JPS6124517A - 循環器疾患用貼布治療製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、循環器疾患用貼布治療製剤に関する。

技術的背景 β−遮断剤は、狭心症、不整脈、高血圧などの循環器疾
患の治療薬として広く使用されており、本態性高血圧に
対する第−選択薬としてサイアザイド系利尿剤と共に広
く使用されている。すなわち、β−遮断剤は過剰の血圧
降下を来たすことがなく、また男性の性機能を抑制せず
、さらに、頭痛、悪夢などの副作用が軽度であることか
ら、わが国では、１９７６年にピンドロールが、１９７
８年にプロプラノロールが降圧剤として許可されている
。

従来技術 高血圧の治療において、血圧管理不十分となｇ最大の原
因は、投与された降圧剤を服用しないことにあるといわ
れる。一般に、薬物の服薬回数が多くなるほど、服薬率
は低くなるといわれている。

すなわち、服薬率は１日１回服用で９４％、３回分服で
は６７％であるという調査結果がある。β−遮断剤を降
圧剤として使用する場合、この服用忘れが重大な結果を
招くことがある。したがって、１日１回服用の持効性製
剤の開発が研究されている。

一方、最近、薬物の投与経路として皮膚が検討されてい
るが、皮膚は本来、バリヤーとしての機能を有すること
からその是非が論じられているが、密封法、吸収促進剤
の併用などにより経皮吸収量が向上しつつあり、皮膚刺
激性、感作などの副作用が改良できれば、皮膚からの投
与法が、持続性のある簡便な投与法として有用であると
考えられている。これまで薬効の持続性および副作用の
軽減という点で満足な降圧剤は未だ開発されていなかっ
た。

発明の目的 本発明の目的は、経口投与法では、肝臓の代謝率が高く
、生物学的半減期が比較的短いが、少量でも比較的強い
薬効を示すβ−遮断剤であるプロプラノロールおよびピ
ンドロールを薬効の持続性という観点から皮膚からの投
与法に使用するために、プロプラノロールおよびピンド
ロールを用いた貼布治療製剤を提企することである。そ
して薬の経皮投与の場合問題となる皮膚刺激性および経
皮吸収促進性を改良したプロプラノロールおよびピンド
ロールを用いた貼布治療製剤を提供することである。

発明の構成 本発明は、 （Ａ）テープ基材 （Ｂ）（イ）アルキル基の炭素原子数が４〜１２個のア
ルキルアクリレートおよび／またはアルキルメタクリレ
ート４０〜９９重量％、（ロ）アルキル基の炭素原子数
が１〜３個のアルキルアクリレート、アルキルメタクリ
レート、酢酸ビニルおよびスチレンからなる群から選ば
れた少なくとも１種のビニル単量体１〜５０重量％およ
び （ハ）少なくとも１種の不飽和カルボン酸０〜１０重爪
％の共重合体からなる粘着剤、（Ｃ）イソプロピルミリ
ステートおよび／またはイソブロビルラル−トからなる
経皮吸収促進剤および （Ｄ）プロプラノロールおよび／またはピンドロールか
らなるβ−遮断剤からなる循環器疾患用貼布治療製剤で
ある。

本発明の構成要素について以下に詳しく説明する。

（テープ基材） 本発明に用いるテープ基材としては、透湿性のないポリ
エチレンおよびポリプロピレン（透湿度＜３０ｇ／イ／
２４ｈｒｓ）、および透湿性を有する不織布（透湿度＞
２０００ｇ／　ｒｄ　／　２４　ｈｒｓ）、のいずれも
使用できる。さらにポリエチレンテレフタレート、布、
発泡体なども使用することができる。ただし、たとえば
ポリエチレンフィルムのように透湿度の低い基材を使用
すると経皮吸収性は密封効果により高まるが、皮膚刺激
性は強まる傾向がある。

（粘着剤） 本発明に用いる粘着剤には、粘着性を与える成分として
アルキル基の炭素原子数が４〜１２個のアルキルアクリ
レートまたはアルキルメタクリレートが少なくとも４０
重量％、好ましくは５０重量％以上用いることが粘着性
を与える点から必要である。

この粘着性成分としては２−エチルへキシルアクリレー
ト、２−エチルへキシルメタクリレート、イソノニルア
クリレート等が好適に用いられる。

さらに、粘着剤を製造するための単量体として。

粘着性と凝集性のバランスをとる成分として、アルキル
基の炭素原子数が１〜３個のアルキルアクリレート、ア
ルキルメタクリレート、酢酸ビニルおよびスチレンから
なる群から選ばれた単量体の１種または２種以上を１〜
５０重量％、好ましくは１〜３０重量％用いる。この成
分を５０重量％より多く用いると、薬物の放出性を低下
させるので好ましくない。

バランス成分として用いるアルキルアクリレート、アル
キルメタクリレートとしては、メチルアクリレート、メ
チルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタ
クリレ−１−が代表的なものである。

またさらに、粘着剤に凝集性を与える成分として、アク
リル酸、メタクリル酸またはイタコン酸からなる不飽和
カルボン酸を０〜１０重量％、好ましくは２〜６重量％
用いる。この不飽和カルボン酸成分を多量に用いると粘
着剤を固くしてしまうので好ましくない。上記の範囲内
の不飽和カルボン酸を用いた場合の粘着剤のガラス転移
温度Ｔｇは、−７０〜−２０℃であり、一般的な粘着剤
のＴｇに一致する。

（経皮吸収促進剤） 本発明の貼布治療製剤中にイソプロピルミリステート（
以下ＩＰＭという）またはイソプロピルラノレート（以
下ＩＰＬという）を用いることにより、薬剤の経皮吸収
性を改善することができる。

また、このＩＰＭ、ＩＰＬは粘着剤の軟化剤として作用
し、貼布治療製剤を剥離する際の物理的刺激を緩和し、
その結果として皮膚刺激性を軽減させる効果を有する。

Ｉ　ＰＭ、’Ｉ　ＰＬの添加ｒによって、特に溶出性が
改善されることはないけれども、経皮吸収性を増加させ
ることから、ＩＰＭ、ＬＰＬには薬物の皮膚透過性、特
に角質層の透過性を改善する作用があるものと推測され
る。

発明の効果 本発明によ乳ば、生物学的半減期が短かいβ−遮断剤で
あるプロプラノロールおよびピンドロールを用いて皮膚
刺激性が少なく、経皮吸収性の高い持続性製剤である貼
布治療製剤を製造することができる。従来の経口投与で
は肝臓での代謝率が高く服用した薬の内、役立つ部分が
少なく、有効に利用されない分が副作用となってあられ
れる欠点があったのに対し、貼布製剤では肝臓を経由せ
ず皮膚を通して直接血液中に移行するので薬が有効に作
用し副作用が少ない利点がある。また貼布剤は、服用（
貼布）忘れが少ない点でも優れている。

実施例 本発明をさらに理解しやすくするために以下に実施例を
示すが、下記の実施例は本発明を制限するものではない
。

実施例１ ２−エチルへキシルアクリレート８０ｇ、メチルアクリ
レート６ｇ、酢酸ビニル９ｇおよびイタコン酸５ｇから
なる混合物に、アゾビスイソブチロニトリル０．２ｇを
加え、酢酸エチル２００ｇを溶媒として用い、還流冷却
管、攪拌機、窒素導入管、温度計を備えた反応器中で６
０℃で２４時間重合を行なった。次いで、得られた共重
合体を精製して得た精製共重合体８０ｇにＩ　Ｐ　Ｌ　
８　ｇを加え、これを酢酸エチル４００ｇに溶解し、こ
れに、ピンドロール７．１６ｇのメタノール溶液７６ｇ
を加え、固形分２０％の粘着剤液を得た。これをシリコ
ーン処理済離型ライナー紙のシリコーン処理面に溶媒揮
発後の塗布量が４０ｇ／ｒｒｒになるように塗布し、次
いで加熱して溶媒を揮発させた。

この離型ライナー紙の粘着面に、厚さ　８０μｍの片面
コロナ処理ポリエチレンフィルムのコロナ処理面を圧着
転写した。このようにして得られたテープ製剤を５ｃ＋
ｎＸ１０ｃｍに裁断してアルミニウムパック中に保存し
た。分析の結果、得られたテープ製剤ｌｄ中には、ピン
ドロール０．３ｍｇが、１枚（５ｃｍＸ］Ｏｃｍ）中に
は、ピンドロール１５ｍｇが含有されていた。

実施例２ イソノニルアクリレート８０ｇ、メチルアクリレート１
５ｇおよびアクリル酸５ｇ、を実施例１と同様にして共
重合させた。得られた共重合体を精製して得た精製共重
合体８Ｃ１ｇにＩＰＭ８ｇを加え、酢酸エチル４００ｇ
に溶解し、これに、９．８ｇの塩酸プロプラノロールの
エタノール溶液８９ｇを加えて粘着剤液を得た。これを
実施例１と同様にして、シリコーン処理離型ライナー紙
に固形分含量が４０ｇ／ｒ＋？となるように塗布乾燥さ
せた。

この粘着面に目付量３０ｇ／ｒｒｒのレーヨン不織布を
圧着転写し、１０ｃｍＸｌ０ｃｎ＋に裁断してアルミニ
ウムパックに保存した。

分析の結果、このようにして得られたテープ製剤ＩＣｉ
中には、塩酸プロプラノロール０　、４　ｍｇが、１枚
（１０ｃ＋ｎＸ　１０ｃｍ）中には塩酸プロプラノロー
ル４０ｍｇが含有されていた。

比較例１ 実施例１と同様であるが、ただしＩＰＬを含まないテー
プ製剤を調製した。

比較例２ 実施例２と同様であるが、ただしＩＰＭを含まないテー
プ製剤を調製した。

比較例２′ 実施例２と同様であるが、ただし基材として厚さ８０μ
ｍのポリエチレンフィルムを用いたテープ製剤を調製し
た。

（テープ製剤の評価） 試験方法 １、溶出性 所定の大きさの試料片を３７℃の蒸留水］、　ＯＯｍＱ
中に入れ、ゆっくり攪拌しながらマイクロシリンジでサ
ンプリングし、この試料の高速液体クロマトグラフ分析
を行ない溶出量を求めた。

２、皮膚刺激性 日本白色家兎（雄性）６匹の背面を刺毛し、背中線に対
称に片側２枚または３枚、両側で合計５枚の試料（２ｃ
ｍＸ２ｃｍ）を２４時間貼り付け、剥離後の皮膚の状態
を剥離してから１時後および２４時間後に観察した。

３、貼布残存量 皮膚刺激性試験に用いた２４時間貼布試料の薬剤含量を
高速液体クロマトグラフ法により分析した。

実施例１および２．比較例１．２および２′により得ら
れた試料に対して、溶出率、皮膚刺激性および貼布残存
率を測定した結果を表１に示す。

表１試験結果 東１　ｎ鵡回改＝３ 峯２　わずかな紅斑（±）以上の判定の区数／使用つサ
ギ区数寮３　ウサギ区数＝６ 試験結果により次のことが明らかとなった。

溶出率は、ＩＰＬ、ＩＰＭの添加の有無には関係しなか
った。

また、不織布を用いた場合の方がポリエチレンフィルム
を用いた場合に比べて高かったが、これは不織布を用い
た場合の方がテープ製剤への溶出液の浸透がフィルムよ
り良いためである。

皮膚刺激性については、ＩＰＬ、ＴＰＭの使用により特
に剥離直後の物理的刺激が軽減される傾向が認められた
。

貼布残存量は、ＩＰＬ＝ＩＰＭを使用した場合の方が、
使用しない場合に比べて少量であり、初期含量から貼布
残存量を引いた残りが経皮吸収量にほぼ等しいと考えた
場合、経皮吸収が良好であるといえる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （Ａ）テープ基材 （Ｂ）（イ）アルキル基の炭素原子数が４〜１２個のア
   ルキルアクリレートおよび／またはアル キルメタクリレート４０〜９９重量％、 （ロ）アルキル基の炭素原子数が１〜３個のアルキルア
   クリレート、アルキルメタクリレ ート、酢酸ビニルおよびスチレンからなる 群から選ばれた少なくとも１種のビニル単 量体１〜５０重量％および （ハ）少なくとも１種の不飽和カルボン酸０〜１０重量
   ％の共重合体からなる粘着剤 （Ｃ）イソプロピルミリステートおよび／またはイソプ
   ロピルラノレートからなる経皮吸収促進剤および （Ｄ）プロプラノロールおよび／またはピンドロールか
   らなるβ−遮断剤、 からなる循環器疾患用貼布治療製剤。