KR20020076537A - 비타민 ｄ 유사체를 포함하는 매트릭스형 경피흡수제제 - Google Patents

비타민 ｄ 유사체를 포함하는 매트릭스형 경피흡수제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비타민 D 유사체(Vitamin D analog)의 매트릭스형 경피흡수제제에 관한 것으로, 상세하게는 (1) 비타민 D 유사체 0.0001 내지 10 중량%; 및 (2) 비극성 고분자 90 내지 99.9999 중량%를 함유하는 매트릭스층을 포함하는 본 발명의 매트릭스형 경피흡수제제는 비타민 D 유사체를 일정기간동안 유효한 혈중농도로 유지되도록 피부자극없이 일정 속도로 투여한다.

Description

비타민 Ｄ 유사체를 포함하는 매트릭스형 경피흡수제제{MATRIX FORM OF PREPARATION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF VITAMIN D ANALOG}
본 발명은 칼시트리올, 알파칼시돌 등과 같은 비타민 D 유사체(Vitamin Danalog)의 매트릭스형 경피흡수제제에 관한 것이다.
비타민 D는 체내에서 뼈와 무기질 대사에 중요한 역할을 하며, 이것이 결핍되면 골조송증, 구루병, 골연화증, 만성신부전증, 특히 혈액 투석환자에서 신성골이영양증, 부갑상선 기능저하증, 만성 신투석 환자에 있어서 저칼슘혈증, 부갑상선호르몬의 감소로 인한 신성 골이영양증 등의 질환에 이르는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환을 완화 또는 치료하기 위하여 적합한 비타민 D 또는 이의 유사체를 투여하는 것이 통상적이다.
대표적인 비타민 D 유사체로는 칼시트리올(calcitriol; 1,25(OH)2D3), 알파칼시돌(alfacalcidol; 1α(OH)D3), 칼시페디올(calcifediol; 25(OH)D3) 등이 있으며, 이들은 뼈와 무기질 대사에 중요한 역할을 하며 조직의 성장과 분화, 면역 기능 조절에도 작용한다.
이 중 칼시트리올은 비타민 D3의 최종 활성형으로, 피부에서 자외선을 받아 7-디히드로콜레스테롤로부터 전환된 비타민 D3가 혈류를 통해 간으로 운반되어 25-수산화효소(25-hydroxylase)에 의해 칼시페디올로 대사된 후, 다시 신장으로 운반되어 1-수산화효소에 의해 칼시트리올로 전환되어 생성되며, 칼시트리올의 전구체인 알파칼시돌이 간에서 수산화효소에 의해 칼시트리올로 전환되어 생성되기도 한다. 정상적인 사람의 신장에서는 매일 1.0 내지 1.5 ㎍의 칼시트리올이 생성되며, 이 과정은 부갑상선 호르몬에 의해 조절된다. 칼시트리올의 주된 작용은 장에서 칼슘과 인의 흡수를 증가시키며 신장에서 칼슘과 인의 재흡수를 촉진시키고 골대사에 관여하는 세포에 직접 또는 간접적으로 작용하여 골조직 형성을 촉진 또는 억제 작용을 한다.
이 외의 비타민 D 유사체로서 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 독서칼시페롤(doxercalciferol), 파리칼시톨(paricalcitol), OCT(22-oxacalcitriol), 칼시포트리올(calcipotriol) 등이 알려져 있으며, 이 중 독서칼시페롤과 파리칼시톨은 항진된 갑상선 기능의 억제 목적으로, 칼시포트리올은 건선 치료 목적으로 사용되고 있다.
이러한 비타민 D 유도체들은 혈중 농도에 따라 그 기능이 달라지기도 하는데, 예를 들어 칼시트리올은 적정한 생리적 농도에서는 골형성을 촉진하는 반면 고농도에서는 반대로 골형성을 억제하는 작용을 하며, 이러한 작용을 통해 상태에 따라 골형성을 촉진 또는 억제함으로써 골개조(bone remodeling) 전체의 균형을 조절한다. 따라서, 골다공의 치료나 예방을 위하여는 칼시트리올 또는 기타 비타민 D 유사체를 적정량으로 복용하는 것이 가장 중요하며, 특히 간경화나 신부전증 환자에서는 간이나 신장의 기능이 저하되어 비타민 D3가 활성형으로 전환되지 않으므로 적정량의 칼시트리올을 보충하는 것이 더욱 필수적이다.
비타민 D 결핍에 의한 질환을 치료하기 위하여, 종래에는 일반적으로 비타민 D 유사체를 정맥주사 또는 경구투여하였으며, 경구투여시 칼시트리올의 상용량은 0.25 내지 0.75 ㎍이었고 알파칼시돌은 0.5 내지 1.0 ㎍이었다. 칼시트리올은 혈중농도 30 내지 70 pg/㎖에서 칼슘과 인의 흡수를 증가시키지만, 30 pg/㎖ 이하 또는 70 pg/㎖ 이상의 혈중농도에서는 칼슘 흡수가 잘 일어나지 않는 것으로 알려져 있으므로, 칼시트리올의 항 골다공 효과를 지속적으로 유지하기 위해서 기존의 경구용 제품을 1일 2회 투여하거나 잘 관리된 환경 하에서 정맥주사를 통해 투여해야 한다. 그러나 주사 또는 경구 투여 시 초기에 피로, 두통, 오심, 구건, 변비, 근육통증 등의 증상이 발생할 수 있는데, 이는 대부분 칼시트리올의 혈중농도가 지나치게 상승하는 데 기인하는 고칼슘혈증과 고칼슘뇨증과 관련된 것으로, 심한 경우 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 신장기능저하, 신결석 등의 부작용이 발생할 수 있고, 특히 칼슘 농도 12 ㎎/㎗ 이상의 심한 고칼슘혈증에서는 착란, 섬망, 혼수에까지 이를 수 있다.
이러한 부작용은 일반적으로 정맥주사나 경구투여시 흔히 발생하는 약물농도의 골마루 현상(투여 후 초기에 과량의 약물이 흡수되어 혈중농도가 지나치게 상승하였다가, 일정시간 후에는 대사, 배설을 통해 혈중농도가 감소되어 유효농도 이하로 떨어지는 현상)에 기인한다. 이러한 초기약물농도의 지나친 상승이나 반복 투여에 따른 체내 약물축적 가능성을 방지하기 위해서는, 약물 투여 후 소변과 혈청에서 칼슘 농도를 자주 측정하여 개개인에 알맞은 용량을 설정해야 하며, 일단 고칼슘혈증이 일어나면 투약을 중지하고 혈중 칼슘 농도가 정상으로 떨어지기를 기다렸다가 다시 소량에서 치료를 시작해야 한다. 따라서 칼시트리올, 알파칼시돌과 같은 비타민 D 유사체들이 골다공증 치료 등에 빈번히 상용되고 있음에도 불구하고, 기존의 주사 또는 경구 투여 경로는 고칼슘혈증이 우려되는 가장 큰 단점이 있고, 비타민 D 결핍에 의한 질환의 치료를 위해 많은 경우 칼시트리올과 같은 비타민 D 유사체가 장기간 투여되어야 한다는 점을 고려할 때, 상기 부작용과 투약상의 불편함을 개선할 수 있는 새로운 방출 조절성 제제의 개발이 요망되었다.
종래의 경구 투여 및 정맥주사 투여의 문제점을 해결하기 위해, 장기간에 걸쳐 약물의 방출속도를 지속적이고 일정하게 조절하여 유효혈중농도를 유지하는 약물 방출조절시스템(controlled release system)이 다양하게 고안되었으며, 이 중 경피투여 시스템(transdermal drug delivery system)은 투여방법이 간단하고 약효가 장기간 지속적으로 발현되므로 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있으며 경구 투여시 흡수 및 대사과정을 통해 나타나는 심한 농도 편차를 줄일 수 있고, 반감기가 짧은 약물의 경우에도 유효 혈중 농도를 장시간 유지시킬 수 있으며, 간 초회 통과를 우회함으로써 유효성을 증진시킬 수 있고, 투여를 중지하여야 할 때 손쉽게 제거할 수 있다는 장점이 있다.
경피 투여 제제에 대한 선행기술로, 미국 특허 제 4,983,395 호에는 칼시트리올 등의 유효성분이 포함된 저장기형 경피투여시스템이 개시되어 있는데, 특히 이 시스템에서는 투과조절막과 점착층 사이에 보호막을 사용함으로써 저장기에 함유된 유효성분 또는 에탄올 등과 같은 액상 첨가제가 보관기간 동안 점착층으로 번져나오는 것을 방지하는 효과를 가진다. 그러나, 이 시스템은 저장기에 포함된 에탄올의 함량이 67.5%로 과다하여 심각한 피부자극을 유발할 우려가 있으며, 제제 내 칼시트리올의 함량도 40 ㎍으로 통상적인 칼시트리올 투여량 범위를 지나치게 벗어나기 때문에, 실제로 칼시트리올의 경피 투여를 위한 시스템으로는 부적절하다. 또한 이 특허에 개시된 저장기형 시스템은 제조 방법이 복잡하고 부착시 착용감이 불편하여 복약 순응도가 떨어지는 등의 단점이 있다.
미국 특허 제 6,024,976 호는 점착층의 기제로서 아크릴레이트와 실리콘계 고분자 또는 이들과 가용성 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 용해도 파라메터를 조절함으로써 절적한 피부투과도를 얻는 기술이 개시되어 있으나, 이 제제는 약물의 피부투과도가 낮고 약물 함량이 0.3 내지 30 중량%로 비타민 D 유사체와 같이 미량으로 투여되어야 하는 약물에 적합하지 않다.
일반적으로, 경피흡수제형에 있어서 피부를 통한 약물의 투과속도는 하기 수학식 1에 나타낸 바와 같이 사용된 점착제 성분과 약물에 따라 결정되는 투과계수(permeation coefficient, Pe) 및 점착제 내부의 약물농도에 비례한다.
상기 식에서, Jp는 단위시간, 단위면적 당 투과된 약물의 양이고, Pe는 투과계수이며, ΔC는 점착제와 피부에서의 약물농도차(점착제 내부의 약물농도와 근사치)이다.
또한, 상기 투과계수는 하기 수학식 2에 나타낸 바와 같이 약물의 확산속도와 분배계수에 비례한다.
상기 식에서, Pe는 투과계수이고, Dp는 점착제 내부에서의 약물의 확산계수이며,L 은 점착제의 두께이고, Ks/p는 점착제와 피부에 대한 약물의 분배계수이다.
상기 식에 따르면, 경피투여제형에서 약물의 투과도는 점착제 내부에서의 약물의 이동속도와 점착층에서 피부로의 이행 정도에 의해 결정됨을 알 수 있는데, 이는 약물과 점착제의 상호작용 정도에 의해 지배된다.
이러한 약물과 점착제간의 상호작용을 정량화할 수 있는 인자로서 용해도 파라메터(solubility parameter, δ)를 들 수 있는데, 용해도 파라메터는 물질을 구성하는 분자 사이의 모든 상호인력의 합으로 정의되며, 이 수치는 두 물질의 혼합물에서는 두 물질의 혼화성(compatibility)이나 상호간의 용해 정도를 예측하는데 유용하게 이용된다. 용해도 파라메터는 이론적으로 알려진 식에 의해 계산하거나 실험을 통해 결정할 수 있는데, 가장 일반적으로는 하기 수학식 3으로 표시되는 힐데브란트 식(Hildebrand Equation)을 이용하여 계산하는 것이다.
상기 식에서, δ는 용해도 파라메터이고, ΔEv는 기화에너지이며, V 는 몰부피이고, ΔHv 는 기화열이며, R 은 기체상수이고, T 는 절대온도이다.
따라서 용해도 파라메터를 경피흡수제제에서 점착제로 사용되는 고분자에 적용함으로써, 점착제 내부에서의 약물과 점착제의 상호작용에 대해 예측할 수 있으며, 이를 바탕으로 적정한 약물의 투과도를 얻을 수 있는 적합한 점착제 성분을 선정할 수 있고, 이를 통해 약물의 투여용량, 투과속도, 유효면적 등의 요인들이 적절하게 조절되어 비타민 D 유사체의 투여에 적합한 경피투여 제제의 설계가 가능해진다.
수학식 3에 따라 결정된, 범용고분자의 용해도 파라메터 값은 하기 표 1과 같다.
고분자 용해도 파라메터 (J/㎤)1/2
폴리디메틸실록산(실리콘 러버) 15.6
폴리이소부틸렌 15.8
폴리에틸렌 16.2
폴리이소프렌 16.6
폴리부타디엔 17.2
부타디엔-스티렌 공중합체 17.4
스티렌-이소프렌 공중합체 17.9
폴리에틸아크릴레이트 18.8
폴리메틸메타크릴레이트 19.0
폴리메틸아크릴레이트 19.8
에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 20.9
따라서, 본 발명의 목적은 피부 자극이나 부작용이 없이 칼시트리올 또는 알파칼시돌과 같은 비타민 D 유사체를 일정기간 동안 유효한 혈중농도로 유지시키는 경피흡수제제를 제공하는 데 있다.
도 1은 본 발명에 따른 경피흡수제제의 한 구현예를 나타내는 단면구조도이고,
도 2는 본 발명에 따른 경피흡수제제에서 고분자의 용해도 파라메터 값에 따른 칼시트리올의 투과속도의 변화를 나타낸 그래프이고,
도 3은 본 발명에 따른 경피흡수제제에서 고분자의 용해도 파라메터 값에 따른 칼시트리올의 투과계수의 변화를 나타낸 그래프이고,
도 4는 칼스트리올의 시판 경구제와 본 발명에 따른 경피흡수제제를 사람에게 투여한 후 시간 경과에 따른 혈중 칼스트리올 농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는
(1) 비타민 D 유사체 0.0001 내지 10 중량%; 및
(2) 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리이소부텐, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리프로필렌, 실리콘계 고분자, 네오프렌 고무, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비극성 고분자 70 내지 99.9999 중량%
를 함유하는 매트릭스층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 매트릭스형 경피흡수제제를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 매트릭스층에서 비타민 D 유사체가 비극성 고분자 기제에 용해 또는 분산되어 있는 것을 특징으로 한다.
비타민 D 유사체로는, 칼시트리올, 알파칼시돌, 칼시페디올, 에르고칼시페롤, 파리칼시톨, 독서칼시페롤 등이 있으며, 이들 1종 또는 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이 약물들은 골다공증, 신부전증, 갑상선 기능이상 등과 같은 비타민 D 결핍에 의한 질병의 치료에 유효하다.
비타민 D 유사체의 1일 투여량은, 각각 칼시트리올 약 0.5 ㎍, 알파칼시돌 약 1 ㎍, 에르고칼시페롤 약 7 ㎍, 파리칼시톨 약 5 ㎍, 독서칼시페롤 약 4 ㎍, 칼시페디올 약 50 ㎍이며, 경구투여시 이들의 흡수율은 100%에 가까운 것으로 알려져 있다. 따라서 비타민 D 유사체를 경피 투여할 경우, 요구되는 피부투과량은 0.5 내지 50 ㎍/일의 범위이지만, 증상의 정도와 용법에 따라 투여량의 가감 여부를 고려하면 적정한 피부투과량의 범위는 0.05 내지 100 ㎍/일이며, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎍/일의 범위이다.
이러한 투여용량의 범위를 만족시키기 위하여, 기제와 약물의 함량, 유효투과면적 등을 조합하여 연구한 결과, 상기 약물의 함량은 경피흡수제제 1매에 대하여 0.1 내지 500 ㎍이며, 바람직하게는 0.5 내지 200 ㎍의 범위이다. 약물 함량이 0.1 ㎍ 미만인 경우 목적하는 피부투과속도를 유지하기 곤란하며, 500 ㎍을 초과하는 경우 약물의 과량 공급으로 인해 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 신장기능저하, 신결석 등의 부작용이 발생할 우려가 있으며 고가의 약물을 과잉으로 사용하여 비경제적이다. 또한 이 경피흡수제제에서 비타민 D 유사체의 피부투과속도는 0.005 내지 20 ㎍/㎠/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎍/㎠/일의 범위이다. 약물은 정상피부의 1 내지 50 ㎠, 바람직하게는 5 내지 30 ㎠의 유효면적을 통해 경피투여될 수 있으며, 12 시간 내지 7 일의 투여기간 동안 유효한 약물투여속도를 유지할 수 있다. 이러한 투과속도와 유효투과면적의 적절한 조합에 의하면, 약물의 총량은 0.05 내지 100 ㎍/일, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎍/일의 범위이다.
고분자 기제로는 용해도 파라메터 값이 15 내지 18 (J/㎤)1/2범위인 천연 또는 합성고무계열의 비극성 고분자를 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리이소부텐, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리프로필렌, 실리콘계 고분자, 네오프렌 고무, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무 또는 이들의 혼합물이 있으며, 바람직하게는 실리콘계 고분자, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체 등의탄성 고분자이고, 더욱 바람직하게는 실리콘계 고분자이다.
일반적으로 경피투여제제에 고분자 기제로서 상용되는 아크릴레이트계 극성 고분자를 사용할 경우 점착층에서 약물과 고분자 간의 상호작용으로 인하여 기제 내 약물의 확산이 둔화되고 기제로부터 피부로의 약물의 이행도 저하되나, 본 발명에서는 아크릴레이트계 극성 고분자보다 용해도 파라메터가 1.5 내지 5.0 (J/㎤)1/2정도 낮은 천연 또는 합성고무계열의 비극성 고분자 점착제를 사용함으로써 약물의 확산과 피부로의 이행속도가 높아진다.
상기 비타민 D 유사체 및 비극성 고분자 기제를 포함하는 매트릭스층은 통상의 매트릭스형 경피흡수제제에 적용될 수 있는데, 이하에서는 본 발명에 따른 경피흡수제제의 구현예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 매트릭스형 경피흡수제제의 한 구현예를 나타내는 단면도이다. 도 1에서 보듯이, 매트릭스형 경피흡수제제는 약물보호층(1a); 약물 함유 매트릭스층(1b); 및 박리층(1c)으로 구성될 수 있다.
상기 약물보호층(1a)은 약물 함유 매트릭스층(1b)에 대해 보호막으로서 작용하며 또한 지지 기능을 제공하기도 한다. 약물보호층은 필수적으로 약물 함유 매트릭스층(1b)과 동일한 크기를 갖도록 제조하거나, 약물 함유 매트릭층(1b)의 가장자리 너머로 확장되고 이 확장 영역이 피부에 대한 점착물질의 지지층이 될 수 있도록 약물 함유 매트릭스층(1b)보다 큰 크기로 제조할 수 있다. 약물보호층(1a)의 제조에 적합한 물질로는 고밀도 및 저밀도의 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 초산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가소화 초산비닐-염화비닐 공중합체, 가소화 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 금속호일, 부직포, 면포, 종이 또는 이들의 적층물을 들 수 있다. 또한, 약물보호층(1a)은 목적하는 보호 기능 및 지지 기능을 제공하기에 적합한 두께로서 5 내지 500 ㎛, 바람직하게는 5 내지 200 ㎛인 것이 적당하다.
상기 약물 함유 매트릭스층(1b)은 비타민 D 유사체 및 비극성 고분자를 포함한다. 이 약물 함유 매트릭스층은 점착성을 갖는 비극성 고분자 층에 약물을 함유시킨 단층으로 구성되거나, 비점착성의 약물 함유 고분자층과 피부에 부착시키기 위한 점착제층을 적층시킨 다층 형태로 구성될 수도 있다. 점착성을 갖는 비극성 고분자로는 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 실리콘계 고분자 등이 있다. 비점착성을 갖는 비극성 고분자로는 폴리에틸렌, 폴리이소부텐, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 실리콘 고무, 네오프렌 고무, 부틸고무, 에피클로로하이드린 고무 등이 있다. 이때 비점착성의 비극성 고분자층에 적층될 수 있는 점착제로는 상기 점착성 고분자를 사용할 수 있다.
상기 약물 함유 매트릭스층(1b)의 조성은 비타민 D 유사체 0.0001 내지 10 중량% 및 비극성 고분자 90 내지 99.9999 중량%로 이루어진다.
상기 박리층(1c)은 약물 함유 매트릭스층(1b)에 부착되어 사용 전 보관 기간 동안 제제로부터 약물의 방출을 막아주고 약물 함유 점착층(1b)을 보호하는 기능을 하며 사용 시 제거된다. 박리층(1c)으로는 경피투여제제에 통상적으로 사용되는 물질 또는 형태로 적용 가능한데, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 일반적으로 박리층의 두께는 12 내지 200 ㎛이고, 바람직하게는 50 내지 150 ㎛ 이다.
본 발명의 경피흡수제제에서 약물의 피부투과량은 약물의 종류와 함량, 기제의 성분과 두께 및 제제의 유효면적에 따라 결정되므로, 본 발명의 경피흡수제제의 약물 함유 매트릭스층(1b)에는 약물의 피부투과 속도를 조절할 목적으로 통상적으로 사용되는 피부투과증진제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 피부투과증진제에는 약물의 피부투과를 증진시키기 위하여 사용되는 피부에 대한 작용제로서 다양한 작용 기전을 가진 것들이 포함되는데, 예를 들어 기제에 대한 약물의 용해도 및 확산도를 증가시키는 작용을 가진 용매류, 피부 각질층의 지질 부분에 작용하여 지질 용해도와 유동성을 증가시키고 약물의 지질 부분으로의 분배를 높이는 지방산, 지방산 알코올, 지방산 에스테르, 테르펜 화합물, 계면활성제, 우레아 등을 들 수 있다. 이러한 작용제들 중 일부는 하나 이상의 작용 메카니즘을 가질 수 있지만, 본질적으로는 약물의 투과를 증가시키는 작용을 한다. 피부투과증진제는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며 상기 약물 함유 매트릭스층(1b)에 포함된 비타민 D 유사체 및 비극성 고분자의 총량에 대하여 1 내지 50 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 용매류로는 주로 저분자량의 알코올이 사용될 수 있으며, 대표적인 예로 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 분자량 1000 이하의 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 트랜스큐톨 및 트리아세틴 등이 있다.이들은 약물의 피부투과를 촉진함과 동시에 용해제 또는 용해보조제 역할을 한다.
지방산 및 그의 유도체로는 지방산, 지방산 알코올 및 지방산 에스테르가 있으며, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 피부투과 촉진의 상승 효과를 위해 프로필렌 글리콜과 같은 용매류와 병용할 수 있다. 상기 지방산의 예로는 카푸린산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀레인산, 리놀레닌산 등 탄소수 10 내지 18의 포화 또는 불포화지방산을 들 수 있고, 바람직하게는 라우린산 또는 올레인산이다. 지방산 알코올의 예로는 n-옥탄올, n-노난올, 데칸올, 도데칸올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올 등 탄소수 10 내지 18의 알코올을 들 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 예로는 글리세롤 모노-, 디-, 트리-라우레이트, 글리세롤 모노-, 디-, 트리-올레이트, 글리세롤 모노-, 디-, 트리-리놀레이트, 글리세롤 모노-, 디-, 트리-카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노-, 디-라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트, 올레일 올레이트 등을 들 수 있다.
테르펜 화합물로는 l-멘톨, 1.8-시네올, d-리모넨, 카베올, 캄파 등을 들 수 있으며, 특히 알코올과 같은 용매류와 병용될 경우 각질층으로의 분배가 촉진되어 피부투과 촉진 효과가 상승된다.
계면활성제로는 일반적으로 폴리옥시에틸렌과 지방산의 축합 화합물인 비이온성 계면활성제가 상용되며, 그 예로는 폴리옥시에틸렌 세틸-, 라우릴-, 올레일-, 스테아릴-, 9-노닐페닐-에테르 및 폴리에틸렌글리콜-40 하이드로게네이티드 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터오일 등을 들 수 있다. 그 외에 피부 자극이 발현되지 않는 농도 범위내에서 음이온성, 양이온성, 양쪽성 계면활성제도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 경피투여제제의 약물 함유 매트릭스층(1b)에는 상기 약물 및 비극성 고분자 기제 이외에 통상적으로 알려진 첨가제를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들어 나트륨 아지드, 아미노에틸술폰산, 벤조산, 벤조산 나트륨, 에데트산 나트륨, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 무수 황산 나트륨, 이소부틸 파라옥시벤조에이트, 이소프로필 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 부틸 파라옥시벤조에이트, 프로필 파라옥시벤조에이트 및 메틸 파라옥시벤조에이트 등과 같은 방부제; 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 토코페롤, 아스코르빈산, 시트르산, 말린산, 소듐아스코베이트, 소듐메타바이설파이트 등과 같은 산화방지제; 방향제; 보존제; 유백제; 계면활성제; 연화제; 안정화제; 색소 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 통상적인 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 또는 비극성 고분자 용액을 이형 필름위에 도포하고 건조시켜 점착층 시이트를 제조한 후, 그 위에 비타민 D 유사체가 포함된 에탄올 용액을 분무 또는 도포하고 에탄올을 휘발시킨 다음 그 위에 지지층 필름을 적층하여 본 발명의 경피흡수제제를 제조할 수도 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예 및 시험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
실리콘계 점착제 용액(다우코닝; Bio-PSA 7-4302)을 불소수지계 이형제가 코팅된 폴리에스테르 이형필름(Scotchpak 1022, 3M)위에 도포한 후 열풍 건조기안에서 건조시켜 그 두께가 50 ㎛인 점착층 시트를 제조하였다. 이 점착층 시트 위에 칼시트리올 10.0 중량% 및 부틸히드록시톨루엔(BHT) 0.5 중량%가 함유된 에탄올 용액을 분무 또는 도포하고 에탄올을 휘발시켜 제거한 후의 점착층 내 칼시트리올 함량이 0.05 중량%가 되도록 제조한 다음 그 위에 폴리에틸렌 지지체 필름(CotranTM9720, 3M)을 적층하고 적절한 크기로 잘라 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 2
점착제로서 스티렌-부타디엔 공중합체 용액(내셔널스타치, DURO-TAKTM87-617R)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 3
점착제로서 스티렌-이소프렌 공중합체 점착제 용액(스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체(Kraton D-1107, Shell Chemicals), 아크릴릭 페트롤리움 수지 (alicyclic petroleum resin; Akron P-100, Arakawa Chemical Industries), 폴리이소부틸렌(HV-300, Nippon Petrochemicals Co.)을 100:150:50의 비율로 헵탄/톨루엔 혼합용매(70:30)에 고형분 함량 50 중량%가 되도록 용해시켜 제조됨)을 사용한다는점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 4
점착제로서 스티렌-부타디엔 공중합체(내셔널스타치, DURO-TAKTM87-3500)를 130 ℃로 가열하여 용융시킨 후 이 용융액을 불소수지계 이형제가 코팅된 폴리에스테르 이형필름(Scotchpak 10223M)위에 점착층 두께가 50 ㎛가 되도록 도포하여 점착층 시트를 제조하였다. 이 점착층 시트 위에 칼시트리올 10.0 중량% 및 부틸히드록시톨루엔 0.5 중량%가 함유된 에탄올 용액을 분무 또는 도포하고 에탄올을 휘발시켜 제거한 후의 점착층내 칼시트리올 함량이 0.05 중량%가 되도록 제조한 다음 그 위에 폴리에틸렌 지지체 필름(CotranTM9720, 3M)을 적층하여 적절한 크기로 잘라 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 5
점착제로서 폴리이소부틸렌 점착제 용액(내셔널스타치, DURO-TAKTM87-6430) 을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여, 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 6
점착제로서 폴리이소부틸렌 점착제 용액(폴리이소부틸렌(엑손, VistanexTMLM-HM), 광유 및 폴리부텐(대림, PB-1400)을 2:2:1의 비율로 헥산에 고형분 함량 50 중량%가 되도록 용해시켜 제조됨)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 7
약물로서 에르고칼시페롤(ergocalciferol)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 8
약물로서 알파칼시돌(alphacalcidol)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 9
약물로서 칼시페디올(calcipediol)을 사용하고 점착층 내 칼시페디올의 함량이 0.5 중량% 인 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 10
점착층 내 칼시트리올 함량이 0.01 중량% 인 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 11
점착층 내 칼시트리올 함량이 0.5 중량% 인 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 12
점착층 내 칼시트리올 함량이 2 중량% 인 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 13 내지 18
점착층의 조성에 하기 표 2에 나타낸 피부투과증진제를 5 중량%의 양으로 가한다는 점을 제외하고는 실시예 3에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 피부투과증진제
실시예 13 글리세롤모노올리에이트 및 메틸라우레이트 (3:2)
실시예 14 글리세롤 모노라우레이트
실시예 15 프로필렌글리콜 및 올레인산 (1:1)
실시예 16 이소프로필미리스테이트
실시예 17 이소프로필 알코올
실시예 18 트렌스큐톨
실시예 19 내지 24
점착층의 조성에 하기 표 3에 나타낸 피부투과증진제를 5 중량%의 양으로 가한다는 점을 제외하고는 실시예 5에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
실시예 피부투과증진제
실시예 19 솔비탄모노라우레이트
실시예 20 트리아세틴
실시예 21 프로필렌글리콜 및 라우린산 (1:1)
실시예 22 리모넨
실시예 23 1-메틸피롤리돈
실시예 24 라우라아마이드 다이에틸아민
비교예 1
점착제로서 아크릴레이트-비닐아세테이트 점착제 용액(내셔널스타치, DURO-TAKTM87-2051)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
비교예 2
점착제로서 아크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체(내셔널스타치, DURO-TAKTM87-4098)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 경피흡수제제를 제조하였다.
시험예 1
실시예 1 내지 24 및 비교예 1과 2에서 제조한 경피흡수제제의 약물피부투과도를 조사하기 위하여, 이 경피흡수제제를 사람피부(human cadaver skin)에 부착한 후 프란츠확산장치(Franz-diffusion cell)를 사용하여 32 ℃에서 시험관내 약물 투과시험을 수행하였다. 확산장치의 유효 약물투과면적은 0.64 ㎠이었으며 수용액(인산완충액, pH=7.4, Tween20 0.4%, Sodium ascorbate 1%, Sodium citrate 0.1%, Sodium Azide 0.1%)의 용적은 5.2 ㎖이었다. 시료는 7일 동안 일정 시간 간격으로 300 ㎕씩 채취한 후 고속 액체 크로마토그라피(HPLC)를 이용하여 칼시트리올을 정량하였으며 시간 경과에 따른 약물투과속도를 산출하였다. 이때 HPLC의 이동상으로는 메탄올과 물의 혼합액(80/20)을 사용하였으며, 컬럼은 Zorbax C18을 사용하였고 자외부 254 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 그 결과는 표 4에 나타내었다.
실시예 피부투과속도 (ng/㎠/일)
실시예 1 246.8
실시예 2 33.7
실시예 3 29.6
실시예 4 35.4
실시예 5 192.8
실시예 6 148.6
실시예 7 101.3
실시예 8 82.7
실시예 9 165.3
실시예 10 152.7
실시예 11 333.9
실시예 12 372.0
실시예 13 55.1
실시예 14 44.6
실시예 15 38.7
실시예 16 35.8
실시예 17 48.2
실시예 18 51.6
실시예 19 221.2
실시예 20 243.7
실시예 21 235.6
실시예 22 195.4
실시예 23 211.0
실시예 24 248.6
비교예 1 2.1
비교예 2 3.6
표 2에서 보듯이, 비극성 고분자를 사용하는 본 발명의 경피흡수제제는 극성 고분자를 사용하는 비교예의 경피흡수제제보다 비타민 D 유사체의 피부투과속도가 높게 나타났다.
또한, 본 발명의 실시예 1 내지 6과 비교예 1 및 2에서 제조된 경피흡수제제로부터의 약물의 투과속도와 고분자 기제의 용해도 파라메터의 상관관계를 도 2에 나타었다. 도 2에서 보듯이, 용해도 파라메터가 15.4 내지 17.9 (J/㎤)1/2의 범위인 비극성 고분자를 사용하는 본 발명의 경피흡수제제에서는 약물로서 칼시트리올의 피부투과량이 29.5 내지 246.8 ng/㎠/일 정도인 반면, 용해도 파라메터가 19.9 내지 20.5 (J/㎤)1/2의 범위의 아크릴레이트계 고분자를 사용한 비교예에서는 칼시트리올의 피부투과량이 2.1 내지 3.6 ng/㎠/일 정도로 현저히 낮게 나타났다.
본 발명의 실시예 1 내지 6과 비교예 1 및 2에서 제조된 경피흡수제제로부터의 약물의 투과계수와 고분자 기제의 용해도 파라메터 값의 관계를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보듯이, 실시예와 비교예의 모든 경우에서 용해도 파라메터 값과 투과계수에 대수를 취한 값 사이에는 선형 관계가 성립함을 알 수 있다. 이러한 결과는 경피흡수제제에서 약물과 기제의 상호작용이 약물의 피부투과에 매우 중요한 인자로 작용함과 고분자 기제의 용해도 파라메터를 고려하여 적합한 경피흡수제제의 설계가 가능함을 나타낸다.
시험예 2
실시예 1에서 제조된 경피흡수제제와 칼시트리올의 경구용 제제의 투여시 혈중 농도를 비교하기 위해, 사람에서의 약동력 실험을 다음과 같이 실시하였다.
비교군으로 경구용 시판품으로서 칼시트리올 0.25 ㎎이 함유된 연질캅셀(유유산업, 본키캅셀)을 각각 건강한 지원자 6 명에게 12시간 간격으로 2회 투여한 후, 일정 시간 간격으로 채혈하여 혈중 칼시트리올 농도를 방사면역측정법 (Radioimmunoassay, Gamma-B, Immunodiagnostic Systems Ltd.)에 따라 결정하였다.
또한 실시예 1에서 제조한 경피흡수제제(면적 5 ㎠) 1매를 건강한 지원자 6 명의 하복부에 7 일간 부착하고 일정 시간 간격으로 채혈하여 동일 방법으로 혈중칼시트리올 농도를 결정하였다.
그 결과는 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보듯이, 시판 경구용 제제의 경우는 칼시트리올의 혈중 농도의 변화가 심한 반면, 본 발명의 경피흡수제제는 1회 투여만으로 7일 동안 일정한 혈중 농도를 유지하였다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 점착층의 기제로서 용해도 파라메터가 15 내지 18 (J/㎤)1/2범위인 비극성 고분자를 사용함으로써, 활성 비타민 D 유사체를 피부를 통해 효과적으로 투여한다. 본 발명의 경피흡수제제 1매로부터 하루에 0.05 내지 100 ㎍의 비타민 D 유사체가 체내에 전달되며, 약물의 투여는 12 시간 내지 7일의 장기간 동안 유지된다. 따라서, 본 발명의 경피흡수제제는 장기간 지속적으로 비타민 D 유사체를 투여하여야만 하는 골다공증 및 신부전증 환자에게 있어서 매우 유용하다.

Claims (9)

  1. (1) 비타민 D 유사체 0.0001 내지 10 중량%; 및
    (2) 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리이소부텐, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리프로필렌, 실리콘계 고분자, 네오프렌 고무, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비극성 고분자 90 내지 99.9999 중량%
    를 함유하는 매트릭스층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 매트릭스형 경피흡수제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 비타민 D 유사체가 칼시트리올, 알파칼시돌, 칼시페디올, 에르고칼시페롤, 파리칼시톨, 독서칼시페롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 경피흡수제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 비타민 D 유사체의 함량이 경피투여제제 1매당 0.1 내지 500 ㎍인 경피흡수제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 비극성 고분자가 실리콘계 고분자인 경피흡수제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 비타민 D 유사체에 대한 정상상태의 피부투과속도가 0.005 내지 20 ㎍/㎠/일인 경피흡수제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 비타민 D 유사체의 피부투과속도가 12 시간 내지 7 일 동안 유지되는 경피흡수제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 비타민 D 유사체의 유효 투과면적이 1 내지 50 ㎠인 경피흡수제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    비타민 D 유사체의 피부투과량이 0.05 내지 100 ㎍/일인 경피흡수제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스 층의 한 면에는 보호층이 부착되어 있고 다른 한 면에는 박리층이 부착되어 있는 경피흡수제제.
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