NO329042B1

NO329042B1 - Transdermale, terapeutiske systemer (TTS) inneholdende pergolid og fremgangsmate for fremstilling derav.

Info

Publication number: NO329042B1
Application number: NO20004859A
Authority: NO
Inventors: Hans-Michael Wolff; Christoph Arth; Andreas Kollmeyer-Seeger; Stephan Rimpler
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2010-08-02
Also published as: IL138005A0; HK1037541A1; KR20010042685A; MXPA00011253A; DE19821788C1; PT1077688E; IL138005A; ZA200004670B; KR100507266B1; CA2327187A1; JP2002515424A; JP4556039B2; PL192213B1; ATE210432T1; PL344160A1; CN1301152A; AU743229B2; AU743229C; BR9910404A; CA2327187C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et transdermalt terapeutisk system, kalt TTS, for transkutan administrering av pergolid over flere dager. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling derav uten anvendelse av oppløsningsmidler.

Biotilgjengeligheten for oralt administrerte aktive bestanddeler er ofte lite tilfredsstillende. Den hepatiske metabolisering av mange aktive bestanddeler kan ved den første levergjennomgang føre til uønskede konsentrasjonsforhold, toksiske biprodukter og til en reduksjon av virkningen eller sågar til tap av virkningen. I forhold til oral administrering har den transdermale administrering av aktive bestanddeler forskjellige fordeler. Tilførselen av aktiv bestanddel kan styres bedre over lengre tid hvorved det unngås høye blodspeilsvingninger. I tillegg kan den nødvendige, terapeutisk virksomme dose som regel reduseres tydelig. I tillegg er et plaster ofte mer foretrukket av pasienten enn tabletter som må inntas en eller flere ganger daglig.

Tidligere arbeidet man for å overvinne de ovenfor angitte mangler ved den ikke transdermale administrering av aktive bestanddeler med et antall transdermale, terapeutiske systemer, TTS, med forskjellig oppbygning for forskjellige aktive bestanddeler for behandling av forskjellige sykdommer.

Således beskriver de nedenfor nevnte tekniske dokumenter et bredt spektrum av systemisk eller lokalt reagerende aktive bestanddeler hvis parenterale administrering skjer enten på basis av dosekontrollerte systemer eller generelt frigivende systemer.

Som eksempler skal nevnes U.S.P.

3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,211; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,559,222; 4,568,343; 4,573,995; 4,588,580; 4,645,502; 4,702,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,894,226; 4,908,027; 4,943,435 og 5,004,610.

Sent i 1960-årene ble det opprinnelig teoretisk antatt at hver aktiv bestanddel med kort halveringstid, men høy virkning og god hudgjennomgang var egnet for en sikker og effektiv administrering ved hjelp av et TTS. Disse opprinnelige forventninger med henblikk på mulighetene for transdermal administrering av aktive bestanddeler ved hjelp av TTS kunne imidlertid ikke oppfylles. Dette begrunnes hovedsakelig med at huden fra naturen side er utstyrt med et uoverskuelig mangfold av egenskaper for å opprettholde sin funksjon som inntakt barriere overfor inntrengning av ikke-kroppsegne stoffer inn i kroppen. (Se i denne forbindelse:"Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities", B.M. Knepp et al, CRC Critical Review og Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Utgave 1 (1987).

Derfor står den transdermale administrering kun til disposisjon for de få aktive bestanddeler som oppviser en egnet kombinasjon av mange gunstige egenskaper. For en bestemt arkiv bestanddel er disse krevde egenskapene, som skal sikre en sikker og effektiv transdermal administrering, dog ikke forutsigbare.

De krav man må stille til en aktiv bestanddel som er egnet for transdermal administrering er:

hudgj ennomtrengningsevne,

ingen påvirkning av plasterets adhesivevne på grunn av den aktive bestanddel, unngåelse av hudirritasjoner,

unngåelse av allergiske reaksjoner,

gunstige farmakokinetiske egenskaper,

gunstige farmakodynamiske egenskaper,

et relativt bredt terapeutisk vindu,

metabolismeegenskaper som er konsistente med den terapeutiske anvendelse ved kontinuerlig administrering.

Denne liste over krav er helt sikkert ikke uttømmende. For at en aktiv bestanddel skal kunne stå til disposisjon for transdermal administrering er den "riktige" kombinasjonen av alle disse krav, ønskelig.

Det som er nevnt foran for denne aktive bestanddel gjelder på samme måte for TTS blandingen inneholdende den angjeldende bestanddel samt sammensetningens konstruktive oppbygning.

Vanligvis dreier det seg ved transdermale, terapeutiske systemer, TTS, om plastere som er utstyrt med et ugjennomtrengelig dekkskikt, et avtrekkbart beskyttelsessjikt og en aktiv bestanddelholdig matriks eller et aktiv bestanddelholdig reservoar som er utstyrt med semipermeabel membran. I det første tilfellet betegnes de som matriksplastre, i det andre som membransystem.

For dekksjikt anvendes det vanligvis polyester, polypropylen, polyetylen, polyuretan også videre som også kan være metallisert eller pigmentert. Når det gjelder det avtrekkbare beskyttelsessjikt kommer polyester, polypropylen eller også papir med silikon- og/eller polyetylenbelegg, i betraktning.

For den farmasøytisk, henholdsvis medisinsk, vanlige aktiv bestanddelholdige matriks benyttes det stoffer på basis av polyakrylat, silikon, polyisobutylen, butylgummi, styren/butadienkopolymerisat eller styren/isopren kopolymerisat.

De i membransystemene anvendte membraner kan være mikroporøse eller semipermeable og dannes vanligvis på basis av en inert polymer og særlig polypropylen, polyvinylacetat eller silikon.

Mens den aktiv bestanddelholdige matrikssammensetning kan være selvklebende oppstår det også, avhengig av den anvendte aktivbestanddel, matrikser inneholdende slike bestanddeler og som ikke er selvklebende slik at det som følge av dette må anvendes plastere eller TTS som konstruktivt er utstyrt med en overtape.

For en sikring av den krevede flukshastighet for den aktive bestanddel er det ofte nødvendig med hudpenetreringshjelpestoffer som alifatiske, cykloalifatiske og/eller aromatisk alifatiske alkoholer, en- eller flerverdige, med opptil 8 C-atomer, en alkohol/vannblanding, en mettet og/eller umettet fettalkohol med 8 til 18 karbonatomer, en mettet og/eller umettet fettsyre med 8 til 18 karbonatomer og/eller estere derav samt vitaminer.

Videre anvendes det ofte stabilisatorer som polyvinylpyrrolidon, alfa-tokoferolsuksinat, propylgalat, metionin, cystein og/eller cysteinhydroklorid, som er satt til den aktive bestanddelholdige matriks.

Som oppstillingen ovenfor viser er det kjent tallrike TTS-konstruksjoner og -materialer som anvendes for dette formålet. Imidlertid må man ta hensyn til mange interagerende krav når et medikament i form av et TTS skal tilfredsstille medisinske krav.

De følgende problemstillinger må tas hensyn til ved utvikling av aktiv bestanddelholdige TTS: 1. For å oppnå terapeutisk nødvendige penetrasjonshastigheter for den aktive bestanddel gjennom huden er det ofte nødvendig med en høy oppfylling av aktiv bestanddel i polymermatriksen. Etter ferdig applikasjon blir aktiv bestanddel som er tilbake i dette TTS kassert sammen med plasteret uten å ha vært terapeutisk utnyttet. Dette er imidlertid, særlig ved høyvirksomme og dyre aktive bestanddeler, uønsket både av miljø- og prishensyn. 2. Den med aktiv bestanddel og eventuelt hudpenetreringsforbedrende midler fylte polymermatriks er ikke fysikalsk stabil ved lagring over lengre tid. Særlig kan det oppstå en utkrystallisering av den aktive bestanddel, noe som fører til en ikke kontrollerbar reduksjon av frigivelseskapasiteten for den aktive bestanddel i dette TTS. 3. En høy oppfylling av den polymere bærer med aktivbestanddel og/eller hudpenetreringsforbedrende midler vanskeliggjør ved selvklebende polymerfilmer innstillingen av optimale hudegenskaper for det transdermale system. 4. Resorpsjonsgrader av aktiv bestanddel synker ved anvendelse over flere dager på ikke akseptabel måte slik at det er nødvendig med ytterligere styringssjikt og/eller -komponenter. 5. Hvis det fremstilles et sjikt som er fylt med aktivbestanddel, fra organiske oppløsninger, har man et problem med at oppløsningsmiddelrester blir tilbake i det aktive bestanddelholdige sjikt etter tørkingen. I tillegg består det en fare for uønsket fordampning av flyktige hjelpestoffer under fremstillingen. På grunn av at den fysikalske stabilitet og hudfordrageligheten for systemene som regel tilstrebes å være fullstendig oppløsningsmiddelfrie, må reservoaret eventuelt bygges opp i flere sjikt. Dette fører i sin tur til en økning av fremstillingskostnadene.

De beskrevne problemer betinger derfor et stort antall utførelsesformer av transdermale, terapeutiske systemer, som gjenspeiler seg når det gjelder den kjente teknikk på dette området.

En nyere oversikt når det gjelder dette er for eksempel gitt av Wick et al. i 1997 i U.S. 5,662,962 A. Dette dokumentet beskriver transdermale systemer som inneholder en monolitisk, termoplastisk polymerfilm hvor det er fordelt en aktiv bestanddel, og fortrinnsvis nikotin, på homogen måte, samt en fremgangsmåte for oppløsningsmiddelfri fremstilling av dette aktiv bestanddelholdige sjikt ved blanding av den virksomme bestanddel med polymerbærermateriale i polymersmelten ved temperaturer fra 170° C til 200° C. For å fiksere den aktive bestanddelholdige matriksfilm på huden tjener en ytterligere kontaktklebefllm som bringes på aktivbestanddelsmatriksen og, hvis nødvendig, i tillegg et plaster med større flate som anbringes på den fra huden fravendte matriksside på den aktiv bestanddelholdige polymerfilm.

Lignende oppbygningsprinsipper for transdermale systemer eller aktiv bestanddelsplastere er beskrevet også i PCT/US96/09692 og DE 196 26 621 for pergolidholdige plasterovertrekk. I henhold til disse dokumenter kan hudpenetrasjonen av pergolid fra disse polymermatriksene økes ved spesielle penetrasjonsforbedrere. I PCT/US96/09692 blir de som aktiv bestanddelsbærer anvendte etylenvinylacetat (EVA) kopolymerene, for innarbeidelse av pergolid, oppløst i et egnet, organisk oppløsningsmiddel. I DE 196 26 621 blir pergolidet innarbeidet i de som aktivstoffbærere anvendte akrylatpolymerer, idet den aktive bestanddel dispergeres i en oppløsning av polymeren i organiske oppløsningsmidler. Oppnåelse av filmer skjer i hvert tilfelle deretter ved belegging og fjerning av de organiske oppløsningsmidler fra den angjeldende polymer-/aktivbestandel-/penetrasjonsforbedrerblanding.

For behandling av morbus Parkinson tilstreber man i følge PCT/US96/09692 et pergolid plasmaspeil av størrelsesorden 0,1 til 1 ng/ml tilsvarende en frigivelseshastighet på minst 100 ug/t og fortrinnsvis 150 ug/t.

Ved utviklingen av transdermale systemer er polymerer på basis av akrylsyreestere og metakrylsyreestere av spesiell interesse på grunn av den relativt gode opptaks- og avgivelsesevnen for et antall aktive bestanddeler. For å unngå anvendelsen av oppløsningsmidler ved fremstilling av matrikssystemer på poly(met)akrylatbasis beskrives det i DE 4310012 et dermalt, terapeutisk system der ett eller flere sjikt av blandinger av poly(met)akrylater bygges opp og fremstilles fra smeiten og den første blandingskomponent består av (met)akrylpolymerer som inneholder de funksjonelle grupper, den andre blandingskomponent regulerer flytevnen og inneholder kun bagatellmessige mengder av funksjonelle grupper. De sammensatte systemer med poly(met)akrylater med funksjonelle grupper skal muliggjøre en styrt avgivelse av tilstedeværende aktive bestanddeler på, henholdsvis gjennom, huden og muliggjøre en enkel fremstillingsmåte. Fordelene ved fremstillingen i forhold til oppløsningsmiddelbaserte metoder står ved slike systemer dog erfaringsmessig overfor en rekke mangler som er betinget ved: 1. Lengre varig termisk belastning av alle TTS komponenter på grunn av 1) fremstillingen av polymersmelten, 2) den homogene innarbeiding av tilstedeværende aktive bestanddeler og/eller 3) beleggingen av den varme aktivbestanddelholdige masse på egnede bærere med øket risiko for nedbrytnings -henholdsvis spaltingsreaksjoner i polymersmelten og/eller under lagring av de aktiv bestanddelholdige polymerfilmer. 2. Vanskeligheter ved optimering av ko-/adhesjonsbalansen for poly(met)akrylatholdige sjikt da en tverrbinding av akrylatkopolymerisatet ved hjelp av kovalente bindinger ikke er mulig under fremstilling av den aktiv bestanddelholdige polymermatriks i smeiten, forbundet med problemer som kan oppstå ved en kald strøm av polymermassen ved anvendelse på huden og/eller ved lagring.

Slik oppstillingen ovenfor viser er det kjent flere plasterkonstruksjoner og materialer som anvendes for dette formålet. Samtidig består det til i dag for mange, i transdermale terapeutiske systemer bearbeidede, aktive bestanddeler et stort behov for å ha TTS til disposisjon, som muliggjør en terapeutisk krevet avgivelse av aktive bestanddeler uten derved å være komplisert konstruert og derved i sin totaloppbygning vise en optimal sammenheng mellom bestanddelene. Dette gjelder også for den aktive bestanddel pergolid når den skal avgis transkutant.

Oppgave for foreliggende oppfinnelse er derfor å unngå de ovenfor nevnte mangler ved TTS med pergolid og stille til disposisjon et konstruktivt enkelt, hudgodtagbart og over lengre lagrings- og påføringsvarigheter fysikalsk og kjemisk stabilt TTS for transkutan avgivelse av pergolid og som a) ved lav fylling med aktiv bestanddel avgir mest mulig aktiv bestanddel til og gjennom huden per flateenhet, b) etter applikasjonsslutt har avgitt den inneholdte mengde aktiv bestanddel på mest mulig fullstendig måte til huden, og

c) er fritt for oppløsningsmiddel.

For å løse denne oppgave stilles det til disposisjon et TTS og en fremgangsmåte for fremstilling derav uten anvendelse av oppløsningsmiddel, hvis spesielle sammensetninger helt overraskende tilfredsstiller oppgavestillingen ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et transdermalt terapeutisk system (TTS) for administrering av pergolid over flere dager med en innretning for fiksering av TTS på huden, som er kjennetegnet ved at det inneholder en sjiktformet, pergolidholdig matriksmasse som inneholder en ammoniumgruppeholdig (met)akrylatkopolymer eller en blanding av aminogruppeholdige (met)akrylatkopolymerer og karboksylgruppeholdige (met)akrylapolymerer, 10 til 50 vekt-% propylenglykol, opptil 5.0 vekt-% pergolid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (beregnet som base) og dette, med unntak av frisettingsflaten på påføringsstedet, er omgitt av et større, aktivbestanddelfritt plaster for fiksering på huden.

Innenfor rammen av oppfinnelsen menes med de følgende begreper og/eller ord:

a) "oppløsningsmiddelfri": for fremstilling av polymermatriksene anvendes det intet oppløsningsmiddel som under fremstillingsmetoden må fjernes igjen slik

dette skjer i såkalte oppløsningsmiddelbaserte metoder.

b) "flere dager": TTS kan applikeres for terapeutisk anvendelse i varigheter fra 1 til 3 dager på huden. c) "fast oppløsning": den farmasøytiske aktive bestanddel foreligger molekylært dispergert i plastermatriksen.

På grunn av oppfinnelsens sammensetning og den konstruktive oppbygning av dette TTS er det overraskende at høye andeler av propylenglykol i polymermatriksen kan innarbeides på stabil måte uten at polypropylenglykol blør ut fra plastermatriksen ved lang tids lagring.

I henhold til en foretrukket utførelsesform inneholder polymermatriksen 0,5 til 2 vekt-% pergolid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (beregnet som base).

Pergolid kan foreligge i TTS som fri base eller i form av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt som for eksempel pergolidhydroklorid, -acetat eller -mesylat i polymermatriksen. Fortrinnsvis inneholder polymermatriksen pergolidmesylat.

I henhold til en ytterligere utførelsesform inneholder den pergolidholdige matriksmasse ett eller flere lipofile hudpenetreringsforbedrende midler og/eller en eller flere myknere.

Egnede hudpenetreringsforbedrende midler er for eksempel mettede og/eller innettede fettsyrer med 8 til 18 karbonatomer, deres estere med en- eller flerverdige alifatiske alkoholer eller mettede og/eller umettede fettalkoholer med 8 til 18 karbonatomer.

Fortrinnsvis foreligger propylenglykolmonolaurat som hudpenetreringsforbedrende middel i den pergolidholdige masse.

Egnede myknere er for eksempel triestere av sitronsyre med alkanoler med 1 til 14 karbonatomer, triestere av glycerol med alkansyrer med 1 til 4 karbonatomer, diestere av ftalsyre med alkanoler med 1 til 4 karbonatomer og polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer med en molekylmasse mellom 5 000 og 10 000.

Fortrinnsvis foreliggende myknere er sitronsyretirbutylester og/eller sitronsyretiretylester.

I henhold til en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen oppviser bærerfolien av denne TTS på matrikssiden et metalldamp- eller oksygenbelegg.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en frengangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system (TTS) for transkutan administrering av pergolid som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at en homogen opptil 150 °C varm polymersmelte, bestående av ammoniumgruppeholdige (met)akrylatkopolymerer eller en blanding av aminogruppeholdige (met)akrylatkopolymerer med karbonylgruppeholdige (met)akrylatpolymerer, 10 til 50 vekt-% propylenglykol, opptil 5,0 vekt-% pergolid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (beregnet som pergolidbase) samt eventuelt ett eller flere hudpenetreringsfremmende midler og/eller en eller flere myknere kontinuerlig belegges på en bærer i en tykkelse på 0.02 til 0,4 mm, det oppnådde tosjiktslaminat utstyres med et dekksjikt og deretter påføres et større plaster, som er fritt for virksomt stoff, for fiksering av det oppnådde TTS på huden.

Den vesentlige fordel ved oppfinnelsens fremgangsmåte i motsetning til såkalte satsvise fremgangsmåter ligger i at polymermatriksen som inneholder den aktive bestanddel (I) fremstilles uten anvendelse av organiske oppløsningsmidler, og (II) tilberedningen av den aktive bestanddelholdige matriksmasse og dennes videre opparbeiding til et aktiv bestanddelholdig sjikt skjer i en kontinuerlig og kostnadsbesparende arbeidsgang. Prosesstidene kan forkortes til få minutter. Faren for spaltingsreaksjoner i den aktive bestanddelholdige polymersmelte kan derved så godt som utelukkes.

Oppbygningen av oppfinnelsens TTS er vist i figur 1.

Det består av en aktiv bestanddelholdig polymermatriks (1), en avtrekkbar beskyttelsesfolie (5), en indre dekkfolie (2) samt en overtape bestående av en bærerfolie (4) og en adhesivfilm (3).

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1 til 4

En med to doserere utstyrt, i samme retning løpende dobbelskrueekstruder mates kontinuerlig i to på hverandre følgende prosess-soner med en fast komponent, henholdsvis homogen faststoffblanding (komponent A) samt en flytende komponent B (når det gjelder sammensetningen av komponentene A og B vises det til tabell 1). Satsen smelteekstruderes med et totalgjennomløp på 1 kg/t ved en temperatur på 140°C, hvorved komponent A veies til kontinuerlig fra doserer nummer 1 i den første prosessdel og komponent, henholdsvis oppløsning, B kontinuerlig veies ut fra væskedoserer 2 i den andre prosessdel (doseringshastigheter er angitt i tabell 2). Etter at en har forlatt ekstruderen blir den oppnådde, varme pergolidholdige polymersmelten belagt direkte på en ca 100 um tykk polyesterfolie (lik beskyttelsesfolie 5) på en slik måte at påføringsvekten av polymermassen utgjør ca. 50 g/m<2>. Toskiktslaminatet bestående av beskyttelsesfolie og matriksmasse dekkes etter avkjøling med en ca. 20 jim tykk polyesterfolie (lik indre dekkfolie 2).

Fra det oppnådde, baneformede tresjiktslaminatet stanses det ut konturer av 5 cm2 store matriksstykker hvorved den indre dekkfolie 2 og den aktiv bestanddelholdige polymermatriks 1, imidlertid ikke beskyttelsesfolien 5, separeres. De dannede mellomsteg fjernes. På det oppnådde, baneformede laminat med formatstansede TTS matriser kasjeres det en tosjikts oppbygget, selvklebende overtapefolie bestående av en adhesiv klebefilm 3 på basis av tverrbundede akrylatkopolymerer og en (ytre) bærerfolie 4 av polyuretan. Det resulterende laminat stanses ut til ca 20 cm<2> store plastere bestående av komponentene 1,2, 3,4 og 5 i henhold til figur 1.

1) Kopolymer av metakrylsyre, metakrylat og metylmetakrylat; tilsvarer den polymere bestanddel av den vandige dispersjon Eudragit 4110 D i henhold til det tekniske produktblad for preparat Eudragit 4110 D fra firma Rohm, Darmstadt, Tyskland. 2) Kopolymer av dimetylaminoetylmetylakrylat og nøytrale metakrylsyreestere med maur- og smørsyre; tilsvarer normbladet Standard Sheet Eudragit 100, 01/96, Firma R6hm, Darmstadt, Tyskland. 3) Kopolymer av akryl- og metakrylsyreestere tilsvarende "Amino Methacrylate Copolymer" type B i henhold til USP 23/NF 18.

Fluksmålinger for pergolid in vitro.

a) Fluksmålinger gjennom musehud.

En TTS matriks med en utstanset flate på 2,5 cm<2> fikseres i en horisontal

diffusjonscelle på hornsjiktsiden av buk- og rygghuden til hårløse mus. Umiddelbart deretter fylles akseptorkammeret uten luftbobler med fosfatbufferoppløsning pH 6,2, forvarmet til 32 °C (Ph.. Eur., pH 6,4 R;innstilt til pH 6,2 med fosforsyre) og den frigivelsesmediet termostateres til 32 ± 0,5°C.

For uttak av prøver (etter 3; 6; 24; 30; 48; 54 og 72 timer), byttes frigivelsesmediet ut mot friskt, til 32 ± 0,5°C termostatert medium.

Innholdet av pergolidmesylat i frigivelses- henholdsvis akseptormediet bestemmes ved hjelp av høytrykksvæskekromatografl under de nedenfor oppførte betingelser. Stasjonær fase: Supelcosil LC-8-DB, 75 mm x 4,6 mm, 3 (xm; 45°C; søyletemperatur: 40°C; elueringsmiddel: 550 volumdeler vann, 450 volumdeler metanol og 1,7 volumdel dibutylamin, innstilt til pH 3,0 med fosforsyre; detektering: fluorescens, eksiteringsbølgelengde = 280 nm, emisjonsbølgelengde = 346 nm; flukshastighet: 1,5 ml per minutt;

injeksjonsvolum: 25 ul.

b) Fluksmålinger gjennom humanhud.

Det anvendes en hudprøve som er lagret maksimalt åtte uker ved - 18°C, fra

bukområdet til en kvinne. Ved prepareringen av hudstykket som ble benyttet for fluksmålingene skjedde ved separering av dermis ved hjelp av varmeseparering (Klingman & Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702 (1963)) i 60 °C varmt vann og den oppnådde epidermale membran ble oppbevart på filterpapir ved - 18°C maksimalt en uke og tint opp over natten før gjennomføring av målingen.

TTS matriksen ble fiksert i en modifisert Franz-celle med en frigivelses-henholdsvis diffusjonsflate på 1 cm2 på hornsjiktsiden av dette hudpreparat. Umiddelbart deretter ble akseptorkammeret i cellen (2,3 cm3 volum) fylt opp uten luftbobler med fosfatbufferoppløsning pH 6,2 (Ph. Eur., pH 6,4 R; innstilt til pH 6,2 med fosforsyre) og i frigivelsesmediet termostater! til 37 ± 0,5 °C (tilsvarende en hudoverflatetemperatur i den anvendte diffusjonscelle på 32°C). På prøvetidspunktene (etter 3; 6; 9; 12; 24; 48 timer) ble frigivelsesmediet byttet ut mot friskt, på forhånd temperert medium.

Innholdet av pergolidmesylat i frigivelses- henholdsvis akseptormediet ble bestemt ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi under de følgende betingelser. Stasjonær fase: Supelcosil LC-8.DB, 150 mm x 4,3 mm, 3 um;

45°C; søyletemperatur: 40°C; elueringsmiddel: 55 volumdeler vann, 45 volumdeler metanol og 1,7 volumdel dibutylamin, innstilt til pH 3,0 med fosforsyre; detektering UV ved 280 nm; strømningshastighet: 1,0 ml per minutt;

injeksjonsvolum: 20 ul.

Resultatene av disse undersøkelser på prøver i henhold til eksemplene 1 til 3 er oppsummert i tabell 3. Tabell 4 inneholder en oversikt over fluksratene for polymermatirkssystemer, henholdsvis oppløsninger, ifølge PCT/US96/09692, som kjent fra teknikken, og som oppviser en mengdeandel av pergolid på 5 til 10 vekt-% henholdsvis 2 og 5 vekt-%.

En sammenligning av fluksraten viser at oppfinnelsens TTS setter fri pergolid i overraskende store mengder gjennom huden på tross av en tydelig lavere fylling med aktiv bestanddel med en masseandel på mindre enn 1 vekt-%, enn i sammenligningseksemplene. Således oppviser den i oppfinnelsens TTS foreliggende matriks i henhold til eksempel 2 og som inneholder en mengde av aktiv bestanddel på kun 0,87 %, med sine 2,4 ug/cm<2>/t sågar en høyere fluks gjennom humanhud enn samtlige matriksformuleringer i henhold til PCT/US96/09692, som inneholder en pergolidandel på opptil 10 vekt-% samt høye andeler hudpenetrasjonsforbedrende midler. Dette resultat er desto mer overraskende fordi fluksmålingene i tillegg skjedde ved et til 32 °C temperert akseptormedium og altså derved ved en temperatur som ligger 3 °C lavere enn det som ble benyttet i PCT/US96/09692, altså i sin tur under betingelser som er klart mer ugunstige for penetreringen av aktiv bestanddel.

Utover dette viser det seg at pergolidmengden som var tilstede i oppfinnelses TTS i løpet av undersøkelsestidsrommet på to dager praktisk talt kvantitativt ble satt fri gjennom huden. Dette er særlig gunstig da man ved dette kan unngå at restmengder av meget virksomme og kostbare aktive bestanddeler som til slutt fremdeles er til stede i TTS, må kasseres.

Claims

1. Transdermalt, terapeutisk system (TTS) for transkutan administrering av pergolid over flere dager med en innretning for fiksering av TTS på huden, karakterisert ved at dette TTS inneholder en sjiktformet, pergolidholdig matriksmasse som inneholder en ammoniumgruppeholdig (met)akrylatkopolymer eller en blanding av aminogruppeholdige (met)akrylatkopolymerer og karboksylgruppeholdige (met)akrylatpolymerer, 10 til 50 vekt-% propylenglykol, opptil 5 vekt-% pergolid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (beregnet som base) og dette, bortsett fra frisettingsflaten på påføringsstedet, er omgitt av et større, virkestoff-fritt plaster for fiksering på huden.

2. TTS ifølge krav 1, karakterisert ved at den virkestoffholdige matriksmasse inneholder 0,5 til 2 vekt-% pergolid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (beregnet som base).

3. TTS ifølge krav log2, karakterisert ved at den pergolidholdige matriksmasse inneholder pergolidmesylat.

4. TTS ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at den pergolidholdige matriksmasse inneholder ett eller flere lipofile hudpenetreringsfremmende midler og/eller en eller flere myknere.

5. TTS ifølge krav 4, karakterisert ved at den pergolidholdige matriksmasse inneholder propylenglykolmonolaurat som hudpenetreringsfremmende middel.

6. TTS ifølge krav 4, karakterisert ved at den pergolidholdige matriksmasse inneholder sitronsyretiretylester og/eller sitronsyretirbutylester som mykner.

7. TTS ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at bærerfolien på matrikssiden oppviser et metalldamp- eller oksydbelegg.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system (TTS) for transkutan administrering av pergolid i henhold kravene 1 til 6, karakterisert ved at en homogen, opptil 150°C varm polymersmelte, bestående av ammoniumgruppeholdige (met)akrylatkopolymerer eller en blanding av aminogruppeholdige (met)akrylatkopolymerer med karbonylgruppeholdige (met)akrylatkopolymerer, 10 til 50 vekt-% propylenglykol, opptil 5,0 vekt-% pergolid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav (beregnet som pergolidbase) samt eventuelt ett eller flere hudpenetreringsfremmende midler og/eller en eller flere myknere kontinuerlig belegges på en bærer i en tykkelse på 0,02 til 0,4 mm, det oppnådde tosjiktslaminat utstyres med et dekkskikt og deretter påføres et større plaster, som er fritt for virksomt stoff, for fiksering av det oppnådde TTS på huden.