CZ284034B6 - Lanolinové deriváty jako látky podporující penetraci - Google Patents
Lanolinové deriváty jako látky podporující penetraci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284034B6 CZ284034B6 CS932380A CS238093A CZ284034B6 CZ 284034 B6 CZ284034 B6 CZ 284034B6 CS 932380 A CS932380 A CS 932380A CS 238093 A CS238093 A CS 238093A CZ 284034 B6 CZ284034 B6 CZ 284034B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alcohol
- isopropyl
- moles
- lanolin
- biologically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Botany (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutického, popřípadě biologicky aktivního přípravku se zvýšeným transdermálním pronikáním v něm obsažených léčiv, popřípadě jiných biologicky aktivních látek. Přípravek obsahuje jako složku podporující pronikání lanolinové deriváty spolu s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci jako látky podporující penetraci.ŕ
Description
Farmaceutický, popřípadě biologicky aktivní přípravek se zvýšeným transdermálním pronikáním v něm obsažených léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického, popřípadě biologicky aktivního přípravku se zvýšeným transdermálním pronikáním v něm obsažených léčiv, popřípadě jiných biologicky aktivních látek.
Dosavadní stav techniky
Transdermální podávání poskytuje u řady farmaceuticky účinných látek nebo jiných biologicky aktivních látek řadu výhod:
- kůže je neomezeně přístupná;
- nedochází k žádné změně prostředí jako při perorálním podávání;
- manipulace je jednoduchá a pohodlná;
-jsou pozorovány příznivé psychologické účinky;
-je možná plynulá dlouhodobá terapie;
- terapie může byt kdykoliv přerušena;
-je zajištěna po delší dobu konstantní hladiny plazmy;
- předejde se počátečnímu přílišnému zvýšení hladiny plazmy, jako je tou u intravenózního podávání, čímž dochází k menší míře vedlejších účinků;
- nebezpečí předávkování nebo poddávkování je menší;
-je zajištěno řízené uvolňování účinných látek, zejména s nízkým terapeutickým indexem.
V mnohých případech mají léčiva, která jsou v důsledku jejich vysokého „first-pass”-efektu, jejich nízkého dávkování a vysoké účinnosti ideálními kandidáty, natolik malou schopnost procházet kůží, že při použití dosud známých systémů není možné dosažení terapeutických plazmových hodnot. Pro všechna tato léčiva je potřebné do systému přidávat tak zvané látky podporující penetraci. V tomto smyslu je popsána řada látek, uvedených v patentových spisech USA č. 4 299 826, č. 4 405 616, č. 4 379 454, č. 3 472 931, č. 4 343 798, č. 4 335 115. č. 3 527 864, č. 4 046 886, č. 4 130 667, č. 3 952 099, č. 4 130 643, č. 3 903 256 a č. 3 896 238.
Látky podporující penetraci musí mít kromě vlastností splňujících jejich specifický úkol následující vlastnosti: musí být také při dlouhém setrvání na kůži vokluzních podmínkách pro kůži snesitelné, nesmí mít potenciální alergizační účinky a musí být kompatibilní s účinnými látkami.
Tyto z literatury známé podporující látky (enhancer) se dají zařadit do různých chemických tříd:
1. Primární a sekundární alkoholy.
1.1. Primární alkoholy s krátkými řetězci C2 až C8,
1.2. Primární alkoholy s dlouhými řetězci C4 až Ci6,
1.3. Sekundární alkoholy C3 až C5.
2. Aniontové tenzidy, jako např. dodecylsulfát sodný.
3. Nasycené a nenasycené mastné kyseliny.
4. Azony a deriváty (l-alkylazacykloheptan-2-on, 1—alkyl azacykloalkanon).
5. Amidy jako N,N-diethyl-3-methylbenzamid (DEET) N,N-diethyl-m-toluamidy.
6. Alkyl-N,N-dialkylaminoacetát.
7. Makrocyklické ketony a laktony.
8. Pyrrolidony.
9. Estery jako ethylacetát, izopropylmyristát, glycerinmonolaurát, diethylsebakát.
Propylenglykolestery nasycených mastných kyselin
10. Terpeny, jako limonen, methol, cineol.
11. Fosfolipidy.
12. Organické kyseliny, jako kyselina citrónová, kyselina salicylová a podobně.
13. Kationtové tenzidy, popřípadě aminy.
U řady rozdílných látek odlišné chemické struktury s účinkem podporujícím penetraci se dá jediný účinný mechanismus považovat za nepravděpodobný. Hovoří se tak o různých mechanismech, popřípadě kombinacích mechanismů.
1. Rozpouštědlové účinky ve vztahu na účinnou látku a kožní lipidy.
2. Účinky na lipidovou strukturu membrán.
3. Účinky na keratin a proteinovou strukturu kůže.
Při řadě proměnlivých účinků uvnitř kůže a rozdílné chemické povaze účinných látek se dají vlastnosti všech těchto látek podporujících penetraci ve vztahu k účinné látce jen těžko předvídat. Podle zkušenosti platí, že mimořádně zřídka splňuje jedna látka, podporující penetraci, nebo určitá taková směs, vlastnosti, požadované pro více léčebných látek nebo skupin léčebných látek.
Z japonského patentového spisu JP-A-61025517 je znám transdermální terapeutický systém proti nemocem oběhových ústrojí, zahrnující náplast s lepivou vrstvou, látkou podporující penetraci, jakož i betablokátorem jako účinnou látkou. Jako látka podporující penetraci se používá izopropylmyristát a/nebo izopropyllanolát. Jako výhoda je uváděno dlouhotrvající podávání betablokátorových účinných látek bez dráždění kůže. Účinná látka se dostává do krevního oběhu, aniž by procházela játry a z tohoto důvodu nevznikají žádné škodlivé účinky. Pro výrobu se zavádí látka podporující penetraci jako disperze do lepivé vrstvy, která jako léčivo obsahuje betab lokátor.
Z francouzského patentového spisu FR-A-21 32 130 jsou známé kosmetické přípravky jako sluneční krémy, krémy na obličej, tělové krémy a krémy na ruce, zejména jako zvlhčovači prostředky. Jedná se o emulze typu „voda voleji“. Pro stabilizaci těchto emulzí se používají směsi lanolátů, jako lanolát hořečnatý, vápenatý, lithný, zinečnatý a hlinitý. Cílem formulace je zlepšená hydratace pokožky a její lepší ochrana. Podle příkladu 1 obsahuje formulace například lanolát hořečnatý, lanolinalkohol, izopropylpalmitát, parafinový olej, mandlový olej, ozokerit, vodu a methyl-parahydroxybenzoát.
Použití polyethylenglykoletherů mastných alkoholů s delším řetězcem jako látek zlepšujících pronikání v transdermálních systémech je například uvedeno v evropském patentovém spisu EP-A-0 189 861, str. 10, ř. 16 až 24. U těchto látek podporujících penetraci se jedná například o polyoxyethylenalkylether, zvolený zalkylových skupin s 4 až 20, svýhodou 10 až 18 atomy uhlíku s přísadou ethylenoxidu, jako například polyoxyethylen-laurylether, polyoxyethylencetylether, polyoxyether-stearylether a polyoxyethylen-oleylether. Použití spolu s lanolinovými deriváty však z toho dokumentu není ani známo, ani zde není naznačeno.
Z patentové přihlášky WO/A8700042 jsou známé transdermální systémy s izopropylmyristátem jako látkou zlepšují pronikání pro verapamil. Podle příkladu 10 uvedeného v tomto spisu bylo po předchozím ošetřením kůže izopropylmyristátem před přiložením základní hmoty obsahující účinnou látku pozorováno srovnatelně dobré pronikání účinné látky kůží. Srovnání podle příkladu 11 s izopropylmystátem zavedeným do základní hmoty ukázalo značně menší účinek při podpoře penetrace. Pro účinnou látku verapamil se ukázala podle příkladu 12 značně zvýšená míra pronikání.
Úkolem vynálezu je vytvořit látky podporující pronikání, které jsou snesitelné pro kůži a kompatibilní s účinnou látkou, které nemají žádný potencielní alergizační účinek, a které by kromě toho byly snadno přístupné a hospodárné a měly současně účinek podporující penetraci pro více než jednu účinnou látku.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že určité lanolinové deriváty mají tu vlastnost, že zvyšují pronikání určitých léčiv nebo účinných látek kůží. Tyto látky se obvykle používají v kosmetice pro výrobu krémů a pleťových vod.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol řeší a nedostatky dosavadního stavu techniky do značné míry odstraňuje farmaceutický, popřípadě biologicky aktivní přípravek se zvýšeným transdermálním pronikáním v něm obsažených léčiv, popřípadě jiných biologicky aktivních látek, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje lanolinové deriváty ze skupiny, sestávající z acetylovaného lanolinu, acetylovaného lanolinalkoholu, alkoxylovaného lanolinu, kyseliny lanolinové, polyethoxylované kyseliny lanolinové, polyethoxylovaného lanolinalkoholu, esterů kyseliny lanolinové s alifatickými alkoholy s krátkými řetězci, jako izopropyllanolát a estery lanolinalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci, spolu s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci, zvolenými ze skupiny, sestávající z reakčních produktů oleylalkoholu s 2 až 50 mol ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 a 40 mol ethylenoxidu, cetylelkoholu s 2 až 45 mol ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 mol ethylenoxidu.
Je výhodné, jestliže látka pro podporu penetrace sestává z 1 až 99 hmot. %, s výhodou 1 až 60 hmotn. % z lanolinového derivátu a až 99 hmot. %, s výhodou 30 až 90 % hmot. % z polyethylenglykoletheru mastných alkoholů s delšími řetězci, přičemž součet složek činí vždy 100 %.
Při použití farmaceutického, popřípadě biologicky aktivního přípravku pro podávání verapamilu nebo gallopamilu kůží, je výhodné, jestliže pro zvýšení transdermálního pronikání jsou v něm obsaženy lanolinové deriváty ve směsi s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci.
-3 CZ 284034 B6
Lanolinové deriváty jsou v tomto případě zvoleny ze skupiny, sestávající z acetylovaného lanolinu, acetylovaného lanolinalkoholu, alkoxylovaného lanolinu, kyseliny lanolinové, polyethoxylované kyseliny lanolinové, polyethoxylované lanolinalkoholu, esterů kyseliny lanolinové s alifatickými alkoholy s krátkými řetězci, jako izopropyllanolátu, a esterů lanolinalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci samotných, nebo ve směsi s estery izopropylalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci, s výhodou zvolenými ze skupiny, sestávající z izopropylizosterátu. izopropyllaurátu, izopropyllinoleátu, izopropylmyristátu, izopropylpalmitátu a izopropylstearátu, s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci, s výhodou zvolenými ze skupiny, sestávající z reakčních produktů oleylalkoholu s 2 až 50 mol ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 až 40 mol ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až 45 mol ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 mol ethylenoxidu, jako látek podporujících penetraci pro formulace, obsahující verapamil nebo gallopamil.
Pokud se používají polyethoxylované lanolinové deriváty, může počet ethylenoxydových molekul činit 2 až 50. Jako estery kyseliny lanolinové s alifatickými alkoholy s krátkým řetězem přicházející v prvé řadě v úvahu přímé nebo rozvětvené alkoholy sCi až C4, které jsou přednostně primární nebo sekundární. Příkladem je methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol a izopropanol. Pro estery lanolinalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem přicházejí v úvahu v prvé řadě nasycené nebo nenasycené vlastní mastné kyseliny, jako kyselina laurová, palmitová, stearová. právě tak jako kyselina myristová, palmitová, olejová a linolová.
Jsou-li ve spojení s lanolinovými deriváty použity ještě také estery izopropanolu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci a/nebo polyethylengylokolethery mastných alkoholů s delšími řetězci, připadají v úvahu jako mastné kyselinové složky odpovídajících izopropanolesterů výše uvedené mastné kyseliny. Jako typické mastné alkoholy s delšími řetězci přicházejí v úvahu alkoholy, odpovídající výše uvedeným mastným kyselinám, jako oleyalkohol, laurylalkohol, cetylalkohol a stearylalkohol, nebo jejich polyethylenglykoletherům, které se získávají zodpovídajících alkoholů reakcí s rozdílnými množstvími mol ehylenoxidu. Známé produkty jsou kondenzační produkty oleylalkoholu s 2 až 50 mol ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 až 40 mol ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až 45 mol ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 mol ethylenoxidu.
Přednostně sestává látka podporující penetraci z 1 až 100 hmotn. %, zejména 1 až 60 hmotn. % lanolinového derivátu, a až 99 hmotn. %, zejména 30 až 90 hmotn. % polyethylenglvkoletheru mastného alkoholu (součet složek je roven 100).
Formulace pro podávání verapamilu nebo gallopamilu kůží se vyznačuje tím, že pro zvýšení transdermálního pronikání obsahuje jako složku podporující pronikání lanolinové deriváty samotné nebo ve směsi s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci.
Pokud je látka podporující penetraci používána v terapeutickém transdermálním systému (TTS), sestává tento systém ze zadní zadržovací vrstvy nepropustné pro účinnou látku, nejméně jednoho na ni navazujícího zásobníku obsahujícího účinnou látku, v němž je obsažena látka podporující penetraci, prostředků pro upevnění na kůži a popřípadě opětovně oddělitelné ochranné vrstvy. V nejjednodušším případě se použije tak zvané jednovrstvé formulace, u které je látka podporující penetraci spolu s účinnou látkou rozdělena ve s výhodou samolepicí základní hmotě, která je na straně kůže opatřena adhezivně upravenou ochrannou vrstvou a na straně odvrácené od kůže krycí fólií. Vedle takové jednovrstvé formulace, v níž je látka podporující penetraci zavedena do s výhodou samolepivé základní hmoty z roztoku nebo suspenze, může být léčivo také rozetřeno s látkami podporujícími penetraci, načež je směs uložena na nosič, s vý hodou kus rouna nebo tkaninu nebo pěnovou hmotu. Nosič je potom upevněn na kůži pomocí samolepicí fólie.
Kromě toho je však také možné použít vícevrstvý transdermální systém. Například může být v jednom takovém případě uloženo léčivo buď samotné nebo s částí látky podporující penetraci na nosiči, který je uložen na nebo v první lepivé vrstvě na straně kůže, zatímco buď veškeré množství látky podporující penetraci nebo v každém případě její část je rozdělena ve vrstvě oddělené od zásobníku s výhodou v lepivé vrstvě krycí fólie. Mohou tak být přítomné různé látky podporující penetraci v různých vrstvách v různých koncentracích nebo množstvích.
Ukázalo se, že látky použité podle vynálezu jako podpůrné látky pro penetraci mohou být použity jak s léčivem v obvyklých základních přípravcích se samolepivými vlastnostmi, známých odborníkům v oboru, nebo také mohou být použity společně s léčivem nebo účinnou látkou v gelu fixovaném v terapeutickém systému, v krému nebo masti a ty mohou být přímo uvedeny do styku s intaktní kůži.
Přes několikanásobně opakované použití nebylo zjištěno žádné dráždění kůže. Obzvláště výhodný je účinek podporující penetraci s účinnými látkami verapamil a gallopamin. Pro verapamil je v patentové přihlášce PCT/W087/00042 předepsáno podporování penetrace izopropylmiristatem. Lanolinové deriváty použité podle vynálezu však vykazují podstatně silnější podpůrný účinek penetrace pro verapamil, jak ukazují následující příklady.
Vynález je blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení.
Příklady provedení vy nálezu
A. Jednovrstvá formulace
U receptur pod označením Jednovrstvá formulace“ se zde jedná o samolepivý základní přípravek s následující stavbou TTS (viz obr. 1):
Na adhezivně upravené ochranné vrstvě 1 je uložena samolepicí základní hmota 2, která je kryta krycí fólií 3.
Jednovrstvá formulace - Příklad 1
Farmaceutický přípravek podle vynálezu s jednovrstvou stavbou účinné lepivé základní hmoty se vyrábí následovně. Lepivá hmota, obsahující složku podporující penetraci a léčivo, sestávající z
0,170 kg polyizobutylenu (střední relativní molekulová hmotnost 900 000 až 1 400 000),
0,202 kg pevné alifatické uhlovodíkové pryskyřice (obchodní označení Hercures C, relativní mol.hm.cca 1100),
0,152 kg polyterpenové pryskyřice,
0,072 kg polymeru ethylenoxidu HO(CH2-CH2-O)nH n=200 (PEG 200),
0,072 kg koloidního oxidu křemičitého,
0,079 kg izopropyllanolátu,
0,072 kg izopropylmyristátu,
0,181 kg gallopamilu, a
1,200 kg speciálního benzinu 80-110 jako rozpouštědla,
-5CZ 284034 B6 se nanese na ochrannou vrstvu, opatřenou jednostranně povlakem napařeného hliníku a oboustranně adhezivně upravenou tak, že po odpaření rozpouštědla se získá přilnavé lepivá vrstva 82 g/m2.
Po překrytí přilnavé lepivé vrstvy nepropustnou krycí vrstvou, sestávající z polyesteru, se získaný laminát rozdělí podle terapeutických požadavků na jednotlivé díly.
Výsledek příkladu 1:
Obsah: 14,80 mg/10 cm2 gallopamilu.
Penetrace:
(kůží myši) 9,61 mg gallopamilu/10 cm2/24 h.
Jednovrstvá formulace-Příklad 2
Výroba probíhá podle příkladu 1.
Složení:
0,213 kg polyizobutylenu,
0,253 kg uhlovodíkové pryskyřice,
0,190 kg polyterpenové pryskyřice,
0,045 kg PEG 200,
0,050 kg izopropylanolátu,
0,113 kg verapamilu,
1,400 kg speciálního benzinu 80-110.
Přilnavé lepivá vrstva po odpaření rozpouštědla: 74 g/m2.
Výsledek příkladu 2:
Obsah: 8,4 mg verapamilu/10 cm2.
Penetrace:
(kůží myši): 5,71 mg verapamilu/10 cm2/24 h.
Jednovrstvá formulace-Příklad 3
Výroba podle příkladu 1.
Složení:
0,213 kg polyizobutylenu,
0,253 kg uhlovodíkové pryskyřice,
0,190 kg polyterpenové pryskyřice,
0,045 kg PEG 200,
-6CZ 284034 B6
0,091 kg aerosilu 200,
0,050 kg izopropyllanolátu,
0,045 kg POE (10) oleylalkoholetheru,
0,113 kg verapamilu,
1,300 kg speciálního benzinu 80-110.
Lepivá přilnavá vrstva po odpaření rozpouštědla: 85 g/m2.
Výsledek příkladu 3:
Obsah: 9,62 mg verapamilu/10 cm2.
Penetrace:
(kůží myši) 6,14 mg verapamilu/10 cm2/24 h.
Jednovrstvá formulace-Příklad 4
Výroba podle příkladu 1
Složení:
0,223 kg polyizobutylenu,
0,265 kg uhlovodíkové pryskyřice,
0,199 kg polyterpenové pryskyřice,
0,047 kg PEG 200,
0,095 kg aerosilu 200,
0,119 kg gallopamilu,
1,210 kg speciálního benzinu 80-110.
Lepivá přilnavá vrstva po odpaření rozpouštědla: 75 g/m2.
Výsledek příkladu 4:
Obsah: 8,89 mg gallopamilu/10 cm2.
Penetrace:
(kůží myši) 5,71 mg verapamilu/10 cm724 h.
Pro výrobu dalších samolepivých formulací základní hmoty se smísí látky uvedené v tabulce ve formě jejich roztoku nebo suspenze (rozpouštěcím nebo dispergačním prostředkem; benzinem), nanesou se na adhezivně upravenou ochrannou vrstvu prostřednictvím povrstvovacího zařízení, ohřátím se zbaví rozpouštědla a kašírují se krycí fólií. Suchá hmotnost samolepivé základní hmoty (PH) je v tabelárním přehledu udána v g/m2 (D značí hmotnostní díly). Ochranná vrstva a krycí vrstva jsou sejné, jako v příkladech 1 až 4.
-7CZ 284034 B6
| A. Č. | Jednovrstvá formulace | Uhlovodík, prysk. | Polyterpen. Prysk. | PEG 200 | Koloid. SiO2 | Urychl. penetrace | Urychl. penetrace | |
| PH g/m2 | Polyizobutylen | |||||||
| 1 | 95 | 23,5D | 28,OD | 21,OD | 5,OD | 10,OD | - | - |
| 2 | 74 | 22,5D | 26,5D | 20,OD | 4,8D | 9,5D | 5,OD lanolinalkoholu | |
| 3 | 82 | 22,3D | 26,5D | 20,OD | 4,8D | 9,5D | 5,OD lanolinalkoholu | |
| 4 | 79 | 22,3D | 26,5D | 20,OD | 4,8D | 9,5D | 5,OD acetyl. lanolinalkoholu | |
| 5 | 72 | 22,3D | 26,5D | 20,OD | 4,8D | 9,5D | 5,OD izopropyllanolátu | |
| 6 | 90 | 22,3 D | 26,5D | 20,OD | 4,8D | 9,5D | 5,OD PPG-5-lanolinalkoholetheru | |
| 7 | 91 | 22,3D | 26,5 | 20,OD | 4,8D | 9,5D | 5,0D hydroxyl. Lanolinetheru | |
| 8 | 88 | 22,3D | 26,5 | 20,D | 4,8D | 9,5D | 5.OD lanolinoleátu | |
| 9 | 72 | 22,3D | 26,3D | 19,9D | 4,7D | 9,5D | 5,2D izopropyllanolátu | |
| 10 | 166 | 22,3D | 26,5D | 19,9D | 4,7D | 9,5 | 5,2D izopropylmyristátu | |
| 11 | 87 | 22,3 | Abitol 26,5D | 19,9D | 4,5D | 9,5D | 5,2D izopropyllanolátu | |
| 12 | 79 | 21,2D | 25,2D | 18,9D | 4,5D | 5,9D izopropyllanolátu |
-8CZ 284034 B6
Pokračování tabulky A. jednovrstvá formulace
| c. | Léčivo | Obsah (mg/10 cm2) | Uvolnění za 24h (mg/10 cm2) | % kůží myši |
| 1 | A 22,5D | 11,88 | 1,72 | 14,5 |
| 2 | A 11,9D | 8,76 | 2,24 | 25,5 |
| 3 | A 11,9T | 9,74 | 3,00 | 30,8 |
| 4 | A 11,9D | 9,38 | 2,73 | 29,1 |
| 5 | A 11,9D | 8,55 | 4,89 | 57,2 |
| 6 | A 11,9D | 10,69 | 5,91 | 55,3 |
| 7 | A 11,9D | 9,62 | 3,39 | 35,2 |
| 8 | A 11,9D | 10,45 | 5,05 | 48,3 |
| 9 | A 11,9D | 8,53 | 4,18 | 49,0 |
| 10 | A 11,9D | 19,67 | 2,76 | 14,0 |
| 11 | B 11,9D | 10,31 | 3,81 | 37,0 |
| 12 | A 11,3D | 8,90 | 3,70 | 41,6 |
A: Na bázi verapamilu, B: Na bázi gallopamilu, polyizobutylen, uhlovodíková pryskyřice, polyterpenová pryskyřice, PEG 200, koloidní Si02 200.
B. Zásobníkové formulace (rozetřené přípravky)
U receptur podle B. se jedná o přípravky, získané rozetřením léčiv s látkami, podporujícími penetraci, udanými v tabulce. Pro výrobu transdermálního systému se směsi nanáší v koncentracích, uváděných v tabulce, na nosič.
Tento nosič může sestávat z:
- tkaniny,
- rouna,
- pěnové hmoty (s otevřenými póry).
Taková tkanina, rouno nebo kotouč pěnové hmoty, nasycená rozetřenými přípravky, se upevní na kůži pomocí samolepicí fólie.
-9CZ 284034 B6
Příklad 13
Na náplasti, sestávající ze samolepicí krycí fólie a středově uloženého rouna, se na rounu nanese 130 mg směsi (rozetřeného přípravku), sestávající z:
2,0 g verapamilu,
1,0 g izopropyllanolátu,
1,0 g POE (10) oleylalkoholetheru,
1,0 g izopropylmyristátu.
Penetrace léčiva kůží myši po aplikaci: 15,26 mg verapamilu/2,54 cm2/24 h.
Příklad 14
Na náplasti, sestávající ze samolepicí krycí vrstvy a středově uloženého rouna, se na rouno nanese 53 mg směsi (rozetřené), sestávající z:
2,0 g verapamilu,
1,0 g izopropyllanolátu,
Penetrace léčiva kůží myši po aplikaci: 6,76 mg verapamilu/2,54 cm2/24 h.
B. Zásobníkové formulace (rozetřené přípravky)
| č. | Léčivo (g) | Urychlovač, penetrace. (g) | Urychl. penetr. (g) | Urychl. penetr. (g) | Ostatní Nános přípravku mg/2,54 cm' |
| 15 | 2,5 | PEG 200 | koIoid.SiOi 94 | ||
| 4,0 | - | 0,9 | |||
| 16 | 2,0 | izopropyl- | PEG 200 | ||
| lanoláty | 4,0 | 1,0 | 260 |
1,0
Pokračování tabulky
| Č. | Obsah léčiva mg/2,54 cm2 | Uvolnění kůží myši 24 h mg/2,54 cm2 | % |
| 15 | A31,8 | 0,53 | 1,7 |
| 16 | A 104,0 | 2,88 | 2,8 |
C. Vícevrstvá formulace
Dále popisované vícevrstvé formulace mají následující stavbu (viz obr. 2).
Na adhezivně upravené ochranné fólii 1 je uložena vrstva 2 lepivé látky, na níž nebo v níž je uložen zásobník 3. Zásobník 3 sestává z lepivého kotouče, který je impregnován léčivem a
- 10CZ 284034 B6 polyethylenglykoletherem oleylalkoholu. Zásobník 3 je překryt krycí fólií 5, povrstvenou lepivou látkou 4.
Pro výrobu takového systému se postupuje následovně. Adhezivně upravená ochranná fólie 1, opatřená vrstvou lepivé látky 2, se opatří kotoučem 3 z rouna. Tento kotouč se dotuje formulací účinné látky. Následně se nakašíruje krycí fólie 5, opatřená vrstvou lepivé látky 4.
Příklad 18
Výroba:
Ochranná fólie, jednostranně opatřená povlakem hliníku a oboustranně adhezivně upravená, se opatří vrstvou směsi, sestávající z 71,1 g polyakrylátového lepivého roztoku,
32,2 g základního polyakrylátu,
6,7 g izopropyllanolátu, a to tak, že po odpaření rozpouštědla je výsledkem plošná hmotnost lepivé vrstvy 50 g/m2 (základní hmota lepivé látky 2). Na tuto adhezivní vrstvu se položí kotouč rouna, který se dotuje směsí, sestávající ze stejných podílů verapamilu a POE (10) oleylalkoholetheru.
Koncentrace verapamilu v rouně po dotování je: 65,3 mg/13,85 cm2.
Dotované rouno a povrstvená ochranná fólie se překryjí (laminují) samolepicí krycí fólií, sestávající z polyakrylátové základní hmoty s plošnou hmotností 100 g/m2, a polyesterovou fólií tak, že dotované rouno je uzavřeno mezi oběma samolepicími základními hmotami. Získaný laminát se vystřihne tak, že vedle rouna zůstane 1 cm široký adhezivní okraj prostý účinné látky. Penetrace kůží myši je 3,78 mg verapamilu/2,54 cm2/24 h.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický, popřípadě biologicky aktivní přípravek se zvýšeným transdermálním pronikáním vněm obsažených léčiv, popřípadě jejich biologicky aktivních látek, vyznačující se tím, že obsahuje lanolinové deriváty ze skupiny, sestávající zacetylovaného lanolinu, acetylovaného lanolinalkoholu, alkoxylovaného lanolinu, kyseliny lanolinové, polyethoxylované kyseliny lanolinové, polyethoxylovaného lanolinalkoholu, esterů kyseliny lanolinové s alifatickými alkoholy s krátkými řetězci, jako izopropyllanolát a estery lanolinalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci, spolu s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci, zvolenými ze skupiny, sestávající z reakčních produktů oleylalkoholu s 2 až 50 mol ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 až 40 mol ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až 45 mol ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 mol ethylenoxidu.
- 2. Farmaceutický, popřípadě biologicky aktivní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka pro podporu penetrace sestává z 1 až 99 hmotn. %, s výhodou 1 až 60 hmotn. % z lanolinového derivátu a až 99 hmot. %, s výhodou 30 až 90 hmotn. % z polyethylenglykoletheru mastných alkoholů s delšími řetězci, přičemž součet složek činí vždy 100%.- 11 CZ 284034 B6
- 3. Farmaceutický, popřípadě biologicky aktivní přípravek podle některého z nároků 1 až 2 pro podávání verapamilu nebo gallopamilu kůží, vyznačující se tím, že pro zvýšení transdermálního pronikání jsou v ní obsaženy lanolinové deriváty ve směsi s polyethylenglykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci.
- 4. Farmaceutický, popřípadě biologicky aktivní přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že lanolinové deriváty jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z acetylovaného lanolinu, acetylovaného lanolinalkoholu, alkoxylovaného lanolinu, kyseliny lanolinové, polyethoxylované kyseliny lanolinové, póly ethoxylo váného lanolinalkoholu, esterů kyseliny lanolinové s alifatickými alkoholy s krátkými řetězci, jako izopropyllanolátu, a esterů lanolinalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci samotných, nebo ve směsi s estery izopropylalkoholu s mastnými kyselinami s dlouhými řetězci, s výhodou zvolenými ze skupiny, sestávající z izopropylizosterátu, izopropyllaurátu, izopropyllinoleátu, izopropylmyristátu, izopropyl— palmitátu a izopropylstearátu, a/nebo s polyethylen-glykolethery mastných alkoholů s delšími řetězci, s výhodou zvolenými ze skupiny, sestávající z reakčních produktů oleylalkoholu s 2 až 50 mol ethylenoxidu, laurylalkoholu s 2 až 40 mol ethylenoxidu, cetylalkoholu s 2 až 45 mol ethylenoxidu a stearylalkoholu s 2 až 100 mol ethylenoxidu, jako látek, podporujících penetraci pro formulace, obsahující verapamil nebo gallopamil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4115849A DE4115849A1 (de) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | Penetrationsfoerdernde substanz |
| PCT/EP1992/000957 WO1992020378A1 (de) | 1991-05-15 | 1992-05-02 | Lanolinderivate als penetrationsfördernde substanzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ238093A3 CZ238093A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ284034B6 true CZ284034B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=6431707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS932380A CZ284034B6 (cs) | 1991-05-15 | 1992-05-02 | Lanolinové deriváty jako látky podporující penetraci |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492698A (cs) |
| EP (1) | EP0584126B1 (cs) |
| JP (1) | JP2547301B2 (cs) |
| KR (1) | KR100248365B1 (cs) |
| AT (1) | ATE151643T1 (cs) |
| AU (1) | AU658626B2 (cs) |
| CA (1) | CA2103060C (cs) |
| CZ (1) | CZ284034B6 (cs) |
| DE (2) | DE4115849A1 (cs) |
| DK (1) | DK0584126T3 (cs) |
| ES (1) | ES2103369T3 (cs) |
| FI (1) | FI107705B (cs) |
| GR (1) | GR3024015T3 (cs) |
| HU (1) | HU219225B (cs) |
| IE (1) | IE80626B1 (cs) |
| IL (1) | IL101710A (cs) |
| MY (1) | MY131090A (cs) |
| NO (1) | NO306762B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ242722A (cs) |
| PH (1) | PH31463A (cs) |
| SK (1) | SK126093A3 (cs) |
| WO (1) | WO1992020378A1 (cs) |
| YU (1) | YU47192A (cs) |
| ZA (1) | ZA923486B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07300419A (ja) * | 1993-12-06 | 1995-11-14 | Lansinoh Lab Inc | ラノリン／ラノリン酸エステル皮膚処置用組成物 |
| ES2191834T3 (es) * | 1996-10-24 | 2003-09-16 | Alza Corp | Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos. |
| US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
| US5980898A (en) * | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| US6797276B1 (en) | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
| US20060002949A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
| US20040258703A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-12-23 | The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army | Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization |
| DE19834007C1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung |
| AU4188100A (en) * | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Gregory M. Glenn | Dry formulation for transcutaneous immunization |
| ATE398461T1 (de) * | 2001-02-13 | 2008-07-15 | Us Gov Sec Army | Impstoffe zur transkutanen immunisierung gegen reisediarrhö |
| EP1390383B1 (en) * | 2001-05-11 | 2012-02-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense permeation enhancers |
| EA007956B1 (ru) * | 2003-11-05 | 2007-02-27 | Алишир Вейс Оглу Мусаев | Способ приготовления препарата на основе нафталановой нефти |
| US20060124246A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Pitney Bowes Incorporated | Moistening fluids that destroy and/or inhibit the growth of biological organisms |
| WO2006079830A1 (en) * | 2005-01-29 | 2006-08-03 | Croda International Plc | Alkoxylated lanolin derivatives and compositions therewith |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3527864A (en) * | 1966-11-18 | 1970-09-08 | Procter & Gamble | Compositions for topical application to animal tissue and method of enhancing penetration thereof |
| US3472931A (en) * | 1969-01-17 | 1969-10-14 | Foster Milburn Co | Percutaneous absorption with lower alkyl amides |
| LU62873A1 (cs) * | 1971-03-29 | 1972-12-07 | ||
| FR2155777A1 (en) * | 1971-10-04 | 1973-05-25 | Innothera Lab Sa | Mixt of lanolin deriv, lauryl alcohol derivs and polyethylene - glycol - for use as a cosmetic cleansing agent and pharmaceutical exc |
| US3891757A (en) * | 1971-11-11 | 1975-06-24 | Alza Corp | Anaesthetic topical and percutaneous administration with selected promoters |
| US3903256A (en) * | 1972-02-07 | 1975-09-02 | Procter & Gamble | Compositions for topical application of animal tissue and method of enhancing penetration thereof |
| US3896238A (en) * | 1972-04-05 | 1975-07-22 | Procter & Gamble | Dermatological compositions |
| US3952099A (en) * | 1973-03-13 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
| US4046886A (en) * | 1975-01-17 | 1977-09-06 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
| US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| US4130667A (en) * | 1976-01-12 | 1978-12-19 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
| US4146649A (en) * | 1976-10-14 | 1979-03-27 | Faberge, Incorporated | Skin moisturizing composition containing a polyethoxy fatty alcohol and a polyethoxy glycoside |
| US4335115A (en) * | 1976-11-01 | 1982-06-15 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| AU520987B2 (en) * | 1978-05-08 | 1982-03-11 | Victor Alexander Garten | Anti-arthritic preparation |
| US4299826A (en) * | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4343798A (en) * | 1981-06-23 | 1982-08-10 | The Procter & Gamble Company | Topical antimicrobial anti-inflammatory compositions |
| SU1090400A1 (ru) * | 1982-05-05 | 1984-05-07 | Предприятие П/Я Г-4740 | Крем дл кожи лица |
| GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP0147883A3 (en) * | 1983-12-21 | 1986-12-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aqueous non-aggressive anthelmintic pour-on formulations |
| JPS6124517A (ja) * | 1984-07-11 | 1986-02-03 | Nichiban Co Ltd | 循環器疾患用貼布治療製剤 |
| EP0189861A3 (en) * | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| EP0266968A3 (en) * | 1986-11-03 | 1988-08-24 | Gérard G. Cohen | Gelled ointment of vasodilating agent |
| SU1532046A1 (ru) * | 1987-08-05 | 1989-12-30 | Научно-производственное объединение "Аэрозоль" | Крем дл рук |
| US5057497A (en) * | 1987-11-10 | 1991-10-15 | Calam & Associates, Inc. | Oral method for the maintenance of healthy gingival tissues using TRF |
| DE3807283A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung eines pflasters zur transdermalen anwendung pharmazeutischer wirkstoffe |
| ZA898331B (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-25 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions |
-
1991
- 1991-05-15 DE DE4115849A patent/DE4115849A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-04-28 IL IL101710A patent/IL101710A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 PH PH44280A patent/PH31463A/en unknown
- 1992-05-02 CA CA002103060A patent/CA2103060C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-02 EP EP92909529A patent/EP0584126B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 ES ES92909529T patent/ES2103369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 AU AU16709/92A patent/AU658626B2/en not_active Ceased
- 1992-05-02 CZ CS932380A patent/CZ284034B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 KR KR1019930703443A patent/KR100248365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 WO PCT/EP1992/000957 patent/WO1992020378A1/de active IP Right Grant
- 1992-05-02 DK DK92909529.7T patent/DK0584126T3/da active
- 1992-05-02 HU HU9303230A patent/HU219225B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 AT AT92909529T patent/ATE151643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-02 DE DE59208362T patent/DE59208362D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-02 SK SK1260-93A patent/SK126093A3/sk unknown
- 1992-05-02 US US08/146,202 patent/US5492698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-02 JP JP4508539A patent/JP2547301B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-05 YU YU47192A patent/YU47192A/sh unknown
- 1992-05-13 NZ NZ242722A patent/NZ242722A/en unknown
- 1992-05-13 MY MYPI92000810A patent/MY131090A/en unknown
- 1992-05-14 ZA ZA923486A patent/ZA923486B/xx unknown
- 1992-07-01 IE IE921538A patent/IE80626B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-12 NO NO934107A patent/NO306762B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 FI FI935051A patent/FI107705B/fi active
-
1997
- 1997-07-08 GR GR970401670T patent/GR3024015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6190689B1 (en) | Hydrophilic pressure sensitive hot-melt adhesives | |
| US5725874A (en) | Solubilizer and external preparations containing the same | |
| US8153151B2 (en) | Composition and method for controlling drug delivery from silicone adhesive blends | |
| AU622162B2 (en) | Transdermal monolith systems | |
| CN102630160B (zh) | 透皮递送系统、其制备方法以及使用所述系统的透皮递送方法 | |
| US5976565A (en) | Device for topical treatment of acne and its method of manufacture | |
| CN104936582B (zh) | 用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法 | |
| KR890000183B1 (ko) | 경피 침투가 증진된 생리학적 활성 제제 및 그의 제조방법 | |
| MX2008016306A (es) | Entrega transdermica de oleocantal para alivio de la inflamacion. | |
| CZ284034B6 (cs) | Lanolinové deriváty jako látky podporující penetraci | |
| EP0499662B1 (en) | Compositions with enhanced penetration | |
| CZ287544B6 (en) | Plaster for proportioning estradiol through skin | |
| WO2004028515A1 (en) | Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof | |
| HUT77383A (hu) | Szkopolamint tartalmazó tapasz | |
| CA2172265C (en) | Transdermal delivery device containing an estrogen | |
| US9254325B2 (en) | Percutaneously absorbed preparation | |
| WO1993007874A1 (en) | Medicament composition for topical application | |
| JPS60163811A (ja) | プロプラノロ−ル含有外用貼付剤 | |
| SK67498A3 (en) | Surface-stabilised pharmaceutical preparation for application on the skin | |
| KR101353478B1 (ko) | 펜타닐을 함유하는 경피투여용 패취 제제 | |
| WO1993007901A1 (en) | Composition for topical application | |
| KR100438254B1 (ko) | 비타민 ｄ 유사체를 포함하는 매트릭스형 경피흡수제제 | |
| KR100334372B1 (ko) | 원치않는진통작용을억제하고,조산을억제하고,진통작용을조절하기위한경피투여용의약품 | |
| JPS6139929B2 (cs) | ||
| HRP930663A2 (en) | Penetration enhancing substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020502 |