciwległą odpowiednio skonfigurowaną z przenikalną membraną oraz warstwę adhezyjną do aplikacji transdermalnej. Taki plaster opisano na przykład w opisie patentowym USA nr 4983395.
Stosowany tu termin „miejsce aplikacji” oznacza miejsce odpowiednie do miejscowej aplikacji za pomocą urządzenia, plastra lub opatrunku lub bez takiej pomocy, na przykład za uchem, na ramieniu, piersi, brzuchu, nodze, wierzchu stopy, itp.
Termin „kompozycja” oznacza kombinację składnika czynnego i innego związku lub kompozycji, obojętnego (na przykład środka do detekcji lub znacznika) albo aktywnego, takiego jak adiuwant.
Termin „kompozycja farmaceutyczna” obejmuje połączenie składnika czynnego z nośnikiem, obojętnym lub aktywnym, które czyni kompozycję odpowiednią do stosowania diagnostycznego lub terapeutycznego in vitro, in vivo lub ex vivo.
Termin „dopuszczalny farmaceutycznie nośnik” obejmuje tu wszelkie standardowe nośniki farmaceutyczne, takie jak solanka buforowana fosforanem, woda i emulsje, takie jak emulsja olej/woda lub woda/olej, oraz różne typy środków zwilżających. Kompozycje mogą także obejmować stabilizatory i konserwanty. Przykłady nośników, stabilizatorów i konserwantów, patrz Martin, REMINGTON'S PHARM. SCI., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)).
„Podmiot” odnosi się do kręgowca, korzystnie ssaka, szczególnie człowieka. Ssaki obejmują gryzonie, małpy, ludzi, zwierzęta gospodarskie, zwierzęta sportowe i domowe, ale bez ograniczenia do nich.
Termin „leczyć” oznacza uśmierzać objawy lub modyfikować objawy kliniczne choroby lub stanu. Termin „zapobiegać” oznacza opóźniać lub minimalizować objawy kliniczne choroby lub stanu. Dla celów tego wynalazku chorobami lub stanami, które można leczyć zgodnie z wynalazkiem są te związane z wiązaniem receptora estrogenu przez jego naturalny ligand. Do takich stanów należą otyłość, rak piersi, osteoporoza, endometrioza, choroby sercowo-naczyniowe, choroby prostaty, owulacji i poziomów cholesterolu we krwi, zwłaszcza poziomów LDL, ale bez ograniczenia do tych chorób.
W swojej najbardziej podstawowej formie wynalazek dostarcza transdermalnego preparatu ze zbiornikiem leku zawierającym skuteczną ilość lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną ilość promotora wchłaniania leku i/lub substancji zaburzającej otoczkę komórki. Nieograniczające przykłady substancji zaburzającej otoczkę komórki obejmują mirystynian izopropylu, laurynian metylu, kwas oleinowy, alkohol oleilowy, monooleinian glicerylu, dioleinian glicerylu, trioleinian glicerylu, monostearynian glicerylu, monolaurynian glicerylu, monolaurynian glikolu propylenowego lub estry sorbitanu. Patrz opis patentowy USA nr 5626866. Ponadto preparat może również zawierać jeden lub większą liczbę promotorów wchłaniania, takich jak triacetyna. Nieograniczające przykłady promotorów wchłaniania, które mogą być stosowane obejmują nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe i ich estry, alkohole, monoglicerydy, octany, dietanoloamidy i N,N-dimetyloamidy, takie jak kwas oleinowy, oleinian propylu, mirystynian izopropylu, monooleinian glicerylu, monolaurynian glicerylu, laurynian metylu, alkohol laurylowy, dietanoloamid lauramidu i ich kombinacje, Mogą być stosowane również nasycone i nienasycone estry sorbitanu, takie jak monooleinian sorbitanu i monolaurynian sorbitanu.
W jednym z aspektów, zbiornik leku stanowi matryca adhezyjna, która może być matryc ą na bazie wody lub na bazie rozpuszczalnika. Matryca adhezyjna może mieć dodatkowe cechy, takie jak to że jest to klej przylepcowy odpowiedni do długotrwałego kontaktu ze skórą. Takie kleje muszą być fizycznie i chemicznie kompatybilne z lazoksyfenem i ewentualnie promotorem wchłaniania oraz ze wszelkimi nośnikami i/lub podłożami lub innymi dodatkami wprowadzonym do kompozycji lek/promotor wchłaniania. Do klejów odpowiednich do stosowania w plastrach matrycowych należą kleje akrylowe, w tym usieciowane i nieusieciowane kopolimery akrylowe; kleje na bazie octanu winylu; kauczuki naturalne i syntetyczne, w tym poliizoburyleny, neopreny, polibutadieny i poliizopreny; kopolimery etylenoctan winylu; polisiloksany; poliakrylany; poliuretany; plastyfikowane kopolimery blokowe polieterowoamidowe; oraz plastyfikowane kopolimery styren-kauczuk.
Do odpowiednich klejów przylepcowych należą polisiloksany, poliakrylany, poliizobutylen i podobne. Te kleje polimerowe są silnie hydrofobowe i są zwykle dostarczane w postaci roztworów polimeru
PL 201 222 B1 rozpuszczonego w rozpuszczalnikach organicznych. Lek i wybrane środki pomocnicze, jeśli są obecne, wprowadza się bezpośrednio do roztworu kleju przylepcowego w rozpuszczalniku organicznym, miesza, wylewa w postaci cienkiego filmu i suszy w celu odparowania rozpuszczalników, otrzymując wysuszoną folię matrycy adhezyjnej, zawierającej lek i substancje pomocnicze. Jest dobrze wiadomo w tej dziedzinie, ż e lek musi być hydrofobowy aby moż na był o go wprowadzić do hydrofobowego kleju na bazie rozpuszczalnika organicznego. Lek w postaci hydrofilowych soli zwykle jest niemieszalny z takimi klejami przylepcowymi na bazie rozpuszczalnika organicznego i w celu wprowadzenia do hydrofobowego kleju na bazie rozpuszczalnika organicznego musi być przekształcony w bardziej hydrofobową formę wolnego kwasu lub wolnej zasady.
Kleje przylepcowe na bazie wody są również dostępne w handlu. Te kleje na bazie wody formułuje się jako emulsje, w których hydrofobowy polimerowy klej przylepcowy jest zdyspergowany z wodą za pomocą środków powierzchniowo czynnych. Właściwą takim klejom na bazie wody zaletą jest bezpieczeństwo i zmniejszone problemy z zagrożeniem dla środowiska w stosunku do klejów przylepcowych na bazie rozpuszczalnika organicznego, ponieważ nośnikiem jest woda a nie rozpuszczalnik organiczny. Kleje na bazie wody są szeroko stosowane do wytwarzania taśm i bandaży medycznych i zapewniają doskonałą adhezję do skóry.
Różne polimerowe transdermalne preparaty matrycowe opisane są w opisach patentowych USA nr 5985317, 5783208, 5780050, 5626866, 5460820 i 4983395.
Alternatywnie, zbiornik leku stanowi zbiornik ciekły, taki jak opisano w opisach patentowych USA nr 5662925, 4829224 lub 4983395. Alternatywne realizacje znane w stanie techniki są opisane w opisach patentowych USA nr 4829224, 4849224 i 4983395.
Plaster matrycowy, poza warstwą polimerową zawierającą lazoksyfen i promotor wchłaniania, może ponadto zawierać różne dodatki, będące podstawowymi składnikami systemu transdermalnego dostarczania leku. Dodatkami tymi są zwykle te dopuszczalne farmaceutycznie składniki, które są znane w sztuce transdermalnego dostarczania leków, pod warunkiem że takie składniki nie zmieniają istotnie podstawowych cech plastra matrycowego według wynalazku. Przykładowo, odpowiednie rozcieńczalniki obejmują olej mineralny, polimery niskocząsteczkowe, plastyfikatory i podobne. Wiele preparatów do transdermalnego dostarczania leków ma tendencje do powodowania podrażnienia skóry po dłuższej ekspozycji, toteż dodanie środka zmniejszającego podrażnienie skóry ułatwia uzyskanie kompozycji lepiej tolerowanej przez skórę. Korzystnym środkiem zmniejszającym podrażnienie skóry jest gliceryna, co opisano na przykład w opisie patentowym USA nr 4855294. Należy jednak zauważyć, że inne tak zwane promotory przyspieszenia lub promotory wchłaniania, takie jak rozpuszczalniki czy związki zaburzające otoczkę komórki, nie są niezbędne w niniejszym wynalazku.
Zbiornik leku zawierający lazoksyfen może mieć postać różnych typów struktur, znanych w sztuce transdermalnego dostarczania leków. Na przykład, zbiornik leku, będący najważniejszym składnikiem urządzenia, może stanowić zwykła matryca lub podnasycony roztwór lazoksyfenu w nośniku, lub może on mieć postać włóknistego ciała, impregnowanego podnasyconym roztworem lazoksyfenu w nośniku. Poza zbiornikiem urządzenie posiada środek do utrzymywania zbiornika w komunikacji ze skórą zapewniającej dostarczanie leku. Taki środek obejmuje nośnik, który jest także klejem, oddzielną podstawową warstwę adhezyjną leżącą pod zbiornikiem, obwodowy pierścień kleju, który jest połączony ze zbiornikiem, warstwę adhezyjną nad zbiornikiem oraz nakładki. Korzystnie środkiem jest nośnik adhezyjny albo oddzielna warstwa adhezyjną. Korzystnie urządzenie ma postać warstwowego kompozytu.
Urządzenia te mogą być wytwarzane za pomocą zwykłych technik stosowanych w sztuce transdermalnego dostarczania leków. Na przykład można zmieszać lek i nośnik w potrzebnych proporcjach z wytworzeniem jednorodnej mieszanki i wylać lub w innych sposób nałożyć na warstwę ochronną, po czym laminować z warstwą zabezpieczającą. Jeśli potrzebna jest oddzielna warstwa adhezyjną, to może ona być wylana na usuwalną warstwę zabezpieczającą przed takim laminowaniem.
Przy stosowaniu plaster matrycowy może zawierać warstwę ochronną dalszą laminowaną na warstwie polimeru. Warstwa ochronna dalsza definiuje tę stronę plastra matrycowego, która styka się z otoczeniem, to jest dalszą od skóry lub bł ony ś luzowej. Funkcją warstwy ochronnej jest zabezpieczenie polimerowej warstwy matrycy i kompozycji lek/promotor i dostarczenie nieprzenikalnej warstwy, która zapobiega ubytkowi leku do otoczenia. Tak więc, materiał wybrany na warstwę ochronną powinien być zgodny z warstwą polimeru, leku i promotora i powinien być w minimalnym stopniu przenikalny dla wszelkich składników plastra matrycowego. Korzystnie, warstwa ochronna powinna być nieprzezroczysta, aby chronić składniki plastra matrycowego przed degradacją z powodu ekspozycji na
PL 201 222 B1 światło ultrafioletowe. Ponadto, warstwa ochronna powinna być zdolna do wiązania się z warstwą polimeru i podtrzymywania jej, i powinno być zdolne do przystosowywania się do ruchów osoby stosującej plaster matrycowy. Odpowiednie materiały na warstwy ochronne obejmują folie metalowe, metalizowane folie polimerowe, metalowe folie kompozytowe lub folie zawierające poliester, taki jak politereftalan, poliester lub aluminiowany poliester, polietrafluoroetylen, kopolimery blokowe polieterowo amidowe, kopolimery blokowe polietylenu z polimetakrylanem metylu, poliuretany, polichlorek winylidenu, nylon, elastomery silikonowe, kauczuk poliizobutylenowy, polistyren, kopolimery styren-butadien i styren-izopren, polietylen i polipropylen. Korzystna jest grubość około 0,0005 do 0,01 cala. Usuwalną warstwa zabezpieczająca może być wykonana z takiego samego materiału co warstwa ochronna lub z innej odpowiedniej folii powlekanej odpowiednią powierzchnia rozdzielającą.
Zbiorniki leku nakłada się na miejsce aplikacji i lek dyfunduje przez skórę. Wynalazek niniejszy dostarcza także zbiornika leku, takiego jak tu opisano, oraz środka do przyklejania zbiornika do miejsca aplikacji. Przykłady takich urządzeń są opisane powyżej i obejmują matrycę adhezyjną zawierającą lek, warstwę ochronną i usuwalną warstwę zabezpieczającą. Patrz także opisy patentowe USA nr 5164190 i US 5985317.
Przykładowo, urządzenie takie obejmuje laminowany kompozyt warstwy ochronnej, która definiuje górną część zbiornika i rozciąga się do obwodu krążka zdzieralnej uszczelki; membrany przenikalnej dla składnika czynnego rozciągającej się do obwodu krążka zdzieralnej uszczelki i warstwy ochronnej, oraz leżącej pod warstwą ochronną, które to warstwa ochronna i membrana definiują; znajdujący się pomiędzy nimi zbiornik, który zawiera preparat według wynalazku; krążek zdzieralnej uszczelki leżący pod membraną przenikalną dla składnika czynnego, zgrzew termiczny wokół obwodu krążka zdzieralnej uszczelki, membrany przenikalnej dla składnika czynnego i warstwy ochronnej; warstwy adhezyjnej mającej część środkową leżącą nad warstwą ochronną oraz część obwodową, która rozciąga się poza obwód krążka zdzieralnej uszczelki; i usuwalnej warstwy zabezpieczającej leżącej pod częścią środkową warstwy adhezyjnej i krążkiem zdzieralnej uszczelki.
Powyższe preparaty farmaceutyczne, zbiorniki leku i urządzenia są użyteczne do leczenia lub profilaktyki zaburzeń związanych z rozregulowaniem estrogenu u podmiotu, poprzez kontaktowanie miejsca aplikacji u podmiotu z którymkolwiek z preparatu farmaceutycznego, zbiornika leku lub urządzenia.
Wynalazek dostarcza następnie zastosowania skutecznej ilości lazoksyfenu do wytwarzania leku transdermalnego do leczenia lub profilaktyki zaburzeń związanych z rozregulowaniem estrogenu.
METODYKA EKSPERYMENTÓW
Wytwarzanie matrycy adhezyjnej
Układy matrycy adhezyjnej z klejem przylepcowym wytworzono w sposób opisany w opisie patentowym USA nr 5952000. Najpierw, oznaczono zawartość substancji stałych w roztworze kleju (na bazie wody lub rozpuszczalnika) przez umieszczenie znanej wagi roztworu w zważonym naczyniu aluminiowym i odparowanie rozpuszczalników przez noc w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C. Zawartość substancji stałej kleju w roztworze wyliczono przez podzielenie wagi substancji stałej kleju po wysuszeniu przez początkową wagę całego roztworu. Następnie do szklanej butelki dodano odważoną ilość roztworu kleju, po czym odważono substancję leku, promotor wchłaniania i inne substancje pomocnicze i dodano je do roztworu kleju w ilości koniecznej do uzyskania żądanego składu suchej folii matrycy. Następnie roztwór zawierający klej polimerowy, substancję leku i ewentualne inne potrzebne substancje pomocnicze mieszano do następnego dnia. Po wymieszaniu około 8 ml roztworu nałoż ono na warstwę folii zabezpieczającej z silanizowanego poliestru i odlano folię za pomocą noża do odlewania o wielkości szczeliny odpowiedniej do uzyskania końcowej grubości po wysuszeniu około 0,05 mm. Odlaną folię suszono w suszarce konwekcyjnej w temperaturze 70°C aż do odparowania wszystkich rozpuszczalników, otrzymując wysuszoną matrycę (15 minut dla klejów na bazie rozpuszczalnika organicznego, 30 minut dla klejów na bazie emulsji wodnych). Na końcu do wysuszonej matrycy adhezyjnej laminowano okluzyjną folię ochronną z polietylenu o grubości 0,08 mm, i układy te uż yto do następnie do przeprowadzenia eksperymentów przepływu przez skórę in vitro.
Wytwarzanie zbiornika lub wolnej postaci żelu wodno-alkoholowego
Żele wodnoalkoholowe wytworzono z skali 10 ml jak opisano poniżej. Alkohol etylowy (etanol stopnia 190), wodę, glicerynę, promotor i lek połączono w odpowiednich proporcjach i mieszano przez kilka godzin. Dodano środek żelujący (hydroksypropyloceluloza) i roztwór mieszano krótko przy wysokim ścinaniu, po czym mieszano przy niskim ścinaniu aż do wytworzenia żelu.
PL 201 222 B1
Badania przepływu przez skórę.
Badania przepływu przez skórę in vitro przeprowadzono stosując błonę naskórka ze zwłok ludzkich w zmodyfikowanych komorach dyfuzyjnych Franz'a, bez płaszcza. Membranę naskórka (stratum corneum i naskórek) oddzielono od pełnej skóry (błona naskórka i skóra właściwa) metodą Kligmana i Christophera (Arch. Dermatol. 88:702 (1963)). Metoda ta polega na ekspozycji skóry pełnej grubości na działanie wody w temperaturze 60°C przez okres czasu 60 sekund. Po tym czasie błonę naskórka delikatnie zdarto ze skóry właściwej i przechowywano do późniejszego użytku w folii aluminiowej w temperaturze -5°C.
Przed każdym eksperymentem przenikania prowadzonym z układem matrycowym układ matrycowy cięto na okrągłe próbki o powierzchni około 0,7 cm2 i usuwano silanizowaną warstwę zabezpieczającą. Warstwę adhezyjną przymocowywano do rozmrożonej błony naskórka od strony stratum corneum, po czym cięto ją na odpowiednią wielkość i zamocowano zaciskami między dwiema połówkami komory dyfuzyjnej, stroną stratum corneum od strony kompartmentu donorowego. Kompartment odbiornika napełniono wodą lub wodnym roztworem odpowiednim do utrzymania leku w warunkach zatopienia. Wszystkie roztwory odbiornika zawierały 0,02% wagowych azydku sodu (NaN3) dla zahamowania wzrostu bakterii. Komorę dyfuzyjną umieszczono w cyrkulacyjnej łaźni wodnej o kontrolowanej temperaturze skalibrowanej tak, aby utrzymać temperaturę powierzchniową skóry 32°C. Kompartment odbiornika mieszano cały czas za pomocą mieszadełka magnetycznego umieszczonego w kompartmencie odbiornika, napędzanego za pomocą modułu mieszania magnetycznego umieszczonego pod łaźnią wodną.
Eksperymenty przenikania z żelami wodno-alkoholowymi przeprowadzono stosując określone okludowane dawki. Dawka okludowana jest odpowiednim modelem in vitro dla układu dostarczania leku za pomocą plastra transdermalnego zawierającego zbiornik ciekły lub żelowy.
Eksperymenty z dawką okludowaną przeprowadzono zgodnie z następującą procedurą. Przed eksperymentami z przenikaniem skóry błonę naskórka cięto na odpowiednią wielkość i umieszczano między dwiema połówkami komory dyfuzyjnej, stroną stratum corneum od strony kompartmentu donorowego. Kompartment odbiornika napełniono odpowiednim roztworem, po czym umieszczono w cyrkulacyjnej łaźni wodnej o kontrolowanej temperaturze skalibrowanej tak, aby utrzymać temperaturę powierzchniową skóry 32°C, i pozostawiono na noc do uwodnienia. Po uwodnieniu próbkę żelu (75 μΐ) pipetowano do jamy utworzonej przez umieszczenie podkładki polietylenowej na powierzchni stratum corneum. Jamę tę pokryto okluzyjną folią ochronną, która przymocowano zaciskami.
Eksperymenty przenikania z roztworami wodnymi przeprowadzono stosując przesycone roztwory leku zawierające nadmiar stałej substancji leku (dawka nieskończona). Przed eksperymentem przenikania skóry, błonę naskórka nawadniano przez noc tak jak opisano powyżej. Po nawodnieniu do kompartmentu donorowego utworzonego przez zamocowanie zaciskami szklanej pokrywy powyżej powierzchni stratum corneum pipetowano dobrze wymieszaną próbkę roztworu wodnego (1 ml). Następnie szklaną pokrywę uszczelniono za pomocą nakrywki polipropylenowej wyłożonej teflonem.
Dla wszystkich postaci leku stosowano procedurę pobierania próbek opisaną poniżej. W określonych punktach czasowych pobierania próbek pobierano całą zawartość kompartmentu odbiornika w celu ilościowego oznaczenia leku i napełniano kompartment odbiornika świeżym roztworem, starając się usunąć wszelkie pęcherzyki powietrza na powierzchni międzyfazowej skóra/roztwór. Łączną ilość leku przenikającego przez jednostkę powierzchni w każdym czasie.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez intencji jego ograniczania.
P r z y k ł a d 1
Matrycowy preparat transdermalny wytworzono z akrylowego kleju przylepcowego na bazie rozpuszczalnika (TSR 58; Sekisui Chemical Co., Osaka, Japonia), triacetyny (Eastman) i CP-336156 w proporcji wagowej 84/10/6%. Wyniki eksperymentów in vitro przepływu przez skórę przy użyciu tego preparatu matrycowego zestawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Źródło skóry | Liczba komór dyfuzyjnych | Średni dzienny przepływ CP-336156 w ciągu 7 dni, pg/cm2/dzień |
| 1 | 2 | 3 |
| Skóra 1A | 7 | 5,5±3,4 |
| Skóra 1B | 4 | 5,7±0,8 |
PL 201 222 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| Skóra 1C | 8 | 9,2±2,9 |
| Skóra 1D | 4 | 13,4±7,8 |
| Skóra 1E | 4 | 1ΰ,2±3,4 |
| Skóra 1F | 4 | 5,1±1,1 |
| Skóra 1G | 4 | 11,4±2,4 |
| Wszystkie skóry Średnia ± SEM | 8,6±1,2 |
P r z y k ł a d 2
Transdermalny preparat matrycowy wytworzono z wodnego akrylowego kleju przylepcowego (Morstik 214, Morton, Greenville, SC) i winianu CP-336156 w stężeniu 3% wagowych. Wytworzono także preparat o zwiększonym wchłanianiu z 3% wagowych winianu CP-336156 i 1,5% wagowych lauroiloglikolanu sodu (R.I.T.A. Corporation, Woodstock, IL) w tym samym kleju. Wyniki eksperymentów in vitro przepływu przez skórę przy użyciu tych preparatów matrycowych zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Źródło skóry | Liczba komór dyfuzyjnych | Łącznie przenikanie CP-336156 w ciągu 24 h, μg/cm2/dzień | ||
| Niezwiększone | Zwiększone 1,5% wagowych NaLG | Współczynnik zwiększenia Q24 zwiększone/ Q 24 niezwiększone | ||
| Skóra 2A | 5 | ΰ,13±ΰ,ΰ9 | ΰ,3ΰ±ΰ,12 | 2,28 |
| 5 | 2,7ΰ±1,ΰ8 | 3,51±ΰ,93 | 1,3ΰ | |
| 5 | ΰ,15±ΰ,ΰ9 | ΰ,46±ΰ,16 | 3,ΰ6 | |
| Wszystkie skóry | Średnia ± SEM | ΰ,99±ΰ,85 | 1,42±1,ΰ5 | 2,21±ΰ,51 |
Wyniki w tabeli 2 ilustrują, że sole CP-336156 mogą być wprowadzone do adhezyjnego plastra matrycowego. Średni współczynnik zwiększenia wynosił 2,2, co ilustruje, że do tych układów matrycowych można wprowadzić skuteczne ilości promotora wchłaniania.
P r z y k ł a d 3
Transdermalny preparat ze zbiornikiem ciekłym wytworzono z kompozycji rozpuszczalnikowej składającej się z alkoholu USP (EtOH), wody (H2O), gliceryny (Gly), monooleinianu glicerolu (GMO) i laurynianu metylu (ML) w proporcjach 50/15/30/2,5/2,5% obję toś ciowych. Mieszanina ta był a klarownym roztworem. Dodano winian CP-336156 w stężeniu 2 mg/ml i zżelowano preparat za pomocą 30 mg hydroksypropylometylocelulozy (Methocel®E10M, Dow Chemical). Wyniki eksperymentów przepływu przez skórę in vitro dla tego preparatu zestawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
| Źródło skóry | Liczba komór dyfuzyjnych | Średni dzienny przepływ CP-336156 w ciągu 7 dni, μg/cm2/dzień |
| Skóra 3A | 8 | 17,4±7,7 |
| Skóra 3B | 4 | 15,3±8,7 |
| Skóra 3C | 8 | 23,9±11,ΰ |
| Skóra 3D | 4 | 27,9±2,2 |
| Skóra 3E | 4 | 21,2±9,9 |
| Skóra 3F | 4 | 15,4±7,2 |
| Skóra 3G | 4 | 3ΰ,3±4,9 |
| Wszystkie skóry Średnia ± SEM | 21,6±2,3 |
PL 201 222 B1
Wyniki w tabeli 3 ilustrują, że sole CP-336156 można wprowadzić do plastra ze zbiornikiem ciekłym, zawierającego niższy alkanol i promotory wchłaniania. Dostarczanie transdermalne CP-336156 z tego preparatu mo ż na utrzymać przez co najmniej 7 dni.
P r z y k ł a d 4
Preparat transdermalny ze zbiornikiem ciekłym wytworzono z kompozycji rozpuszczalnikowej składającej się z alkoholu USP (EtOH), wody (H2O), gliceryny (Gly), monooleinianu glicerolu (GMO) i alkoholu laurylowego (LA) w proporcjach 30/38/30/1/1% objętościowych. Mieszanina ta była mętną dwufazową dyspersją. Dodano winian CP-336156 w stężeniu 6 mg/ml i zżelowano preparat za pomocą 30 mg hydrofobowo modyfikowanej hydroksyetylocelulozy (Natrosol®Plus 330CS, Aqualon). Wyniki eksperymentów przepływu przez skórę in vitro dla tego preparatu zestawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
| Źródło skóry | Liczba komór dyfuzyjnych | Średni dzienny przepływ CP-336156 w ciągu 6 dni, μg/cm2/dzień |
| Skóra 4A | 5 | 42,4±15,5 |
| Skóra 4B | 5 | 36,3±5,2 |
| Skóra 4C | 5 | 36,2±14,9 |
| Wszystkie skóry Średnia±SEM | 38,3±3,3 |
Wyniki w tabeli 4 ilustrują, że można uzyskać transdermalne dostarczanie CP-336156 z preparatów ze zbiornikiem ciekłym, które są dyspersjami dwufazowymi.
P r z y k ł a d 5
Preparat transdermalny ze zbiornikiem ciekłym wytworzono z kompozycji rozpuszczalnikowej składającej się z alkoholu USP (EtOH), alkoholu izopropylowego (IPA), wody (H2O) i gliceryny (Gly) w proporcjach 26,25/8,75/35/30% obję toś ciowych. Wytworzono preparaty o zwiększonym wchł anianiu stosując monooleinian glicerolu w stężeniach 0,03%, 0,06% i 0,12% objętościowych, zmniejszając ilość wody dla skompensowania ilości dodanego promotora. Preparaty o stężeniu 0%, 0,03% i 0,06% GMO były klarownymi roztworami, natomiast preparat o stężeniu 0,12% GMO był mętną dyspersją. Dodano winian CP-336156 w stężeniu 6 mg/ml i zżelowano preparat za pomocą 30 mg hydroksypropylometylocelulozy (Methocel®E10M, Dow Chemical). Wyniki eksperymentów przepływu przez skórę in vitro dla tego preparatu zestawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Nie wzmocniony 0% GMO | 0,03% GMO | 0,06% GMO | 0,12% GMO | ||||
| Źródło skóry | Średni dzienny przepływ w ciągu 7 dni, μg/cm2/24 h Średnia±SEM* | E | Średni dzienny przepływ w ciągu 7 dni, μg/cm2/24 h Średnia±SEM* | E | Średni dzienny przepływ w ciągu 7 dni, μg/cm2/24 h Średnia±SEM* | E | |
| Skóra 5A | 6,4±2,3 | 7,1 + 1,8 | 1,12 | 11,6±4,2 | 1,81 | 16,8±2,1 | 2,62 |
| Skóra 5B | 17,4±26,4 | 69,5±23,8 | 3,99 | 74,9±12,8 | 4,30 | 85,2±13,0 | 4,89 |
| Skóra 5C | 11,6±4,4 | 22,4+3,5 | 1,93 | 20,3±5,4 | 1,74 | 23,6±5,3 | 2,03 |
| Wszystkie skóry | 11,8±3,2 | 33,0±18,8 | 2,34±0,37 | 35,6±19,8 | 2,62±0,43 | 41,8±21,8 | 3,18±0,36 |
* 2=2-5 komór dyfuzyjnych na ź ródło skóry
E = współ czynnik wzmocnienia = ś redni dzienny przepł yw z preparatu wzmocnionego/ś redni dzienny przepływ z niewzmocnionego preparatu kontrolnego
Wyniki w tabeli 5 pokazują, że dodanie do podłoża zbiornika ciekłego zawierającego niższe alkanole nawet bardzo małych ilości monooleinianu gliceryny (0,03% objętościowych) znacznie zwiększa przepływ transdermalny CP-336156. Wyniki te pokazują również, że zwiększenie wchłaniania jest z grubsza proporcjonalne do stężenia ilości monooleinianu gliceryny w tym zakresie od 0,03% do 0,12%.
PL 201 222 B1
P r z y k ł a d 6
Preparaty transdermalne ze zbiornikiem ciekłym wytworzono z kompozycji rozpuszczalnikowej EtOH/IPA/Gly/GMO w proporcji 26,25/8,75/34,94/30,00/0,06% objętościowych. Dodano winian CP-336156 w stężeniu 6 mg/ml i zżelowano preparat za pomocą 30 mg hydroksypropylometylocelulozy (Methocel®E10M, Dow Chemical). Z preparatu tego wytworzono plastry ze zbiornikiem ciekłym o powierzchni aktywnej 3 cm2 i testowano je pod względem pierwotnego podrażnienia skóry na królikach albinosach.
Sześć królików poddano ekspozycji na aktywny plaster (powierzchnia aktywna 3 cm2). Po 24 h plastry usunięto i określono w skali punktowej rumień i obrzęk w 1 i 24 godziny po usunięciu plastra. Następnie wyniki punktowe dla rumienia i obrzęku uśredniono, otrzymując wskaźnik pierwotnego podrażnienia skóry (PDI (ang. Primary Dermal Irritation Index). Wartości PDI wynosiły 0,3, co klasyfikuje ten preparat jako słabo zauważalny środek podrażniający, przy zastosowaniu tego szeroko akceptowanego modelu zwierzęcego.
Poprzedzające omówienie i przykłady mają na celu jedynie zilustrowanie rozwiązania. Jak jest widoczne dla fachowca, można dokonać różnych modyfikacji w stosunku do powyższego bez odchodzenia od istoty i zakresu wynalazku.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat transdermalny lazoksyfenu, znamienny tym, że zawiera zbiornik leku, skuteczną ilość lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, oraz skuteczną ilość promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera zbiornik leku w postaci matrycy adhezyjnej.
- 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że matrycę adhezyjną stanowi rozpuszczalnikowa przylepcowa matryca adhezyjna.
- 4. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że matrycę adhezyjna stanowi wodna przylepcowa matryca adhezyjna.
- 5. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera zbiornik leku w postaci zbiornika ciekłego.
- 6. Preparat wed ł ug zastrz. 1 do 5, znamienny tym, ż e skuteczna ilość monooleinianu glicerolu jest równa 0,01% wagowych lub wyższa.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zbiornikiem leku jest ż el wodnoalkoholowy w formie wolnej.
- 8. Preparat według zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że dodatkowo zawiera ś rodek do przyklejania zbiornika leku do miejsca aplikacji
- 9. Urządzenie do podawania lazoksyfenu do skóry lub bł ony ś luzowej osoby, znamienne tym, że obejmuje warstwowy kompozyt następujących elementów:a. warstwa ochronna, definiująca górną część zbiornika i rozciągająca się do obwodu zdzieralnego krążka uszczelniającego;b. membrana przepuszczalna dla środka czynnego, rozciągająca się do obwodu zdzieralnego krążka uszczelniającego i warstwy ochronnej, oraz znajdująca się pod warstwą ochronną, które to warstwa ochronna i membrana definiują;c. znajdujący się między nimi zbiornika, który zawiera preparat określony w zastrz. 1 do 7;d. zdzieralny krążek uszczelniający znajdujący się pod membraną przepuszczalną dla składnika czynnego;e. zgrzew wokół obwodu zdzieralnego krążka uszczelniającego, membrany przepuszczalnej dla środka czynnego i warstwy ochronnej;f. warstwa adhezyjna, mająca część środkową nałożoną na warstwę ochronną i część obwodową, która rozciąga się poza obwód zdzieralnego krążka uszczelniającego; ig. usuwalna zewnę trzna folia zabezpieczają ca, znajdująca się pod częścią obwodową warstwy adhezyjnej i zdzieralnym krążkiem uszczelniającym.
- 10. Preparat transdermalny lazoksyfenu określony jak w zastrz. 1 do 7, do stosowania w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.PL 201 222 B1
- 11. Preparat transdermalny lazoksyfenu określony jak w zastrz. 1 do 7, do stosowania do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z niedoborem estrogenu lub jego rozregulowaniem organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
- 12. Zastosowanie skutecznej ilości lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i skutecznej ilości promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu, do wytwarzania leku transdermalnego do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z niedoborem estrogenu.
- 13. Zastosowanie skutecznej ilości lazoksyfenu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i skutecznej ilości promotora wchłaniania leku, przy czym promotor wchłaniania leku obejmuje skuteczną ilość niższego alkanolu i skuteczną ilość monooleinianu glicerolu, do wytwarzania leku transdermalnego do stosowania do miejsca na skórze podmiotu do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z niedoborem estrogenu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20878900P | 2000-06-01 | 2000-06-01 | |
| PCT/US2001/017567 WO2001091724A2 (en) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Transdermal delivery of lasofoxifene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354628A1 PL354628A1 (pl) | 2004-02-09 |
| PL201222B1 true PL201222B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=22776068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354628A PL201222B1 (pl) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Preparat transdermalny lazoksyfenu, urządzenie do podawania lazoksyfenu, oraz zastosowanie lazoksyfenu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020037311A1 (pl) |
| EP (1) | EP1229909B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003534368A (pl) |
| KR (1) | KR100795870B1 (pl) |
| CN (1) | CN1400897A (pl) |
| AT (1) | ATE253910T1 (pl) |
| AU (2) | AU785199B2 (pl) |
| BR (1) | BR0106680A (pl) |
| CA (1) | CA2380769A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2002488A3 (pl) |
| DE (1) | DE60101206T2 (pl) |
| DK (1) | DK1229909T3 (pl) |
| ES (1) | ES2210168T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052472A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0202592A3 (pl) |
| IL (2) | IL147640A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001152A (pl) |
| NZ (1) | NZ516582A (pl) |
| PL (1) | PL201222B1 (pl) |
| PT (1) | PT1229909E (pl) |
| RU (1) | RU2328276C2 (pl) |
| TR (1) | TR200400241T4 (pl) |
| WO (1) | WO2001091724A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200200519B (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103751138A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-30 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含酒石酸拉索昔芬的口腔崩解片及其制备方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7804912B2 (en) * | 2004-09-23 | 2010-09-28 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for encryption of over-the-air communications in a wireless communication system |
| US7564908B2 (en) * | 2004-09-23 | 2009-07-21 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for encryption of over-the-air communications in a wireless communication system |
| GT200600411A (es) * | 2005-09-13 | 2007-05-21 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular |
| FR2905601A1 (fr) * | 2006-09-11 | 2008-03-14 | Innoderm Sarl | Utilisation de derives oleiques comme methode et composition favorisant la penetration cutanee des actifs contenus dans les compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou dermatologiques. |
| US20100292660A1 (en) * | 2007-07-10 | 2010-11-18 | Agis Kydonieus | Dermal delivery device with ultrasonic weld |
| EA020208B1 (ru) * | 2007-07-10 | 2014-09-30 | Эджайл Терапьютикс, Инк. | Устройство доставки в кожу с изолирующим слоем in situ |
| WO2013102207A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Rosscreening, Inc. | Estrogen receptor modulators for reducing body weight |
| CN103830207A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 崔书豪 | 一种酒石酸拉索昔芬贴膏剂 |
| CN103830196A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 王志刚 | 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法 |
| DK3325081T3 (da) * | 2015-07-24 | 2021-10-11 | Sorrento Therapeutics Inc | Fremgangsmåder til lymfatisk levering af aktive stoffer |
| CN118902979A (zh) | 2015-07-24 | 2024-11-08 | 索伦托治疗有限公司 | 用于向肿瘤更佳地递送活性剂的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5122383A (en) * | 1991-05-17 | 1992-06-16 | Theratech, Inc. | Sorbitan esters as skin permeation enhancers |
| AU695170B2 (en) * | 1994-12-21 | 1998-08-06 | Theratech, Inc. | Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| IL120265A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| US6007837A (en) * | 1996-07-03 | 1999-12-28 | Alza Corporation | Drug delivery devices and process of manufacture |
| US6034102A (en) * | 1996-11-15 | 2000-03-07 | Pfizer Inc | Atherosclerosis treatment |
| US6203817B1 (en) * | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
| CO5170459A1 (es) * | 1999-06-01 | 2002-06-27 | Pfizer Prod Inc | Terapia transdermica con agonistas-antagonistas de estrogenos len-ol, administrados mediante medios transdermicos |
-
2001
- 2001-05-31 PT PT01939751T patent/PT1229909E/pt unknown
- 2001-05-31 PL PL354628A patent/PL201222B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 NZ NZ516582A patent/NZ516582A/en active IP Right Revival
- 2001-05-31 KR KR1020027001424A patent/KR100795870B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 CZ CZ2002488A patent/CZ2002488A3/cs unknown
- 2001-05-31 HU HU0202592A patent/HUP0202592A3/hu unknown
- 2001-05-31 HK HK03104920.4A patent/HK1052472A1/zh unknown
- 2001-05-31 RU RU2002105378/15A patent/RU2328276C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 WO PCT/US2001/017567 patent/WO2001091724A2/en not_active Ceased
- 2001-05-31 CN CN01801561A patent/CN1400897A/zh active Pending
- 2001-05-31 JP JP2001587740A patent/JP2003534368A/ja active Pending
- 2001-05-31 EP EP01939751A patent/EP1229909B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 US US09/871,318 patent/US20020037311A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 AU AU65235/01A patent/AU785199B2/en not_active Ceased
- 2001-05-31 MX MXPA02001152A patent/MXPA02001152A/es unknown
- 2001-05-31 DK DK01939751T patent/DK1229909T3/da active
- 2001-05-31 AT AT01939751T patent/ATE253910T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES01939751T patent/ES2210168T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA002380769A patent/CA2380769A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 TR TR2004/00241T patent/TR200400241T4/xx unknown
- 2001-05-31 IL IL14764001A patent/IL147640A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-31 BR BR0106680-3A patent/BR0106680A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 DE DE60101206T patent/DE60101206T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-15 IL IL147640A patent/IL147640A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 ZA ZA200200519A patent/ZA200200519B/en unknown
-
2007
- 2007-02-01 AU AU2007200426A patent/AU2007200426A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103751138A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-30 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含酒石酸拉索昔芬的口腔崩解片及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0106680A (pt) | 2002-04-30 |
| AU2007200426A1 (en) | 2007-02-22 |
| DE60101206T2 (de) | 2004-09-02 |
| PT1229909E (pt) | 2004-04-30 |
| IL147640A (en) | 2007-03-08 |
| EP1229909A2 (en) | 2002-08-14 |
| DK1229909T3 (da) | 2004-03-15 |
| US20020037311A1 (en) | 2002-03-28 |
| NZ516582A (en) | 2004-08-27 |
| DE60101206D1 (de) | 2003-12-18 |
| AU785199B2 (en) | 2006-11-02 |
| HK1052472A1 (zh) | 2003-09-19 |
| MXPA02001152A (es) | 2002-08-20 |
| CN1400897A (zh) | 2003-03-05 |
| WO2001091724A3 (en) | 2002-05-30 |
| RU2328276C2 (ru) | 2008-07-10 |
| ZA200200519B (en) | 2003-04-22 |
| TR200400241T4 (tr) | 2004-04-21 |
| KR20030025219A (ko) | 2003-03-28 |
| CZ2002488A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CA2380769A1 (en) | 2001-12-06 |
| KR100795870B1 (ko) | 2008-01-21 |
| HUP0202592A3 (en) | 2003-07-28 |
| HUP0202592A2 (hu) | 2002-12-28 |
| ES2210168T3 (es) | 2004-07-01 |
| AU6523501A (en) | 2001-12-11 |
| WO2001091724A2 (en) | 2001-12-06 |
| ATE253910T1 (de) | 2003-11-15 |
| RU2002105378A (ru) | 2003-11-10 |
| EP1229909B1 (en) | 2003-11-12 |
| IL147640A0 (en) | 2002-08-14 |
| PL354628A1 (pl) | 2004-02-09 |
| JP2003534368A (ja) | 2003-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2135925C (en) | Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery | |
| JP3228341B2 (ja) | 塩基性薬物を経皮的に送達するための透過増強剤としてのトリアセチン | |
| AU760588B2 (en) | Pressure sensitive adhesive matrix patch for the treatment of onychomycosis | |
| AU2007200426A1 (en) | Transdermal delivery of lasofoxifene | |
| WO2005060540A2 (en) | Norethindrone sustained release transdermal formulation | |
| JP3043071B2 (ja) | エストロゲンを含む経皮的投与装置 | |
| KR20190039692A (ko) | 메틸페니데이트 또는 이의 염을 함유하는 경피 전달 시스템 및 이의 방법 | |
| AU2003254834B2 (en) | Female hormone-containing patch | |
| TWI298253B (en) | Transdermal delivery of lasofoxifene | |
| US20040037873A1 (en) | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090531 |