PL192213B1 - Poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) zawierający pergolid - Google Patents
Poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) zawierający pergolidInfo
- Publication number
- PL192213B1 PL192213B1 PL344160A PL34416099A PL192213B1 PL 192213 B1 PL192213 B1 PL 192213B1 PL 344160 A PL344160 A PL 344160A PL 34416099 A PL34416099 A PL 34416099A PL 192213 B1 PL192213 B1 PL 192213B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pergolide
- tts
- skin
- matrix
- meth
- Prior art date
Links
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 34
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 12
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 claims description 11
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000010408 film Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Poprzezskórny uklad terapeutyczny (TTS) do poprzezskórnego aplikowania pergolidu w ciagu wielu dni za pomoca utrwalania TTS na skórze, znamienny tym, ze TTS zawiera matry- cowa mase pergolidonosna, uksztaltowana w postaci warstwy, która zawiera (met) akrylanowy kopolimer zawierajacy grupy amoniowe lub mieszanine (met) akrylanowego kopolimeru zawiera- jacego grupy amoniowe i (met) akrylanowego kopolimeru zawierajacego grupy karboksylowe, 10-50% wagowych glikolu propylenowego, co najwyzej 5,0% wagowych pergolidu lub jego far- makologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada), i ta warstwa, z wyjatkiem swej po- wierzchni uwalniania w miejscu aplikacji, jest otoczona wiekszym plastrem, wolnym od substancji czynnej, dla utrwalenia na skórze. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) do poprzezskórnego aplikowania pergolidu w ciągu wielu dni oraz sposób jego wytwarzania bez stosowania rozpuszczalników.
Biodyspozycyjność doustnie aplikowanych substancji czynnych jest często niezadowalająca. Metabolizm wątrobowy wielu substancji czynnych może w przypadku pierwszego przejścia przez wątrobę prowadzić do niepożądanych stosunków stężeniowych, toksycznych produktów ubocznych i do zmniejszenia działania lub nawet do zaniku działania. W porównaniu z podawaniem doustnym stosowanie poprzezskórne wykazuje różne zalety. Doprowadzaniem substancji czynnej można lepiej sterować w ciągu dłuższego okresu, dzięki czemu unika się dużych wahań poziomu we krwi. Przy tym można przeważnie potrzebną dawkę terapeutycznie skuteczną wyraźnie zmniejszyć. Poza tym plaster często będzie przez pacjentów bardziej faworyzowany niż codziennie jednokrotnie lub wielokrotnie przyjmowane tabletki.
W przeszłości w celu przezwyciężenia omówionych wad niepoprzezskórnego podawania substancji czynnych dla terapii różnych schorzeń wchodziło w rachubę mnóstwo poprzezskórnych układów terapeutycznych (TTS) o rozmaitej budowie.
I tak niżej wyliczone dokumenty techniczne dla szerokiej różnorodności układowe i miejscowo reagujących substancji czynnych opisują ich pozajelitowe aplikowanie albo na bazie układów kontrolujących dawkę albo układów ogólnie uwalniających. Przykładowo są to opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,211; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,559,222; 4,568,343; 4,573,995, 4,588,580; 4,645,502; 4,702,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,849,226; 4,908,027; 4,943,435 i 35 5,004,610.
W późnych latach sześćdziesiątych tego stulecia pierwotnie przyjmowano teoretycznie, że każda substancja czynna o krótkim okresie półtrwania, ale o wysokiej skuteczności i dobrej zdolności przechodzenia przez skórę byłaby odpowiednia dla bezpiecznego i skutecznego podawania za pomocą układu TTS. Te początkowe oczekiwania pod względem możliwości poprzezskórnego aplikowania substancji czynnych za pomocą układów TTS nie mogły się jednak spełnić. Znajduje to swoje uzasadnienie głównie w tym, że skóra z natury jest wyposażona w nieprzejrzaną różnorodność właściwości, aby zachować swą funkcję jako nienaruszonej bariery przed wniknięciem do ciała substancji nieswoistych dla ustroju. (Patrz w tym celu: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M. Knepp i współpracownicy, CRC Critical Review and Terapeutic Drug Carier Systems, tom 4, wydanie 1 (1987)).
Stąd też poprzezskórne aplikowanie jest do dyspozycji tylko dla tych nielicznych substancji czynnych, które wykazują odpowiednią kombinację wielu korzystnych charakterystyk. Dla określonej substancji czynnej są jednak te żądane charakterystyki, które powinny zapewnić bezpieczne i skuteczne podawanie poprzezskórne, nie do przewidzenia.
Wymaganiami stawianymi substancji czynnej, odpowiedniej dla aplikowania poprzezskórnego są:
- zdolność przechodzenia przez skórę,
- nie naruszanie właściwości klejących plastra przez substancję czynną,
-zapobieganie podrażnieniom skóry,
-zapobieganie odczynom uczuleniowym,
-korzystne właściwości farmakokinetyczne,
-korzystne właściwości farmakodynamiczne,
-dość szeroki zakres terapeutyczny,
- właściwości metaboliczne, które są spójne ze stosowaniem terapeutycznym w przypadku aplikowania ciągłego.
Omówiona lista wymagań niewątpliwie nie jest wyczerpana. Aby substancja czynna mogła być do dyspozycji dla aplikowania poprzezskórnego, pożądana jest „właściwa” kombinacja tych wszystkich wymagań.
To, co omówiono poprzednio dla substancji czynnej, jednakowo obowiązuje dla zestawu-TTS, zawierającego daną substancję czynną, i dla jego układu konstrukcyjnego.
W przypadku poprzezskórnych układów terapeutycznych (TTS) zwykle chodzi o plastry, które wyposażono w nieprzepuszczalną warstwę pokrywną, zdzieralną warstwę zabezpieczającą, matrycę zawierającą substancję czynną lub zawierający substancję czynną zasobnik z błoną (przegrodą) półPL 192 213 B1 przepuszczalną. W pierwszym przypadku nazywa się je plastrami matrycowymi, w drugim przypadku zaś układem przegrodowym.
Na warstwę pokrywną zwykle stosuje się poliester, polipropylen, polietylen, poliuretan itd., które też mogą być metalizowane lub pigmentowane. Dla zdzieralnych warstw zabezpieczających w rachubę wchodzą m.in. poliester, polipropylen albo też papier z powłoką silikonową i/lub polietylenową.
Na farmaceutycznie bądź medycznie rozpowszechnione matryce zawierające substancję czynną stosuje się substancje na osnowie poliakrylanu, silikonu, poliizobutylenu, kauczuku butylowego, kopolimeru styren/butadien lub kopolimeru styren/izopren.
Błony, stosowane w układach przegrodowych, mogą być mikroporowate lub półprzepuszczalne i tworzy się je zwykle na osnowie obojętnych polimerów, zwłaszcza polipropylenu, polioctanu winylu lub silikonu.
Podczas gdy zawierające substancję czynną zestawy matrycowe mogą być samoprzylepne, jednak w zależności od zastosowanej substancji czynnej uzyskuje się matryce zawierające substancję czynną, które nie są samoprzylepne, toteż w następstwie tego plaster lub układ TTS musi konstrukcyjnie być wyposażony w taśmę powłokową.
W celu zapewnienia potrzebnej szybkości przepływu substancji czynnej często są potrzebne środki wzmagające penetrację skóry, takie jak alifatyczne, cykloalifatyczne i/lub aromatyczno-alifatyczne alkohole, obejmujące każdorazowo alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe i każdorazowo o co najwyżej 8 atomach węgla, mieszanina alkohol/woda, nasycony i/lub nienasycony alkohol tłuszczowy o każdorazowo 8-18 atomach węgla, nasycone i/lub nienasycone kwasy tłuszczowe o każdorazowo 8-18 atomach węgla i/lub ich estry oraz witaminy jako dodatek.
Ponadto do matrycy zawierającej substancję czynną dodaje się często stabilizatory, takie jak poliwinylopirolidon, bursztynian α-tokoferolu, galusan propylowy, metionina, cysteina i/lub chlorowodorek cysteiny.
Jak ukazuje poprzednio omówione zestawienie, znane są liczne konstrukcje-TTS i w tym celu stosowane materiały. Należy zresztą uwzględnić wiele współdzielonych wymagań, jeśli lek w postaci układu-TTS ma zadośćuczynić potrzebom medycznym.
Przy opracowywaniu układu-TTS zawierającego substancję czynną należy uwzględnić następujące pozycje problemowe:
1. W celu osiągnięcia terapeutycznie niezbędnych szybkości penetracji substancji czynnej przez skórę potrzebne jest przeważnie wysokie obsadzenie substancją czynną matrycy polimerycznej. Po zakończeniu aplikacji pozostającą w układzie-TTS, terapeutycznie nie wykorzystaną substancję czynną jako odpad usuwa się wraz z plastrem. Jest to jednak, zwłaszcza w przypadku wysoko skutecznych i drogich substancji czynnych, niepożądane z powodu kosztów i ochrony środowiska.
2. Obsadzona substancją czynną i ewentualnie dodatkowo obsadzona środkami wzmagającymi penetrację skóry matryca polimeryczna jest w przypadku dłuższego składowania nie stabilna. W szczególności może wystąpić rekrystalizacja substancji czynnej, która prowadzi do niekontrolowanego spadku zdolności uwalniania substancji czynnej z układu-TTS.
3. Wysokie obsadzenie nośnika polimerycznego substancją czynną i/lub środkami wzmagającymi penetrację skóry utrudnia w przypadku samoprzylepnych błon polimerycznych nastawienie optymalnych właściwości przyczepnościowych układu poprzezskórnego.
4. Szybkość resorpcji substancji czynnej obniża się w przypadku stosowania w ciągu wielu dni, toteż potrzebne są dodatkowe warstwy i/lub składniki sterujące.
5. Jeśli obsadzone substancją czynną warstwy wytwarza się z roztworów organicznych, to występuje problem pozostawania po procesie suszenia resztek rozpuszczalnika w warstwie zawierającej substancję czynną. Dodatkowo istnieje niebezpieczeństwo niepożądanego odparowania lotnych substancji pomocniczych podczas wytwarzania. Ponieważ z powodów stabilności fizycznej i zgodliwości układu ze skórą z reguły dąży się do całkowitego uwolnienia rozpuszczalnika, musi zasobnik być zbudowany ewentualnie z kilku warstw. To znów prowadzi do podwyższenia kosztów wytwarzania.
Omówione problemy warunkują przeto mnogość postaci wykonania poprzezskórnych układów terapeutycznych, która znajduje swoje odbicie w stanie techniki dla tej dziedziny.
Nowszy przegląd tego daje przykładowo opis US-PS 5,622,926 (Wick i współpracownicy, 1997). Dokument ten omawia układy poprzezskórne, które zawierają monolityczną, termoplastyczną warstwę polimeryczną, w której jednorodnie rozproszona jest substancja czynna, korzystnie nikotyna, oraz omawia sposób bezrozpuszczalnikowego wytwarzania tej warstwy, zawierającej substancję czynną, drogą mieszania czynnego składnika z polimerycznym materiałem nośnikowym w stopionym polime4
PL 192 213 B1 rze w temperaturze 170-200°C. Do utrwalenia zawierającej substancję czynną warstwy matrycowej na skórze służy dodatkowa błona kleju kontaktowego, którą nanosi się na matrycę z substancją czynną, i w razie potrzeby służy dodatkowo plaster o większej powierzchni, który na odwróconej od skóry stronie matrycy nanosi się na zawierającą substancję czynną warstwę polimeryczną.
Podobne zasady konstrukcji dla poprzezskórnych układów omówiono też w opisach PCT/US 96/09692 i DE 196 26 621 dla plastrowych preparatów zawierających pergolid. Według obu dokumentów można penetrację skóry przez pergolid z matrycy polimerycznej zwiększyć dzięki specjalnym środkom wzmagającym penetrację. W opisie PCT/US 96/09692 kopolimery etylen-octan winylu(EVA), stosowane jako nośnik substancji czynnej, rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym w celu zarobienia pergolidu. W opisie DE 196 26 621 pergolid zarabia się w stosowanym jako nośnik substancji czynnej polimerze akrylanowym, dyspergując substancję czynną w roztworze polimerów w rozpuszczalnikach organicznych. Wytwarzanie błon każdorazowo zachodzi następnie na drodze powlekania i usuwania rozpuszczalnika organicznego z odpowiedniej mieszanki polimer-/substancja czynna/-środek wzmagający penetrację.
W celu leczenia choroby Parkinsona dąży się według opisu PCT/US 96/09692 do poziomu pergolidu w osoczu rzędu 0,1-1 ng/ml, odpowiadającego szybkości uwalniania co najmniej 100 μg/godzinę, korzystnie 150 μg/godzinę.
W opracowywaniu układów poprzezskórnych szczególnie interesujące są polimery na osnowie estrów kwasu akrylowego i estrów kwasu metakrylowego z uwagi na relatywnie dobre zdolności przyjmowania i uwalniania w przypadku mnóstwa substancji czynnych. W celu zapobieżenia stosowaniu rozpuszczalników w przypadku wytwarzania układów matrycowych na osnowie poli (met) akrylanów omówiono w opisie DE 4310012 skórny układ terapeutyczny, w którym jedną lub więcej warstw buduje się z mieszanek poli (met) akrylanów i wytwarza ze stopu, a pierwszy składnik mieszanki składa się z polimerów (met) akrylowych, zawierających grupy funkcyjne, drugi składnik mieszanki reguluje właściwość płynięcia i zawiera tylko nieistotne ilości grup funkcyjnych. Te złożone układy z poli (met) akrylanami o grupach funkcyjnych powinny umożliwiać sterowane uwalnianie substancji czynnej lub substancji czynnych na bądź przez skórę i umożliwiać łatwą drogę wytwarzania. Zaletom w wytwarzaniu w porównaniu ze sposobami bazującymi na rozpuszczalnikach przeciwstawia się w przypadku takich układów jednak zgodnie z doświadczeniem szereg niedogodności, które są uwarunkowane przez:
1. dłużej utrzymujące się obciążenie cieplne wszystkich składników-TTS w przypadku (1) wytwarzania stopionego polimeru, (2) jednorodnego zarabiania substancji czynnej bądź substancji czynnych i/lub (3) powlekania gorącej masy, zawierającej substancję czynną, na odpowiednich materiałach nośnikowych z podwyższonym ryzykiem reakcji rozpadu lub rozkładu w tym stopionym polimerze i/lub podczas składowania polimerycznych warstw zawierających substancję czynną;
2. trudności w zoptymalizowaniu balansu współ-/przyczepnościowego warstwy zawierającej poli (met) akrylany, gdyż sieciowanie kopolimeru akrylanowego za pomocą wiązań kowalencyjnych podczas wytwarzania zawierającej substancję czynną matrycy polimerycznej w stopie nie jest możliwe, i jest związane z problemami, które mogą wystąpić wskutek płynięcia na zimno masy polimerycznej w przypadku stosowania na skórę i/lub składowania.
Jak wskazuje poprzednie omówienie, znanych jest wiele konstrukcji plastra i w tym celu stosowanych materiałów. Atoli do dziś dla wielu na poprzezskórne układy terapeutyczne przetworzonych substancji czynnych istnieje wielkie zapotrzebowanie na postawienie do dyspozycji układów-TTS, umożliwiających terapeutycznie żądane uwalnianie substancji czynnej bez kosztownych nakładów konstrukcyjnych, i w ogólnym przeglądzie ich składników stanowiących stosunek optymalny. Obowiązuje to także dla substancji czynnej o nazwie pergolid, gdy ma on być aplikowany poprzezskórnie.
Terapeutycznie stosuje się pergolid sam albo w połączeniu z dalszymi substancjami czynnymi w celu zwalczania choroby Parkinsona. Poprzezskórna aplikacja pergolidu za pomocą układu-TTS jest godna polecenia, gdyż w warunkach ominięcia przewodu pokarmowego i pierwszego przejścia przez wątrobę unika się szczytów stężeniowych pergolidu we krwi, które mogą prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, takich jak omamy, zawroty głowy, nudności i wymioty. Dzięki ominięciu metabolizmu- „pierwszego przejścia” w wątrobie można w porównaniu z podawaniem doustnym podwyższyć biodyspozycyjność pergolidu bądź zmniejszyć dawkę całkowitą, która jest potrzebna do uzyskania terapeutycznie żądanego działania.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto wyeliminowanie uprzednio omówionych niedogodności układu-TTS z pergolidem i postawienie do dyspozycji konstrukcyjnie prostego, zgodliwego
PL 192 213 B1 ze skórą, w ciągu dłuższego okresu składowania i aplikowania fizycznie i chemicznie stabilnego układu-TTS do poprzezskórnej aplikacji pergolidu, który to układ-TTS:
a) przy małym obsadzeniu substancji czynnej na jednostkę powierzchni uwalniałby na skórę lub poprzez skórę możliwie wiele substancji czynnej,
b) po zakończeniu aplikacji możliwie całkowicie oddawałby na skórę zawartą substncję czynną, i
c) byłby bezrozpuszczalnikowy.
W celu rozwiązania tego zadania daje się do dyspozycji układ-TTS i sposób jego wytwarzania bez stosowania rozpuszczalników, specjalny skład którego to układu-TTS nieoczekiwanie spełnia poprzednio omówione postawienie zadania. Ten układ-TTS zawiera matrycową masę pergolidonośną w postaci warstwy, przy czym masa matrycowa zawiera (met) akrylanowy kopolimer zawierający grupy amoniowe lub mieszaninę (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy amoniowe i (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy karboksylowe, 10-50% wagowych glikolu propylenowego, co najwyżej 5,0% wagowych pergolidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada), i ta warstwa, z wyjątkiem swej powierzchni uwalniania w miejscu aplikacji, jest otoczona większym plastrem, wolnym od substancji czynnej, dla utrwalenia na skórze.
W myśl wynalazku rozumie się niżej podane pojęcia i/łub słowa następująco:
a) „bezrozpuszczalnikowy”: w celu wytworzenia matrycy polimerycznej nie stosuje się żadnego rozpuszczalnika, który w toku sposobu wytwarzania ponownie usuwa się w daleko idącym stopniu, tak jak to ma miejsce w tak zwanym sposobie „bazującym na rozpuszczalnikach”;
b) „wiele dni”: układy-TTS można w celu terapeutycznego stosowania aplikować na skórę w ciągu 1-3 dni;
c) „roztwór stały”: farmaceutyczna substancja czynna występuje w matrycy plastrowej rozproszona w postaci roztworu o rozdrobnieniu cząsteczkowym.
Z uwagi na skład według wynalazku i na konstrukcyjną budowę układu-TTS jest zaskakujące, że stabilnie wcielony w matrycę polimerową może być wysoki udział glikolu propylenowego i to bez tego, żeby w przypadku długotrwałego składowania z matrycy plastrowej migrował glikol propylenowy.
Według korzystnej postaci wykonania jest w matrycy polimerycznej zawarte 0,5-2% wagowych pergolidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada).
Pergolid w układzie-TTS może być w matrycy polimerycznej zawarty w postaci wolnej zasady lub w postaci jednej z jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, takich jak chlorowodorek, octan lub metanosulfonian pergolidu. W matrycy polimerycznej jest korzystnie zawarty metanosulfonian pergolidu.
Według jednej z dalszych postaci wykonania matrycowa masa pergolidonośna zawiera jeden lub wiele środków wzmagających penetrację skóry i/lub jeden lub wiele zmiękczaczy.
Odpowiednimi środkami wzmagającymi penetrację skóry są przykładowo nasycone i/lub nienasycone kwasy tłuszczowe o każdorazowo 8-18 atomach węgla, ich estry z jedno- lub wielowodorotlenowymi alkoholami alifatycznymi albo nasycone i/lub nienasycone alkohole tłuszczowe o każdorazowo 8-18 atomach węgla.
Korzystnie matrycowa masa pergolidonośna zawiera monolaurynian glikolu propylenowego jako środek wzmagający penetrację skóry.
Odpowiednimi zmiękczaczami są przykładowo trójestry kwasu cytrynowego z alkanolami o każdorazowo 1-4 atomach węgla, trójestry gliceryny z kwasami alkanokarboksylowymi o każdorazowo 1-4 atomach węgla, dwuestry kwasu ftalowego z alkanolami o każdorazowo 1-4 atomach węgla i kopolimery polioksoetyleno-polioksopropylenowe o masie cząsteczkowej 5000-10000.
Korzystnie zawartymi zmiękczaczami są cytryniany trójbutylowe i/lub cytryniany trójetylowe.
Według jednej z dalszych postaci wykonania wynalazku folia nośnikowa układu-TTS od strony matrycy ma powłokę z naparowanego metalu lub powłokę tlenkową.
Układ-TTS według wynalazku można wytwarzać według niżej objaśnionego sposobu.
Zdolną do powlekania, pergolidonośną masę matrycową wytwarza się drogą wytłaczania ze stopu, przy czym homogenicznym, do temperatury co najwyżej 150°C ogrzanym stopem polimerowym, składającym się z (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy amoniowe albo z mieszaniny (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy amoniowe i (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy karboksylowe, z 10-50% wagowych glikolu propylenowego, z co najwyżej 5% wagowych pergolidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada pergolidowa) oraz ewentualnie z jednego lub wielu środków wzmagających penetrację skóry i/lub z jednego lub wielu zmiękczaczy, nieprzerwanie powleka się nośnik warstwą o grubości 0,02-0,4 mm, otrzymany
PL 192 213 B1 laminat dwuwarstwowy zaopatruje się w warstwę pokrywną i na niej nanosi się większy plaster, wolny od substancji czynnej, dla utrwalania układu-TTS na skórze.
Istotna zaleta sposobu według wynalazku w przeciwieństwie do tak zwanego „sposobu periodycznego” polega na tym, że matrycę polimeryczną, zawierającą substancję czynną, (I) wytwarza się bez stosowania rozpuszczalników organicznych i (II) przygotowanie matrycowej masy zawierającej substancję czynną i dalsze przetwarzanie tej masy na warstwę zawierającą substancję czynną następują w ciągłym i oszczędzającym koszta toku postępowania: czas procesu można skrócić do kilku minut. Niebezpieczeństwo reakcji rozkładu w zawierającym substancję czynną stopie polimerycznym można dzięki temu wykluczyć w dalekim stopniu.
Nadto dzięki ciągłemu wytwarzaniu pergolidonośnej masy polimerycznej omija się problemy podwyższania skali (Scaling-Up), tzn. w przypadku podwyższania wielkości wsadu bądź szarży nie jest dla wytwarzania zawierającego substancję czynną stopu polimerycznego potrzebna żadna zmiana na większe urządzenia produkcyjne, która zazwyczaj związana jest z czasochłonnymi i kosztownymi pracami instalowania, wykwalifikowania i uaktualniania oraz ewentualnie też zmianami receptury.
Budowa układów-TTS według wynalazku jest przedstawiona na fig. 1.
Układ-TTS składa się z zawierającej substancję czynną matrycy polimerycznej (1), zdzieralnej folii zabezpieczającej (5), wewnętrznej folii pokrywnej (2) oraz warstwy powłokowej (Overtape), która obejmuje folię nośnikową (4) i błonę przyczepnościową (3).
Podane niżej przykłady objaśniają wynalazek.
Przykłady 1-4
Równokierunkowo pracującą wytłaczarkę dwuślimakową, wyposażoną w 2 dozowniki, zasila się nieprzerwanie w dwóch po sobie następujących strefach postępowania stałym składnikiem bądź jednorodną mieszanką substancji stałych (składnik A) oraz ciekłym składnikiem B (zestawienie składników A i B podaje tabela 1). Szarżę tę w temperaturze 140°C wytłacza się ze stopu ze zdolnością przerobową 1 kg/godzinę, przy czym nieprzerwanie z dozownika 1 odważa się składnik A do pierwszej części postępowania, i z ciekłego dozownika 2 odważa się składnik bądź roztwór B do drugiej części postępowania (szybkości dozowania patrz tabela 2). Po opuszczeniu wytłaczarki otrzymanym gorącym, pergolidonośnym stopem polimerycznym tak powleka się poliestrową folię o grubości około 100 μm (=folia zabezpieczająca (5)), żeby naniesiony ciężar masy polimerycznej 2 wyniósł około 50 g/m2. Ten laminat dwuwarstwowy, składający się z folii zabezpieczającej i masy matrycowej, po ochłodzeniu okrywa się poliestrową folią o grubości około 20 μm (= wewnętrzna folia pokrywna (2)).
Z otrzymanego wstęgowego laminatu trójwarstwowego wykrawa się kontury kawałków matrycowych o wielkości 5 cm2, przy czym przecina się wewnętrzną warstwę pokrywną (2) i zawierającą substancję czynną matrycę polimeryczną (1), lecz nie przecina się folii zabezpieczającej (5). Powstałe mostki międzywykrojowe oddziela się kratkami. Na otrzymany wstęgowy laminat z formatowo wykrawanymi matrycami-TTS nalepia się 2-warstwowo zbudowaną, samoprzylepną folię powłokową, składającą się z błony (3) kleju przylepcowego na osnowie usieciowanego kopolimeru akrylanowego i z (zewnętrznej) folii nośnej (4) z poliuretanu. Wynikowy laminat tnie się tłocznikiem na plastry o wielkości 20 cm2, składające się ze składników (1, 2, 3, 4, 5) odpowiednio do fig. 1.
Tab e l a 1
Formuła wytwarzania z przykładów 1-4
| Składnik | Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Składnik A (stały) | ||||
| Metanosulfonian pergolidu | 1,67 | 1,74 | 1,47 | ./. |
| Eudragit 4135 F1) | 13,33 | 13,91 | ./. | 13,56 |
| Eudragit E 1002) | 85,00 | 84,35 | ./. | 86,44 |
| Eudragit RS 1003) | ./. | ./. | 98,53 | ./. |
| Składnik B (ciekły) | ||||
| Glikol propylenowy (PG) | 100,00 | 94,12 | 100,00 | ./. |
PL 192 213 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Monolaurynian glikolu propylenowego | 5,88 | ./. | ./. | |
| 2,5% roztwór metanosulfonianu pergolidu w PG | ./. | ./. | 100,00 |
1) Kopolimer z kwasu metakrylowego, akrylanu metylowego i metyloakrylanu metylowego; odpowiada polimerycznemu składnikowi wodnej zawiesiny Eudragit 4110 D według technicznej instrukcji Eudragit 4110 D, 05/97, firmy Rohm, Darmstadt, RFN 2) Kopolimer z metyloakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metyloakrylowego z kwasem mrówkowym i masłowym; odpowiada normie Eudragit 100, 01/96, firmy Rohm, Darmstadt, RFN 3) Kopolimer z estrów kwasu akrylowego i metyloakrylowego, odpowiadający „Ammino Methacrylate Copolymer” typu B według farmakopei USP 23/NF 18.
Tabe la 2
Parametry wytwarzania (szybkości dozowania) dla przykładów 1-4
| Szybkość dozowania (g/h) | ||||
| Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | |
| Dozowanie substancji stałej (składnik A) | 600 | 575 | 680 | 1180 |
| Dozowanie substancji ciekłej (składnik B) | 400 | 425 | 320 | 820 |
Pomiary przepływu pergolidu in vitro
a) Pomiary przepływu przez skórę myszy 2
Matrycę-TTS o wykrojonej powierzchni 2,5 cm2 w poziomej komórce dyfuzyjnej utrwala się na stronie rogowej warstwy skóry brzucha i grzbietu bezwłosej myszy. Bezpośrednio po tym komorę akceptorową tej komórki napełnia się bez pęcherzyków powietrza za pomocą wstępnie do temperatury 32°C ogrzanego roztworu buforu fosforanowego o wartości pH=6,2 (Ph. Eur., pH 6,4 R; nastawiony kwasem fosforowym na pH=6,2) i środowisko uwalniania termostatuje się w temperaturze 32 ± 0,5°C. Dla pobrania próbek (po upływie 3; 6; 24; 30; 48; 54 i 72 godzin) wymienia się środowisko uwalniania na świeże środowisko, termostatowane w temperaturze 32 ± 0,5°C.
Zawartość metanosulfonianu pergolidu w środowisku uwalniania bądź środowisku akceptorowym określa się za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej w niżej omówionych warunkach. Faza nieruchoma: Supelcosil LC-8-DB, 75 mm x 4,6 mm, 3 μm; 45°C; temperatura kolumny: 40°C; eluent: 550 części objętościowych wody, 450 części objętościowych metanolu i 1,7 części objętościowych dwubutyloaminy, nastawiony kwasem fosforowym na pH=3,0; detekcja: fluorescencja, długość fali wzbudzenia = 280 nm, długość fali emisji = 346 nm; szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę; objętość wstrzyknięcia: 25 pi.
b) Pomiary przepływu przez skórę ludzką
Stosowano próbkę skóry z obszaru brzucha kobiety,przechowanąco najwyżej 8 tygodni w temperaturze -18°C. Preparacja kawałka skóry, stosowanego do pomiarów przepływu, następowała przez oddzielenie skóry za pomocą separacji na gorąco (Klingman & Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702 (1963)) w ogrzanej do 60°C wodzie, otrzymaną błonę naskórkową przechowywano na bibule filtracyjnej w temperaturze -18°C w ciągu co najwyżej 1tygodnia i przed przeprowadzeniem pomiaru rozmrażano w ciągu nocy.
Matrycę-TTS w zmodyfikowanej komórce Franz'a o powierzchni uwalnianiabądź dyfuzji rzędu 1 cm2 utrwala się na stronie rogowej warstwy wciętego preparatu skóry. Bezpośrednio po tym komorę akceptorową tej komórki (2,3 cm3 objętości) napełnia się bez pęcherzyków powietrza roztworem buforu fosforanowego o wartości pH=6,2 (Ph. Eur., pH 6,4 R; nastawiony kwasem fosforowym na wartość pH=6,2) i środowisko uwalniania termostatuje się w temperaturze 32 ± 0,5°C (odpowiednio do temperatury powierzchni skóry w stosowanej komórce dyfuzyjnej rzędu 32°C). Dla pobrania próbek (po upływie 3;6; 24; 30; 48; 54 i 72 godzin) wymienia się środowisko uwalniania na świeże środowisko, wstępnie termostatowane.
PL 192 213 B1
Zawartość metanosulfonianu pergolidu w środowisku uwalniania bądź środowisku akceptorowym określa się za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej w niżej omówionych warunkach.
Faza nieruchoma: Supelcosil LC-8-DB, 150 mm x 4,3 mm, 3 μm; 45°C; temperatura kolumny: 40°C; eluent: 55 części objętościowych wody, 45 części objętościowych metanolu i 1,7 części objętościowych dwubutyloaminy, nastawiony kwasem fosforowym na pH=3,0; detekcja nadfioletu przy 280 nm; szybkość przepływu: 1,0 ml/minutę; objętość wstrzyknięcia: 20 μ|.
Wyniki badań na próbkach badawczych według przykładów 1-3 zestawiono w tabeli 3. Tabela 4 zawiera przegląd szybkości przepływu znanych ze stanu techniki układów matryc polimerycznych bądź roztworów według opisu PCT/US 96/09692, które wykazują udział wagowy pergolidu rzędu 5-10% wagowych bądź 2-5% wagowych.
Porównanie szybkości przepływu ukazuje, że zgodny z wynalazkiem układ-TTS pomimo odpowiadającego zawartości mniejszej niż 1% układ-TTS pomimo odpowiadającego zawartości mniejszej niż 1% wagowy, wyraźnie niższego obsadzenia substancją czynną niż w przykładach porównawczych uwalnia peregolid przez skórę z zaskakująco wysoką szybkością. I tak zawarta w zgodnym z wynalazkiem układzie-TTS matryca, odpowiadająca przykładowi 2, zawierająca tylko 0,87% wagowych substancji czynnej, wykazuje przy wartości 2,4 μg/cm2/h nawet wyższy przepływ przez skórę ludzką niż wszystkie preparaty matrycowe z opisu PCT/US 96/09692, które zawierają udział pergolidu do 10% wagowych oraz wysokie udziały środków wzmagających penetrację przez skórę. Wynik ten tym bardziej zaskakujący, że pomiar przepływu za pomocą termostatowanego w 32°C środowiska akceptorowego nadto przeprowadzono w temperaturze o 3°C niższej niż w opisie PCT/US 96/09692, czyli w warunkach, które dla penetracji substancji czynnej są wyraźnie mniej korzystne.
Poza tym okazało się, że ilości pergolidu, zawarte w układzie-TTS według wynalazku można w okresie doświadczalnym rzędu 2 dni uwalniać przez skórę praktycznie ilościowo. Jest to szczególnie korzystne, gdyż dzięki temu po zakończeniu aplikacji można w układzie-TTS uniknąć pozostających ilości resztkowych wysoko skutecznej i drogiej substancji czynnej.
Tabe la 3
Szybkości przepływu pergolidu przez wycięte preparaty skóry (przykłady 1-3)
| Preparat | Zawartość metanosulfonianu pergolidu w matrycy % wagowe (mg/16 cm2) | Szybkość przepływu ^g/cm2/h) | Średnia kumulacyjna szybkość przepływu ^g/12 cm2) | |
| Po 24 godz. | Po 48 godz. | |||
| Skóra myszy | ||||
| Przykład 1: Przykład 2: n = 3 | 0,61% (0,48 mg ± 10%) 0,87% (0,78 mg ± 10%) | 1,0 1,8 | 394 (82%)* 687 (88%)* | 454 (95%)* 815 (=100%)* |
| Skóra ludzka | ||||
| Przykład 1: Przykład 2: n = 4 | 0,61% (0,48 mg ± 10%) 0,87% (0,78 mg ± 10%) | 1,0 2,4 | 258 (54%)* 576 (74%)* | 302 (63%)* 682 (87%)* |
| Skóra myszy | ||||
| Przykład 3: n = 3 | 0,67% (0,71 mg ± 10%) | 1,5 | 559 (79%)* | 609 (86%)* |
= kumulacyjny przepływ w % wagowych (w odniesieniu do każdorazowo podanej zawartości substancji czynnej.
PL 192 213 B1
Tabe la 4
Szybkości przepływu pergolidu przez wycięte preparaty skóry (PCT/US 96/09692)
| Preparat | Zawartość metanosulfonianu pergolidu w matrycy bądź donorze % wagowe | Szybkość* przepływu ug/cm2/h |
| (1) Roztwór metanosulfonianu pergolidu w H2O | 2 | =1,1 |
| (2) Roztwór metanosulfonianu pergolidu w układzie H2O/etanol | 5 | =2-4 |
| (3) Metanosulfonian pergolidu w matrycy polimercznej-EVA | 5-10 | 0,5-2,2 |
* = Badania na wyciętej skórze ludzkiej; 35°C.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) do poprzezskórnego aplikowania pergolidu w ciągu wielu dni za pomocą utrwalania TTS na skórze, znamienny tym, że TTS zawiera matrycową masę pergolidonośną, ukształtowaną w postaci warstwy, która zawiera (met)akrylanowy kopolimer zawierający grupy amoniowe lub mieszaninę (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy amoniowe i (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy karboksylowe, 10-50% wagowych glikolu propylenowego, co najwyżej 5,0% wagowych pergolidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada), i ta warstwa, z wyjątkiem swej powierzchni uwalniania w miejscu aplikacji, jest otoczona większym plastrem, wolnym od substancji czynnej, dla utrwalenia na skórze.
- 2. TTS według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycowa masa, zawierająca substancję czynną, zawiera 0,5-2% wagowych pergolidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada).
- 3. TTS według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycowa masa pergolidonośna zawiera metanosulfonian pergolidu.
- 4. TTS według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycowa masa pergolidonośna zawiera jeden lub wiele środków wzmagających penetrację skóry i/lub jeden lub wiele zmiękczaczy.
- 5. TTS według zastrz. 4, znamienny tym, że matrycowa masa pergolidonośna zawiera monolaurynian glikolu propylenowego jako środek wzmagający penetrację skóry.
- 6. TTS według zastrz. 4, znamienny tym, że matrycowa masa pergolidonośna zawiera cytrynian trójetylowy i/lub cytrynian trójbutylowyjako zmiękczacz.
- 7. TTS według zastrz. 1, znamienny tym, że folia nośnikowa od strony matrycy ma powłokę z naparowanego metalu lub powłokę tlenkową.
- 8. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego (TTS) określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że homogenicznym, do temperatury co najwyżej 150°C ogrzanym stopem polimerowym, składającym się z (met)akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy amoniowe albo z mieszaniny (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy amoniowe i (met) akrylanowego kopolimeru zawierającego grupy karboksylowe, z 10-50% wagowych glikolu propylenowego, z co najwyżej 5% wagowych pergolidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (liczonej jako zasada pergolidowa) oraz ewentualnie z jednego lub wielu środków wzmagających penetrację skóry i/lub z jednego lub wielu zmiękczaczy, nieprzerwanie powleka się nośnik warstwą o grubości 0,02-0,4 mm, otrzymany laminat dwuwarstwowy zaopatruje się w warstwę pokrywną i na niej nanosi się większy plaster, wolny od substancji czynnej, dla utrwalania układu TTS na skórze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19821788A DE19821788C1 (de) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Transdermales Therapeutisches System (TTS) Pergolid enthaltend |
| PCT/EP1999/003278 WO1999059558A1 (de) | 1998-05-15 | 1999-05-12 | Transdermales therapeutisches system (tts) pergolid enthaltend |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344160A1 PL344160A1 (en) | 2001-10-08 |
| PL192213B1 true PL192213B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=7867847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344160A PL192213B1 (pl) | 1998-05-15 | 1999-05-12 | Poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) zawierający pergolid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6461636B1 (pl) |
| EP (1) | EP1077688B1 (pl) |
| JP (1) | JP4556039B2 (pl) |
| KR (1) | KR100507266B1 (pl) |
| CN (1) | CN1190189C (pl) |
| AT (1) | ATE210432T1 (pl) |
| AU (1) | AU743229C (pl) |
| BR (1) | BR9910404B1 (pl) |
| CA (1) | CA2327187C (pl) |
| DE (2) | DE19821788C1 (pl) |
| DK (1) | DK1077688T3 (pl) |
| ES (1) | ES2167116T3 (pl) |
| IL (1) | IL138005A (pl) |
| MX (1) | MXPA00011253A (pl) |
| NO (1) | NO329042B1 (pl) |
| PL (1) | PL192213B1 (pl) |
| PT (1) | PT1077688E (pl) |
| WO (1) | WO1999059558A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004670B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
| DE10033855A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Sulfonsäuresalz eines ACE-Hemmers |
| DE10341317B4 (de) * | 2003-09-03 | 2008-10-23 | Axxonis Pharma Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Ergolinverbindungen ausgenommen Pergolid |
| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| EP1366762B1 (en) * | 2001-03-07 | 2015-12-30 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch |
| US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
| EP1390084B1 (en) | 2001-05-01 | 2011-03-23 | A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis | Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition |
| US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
| US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
| US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
| CA2445086C (en) | 2001-05-01 | 2008-04-08 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions |
| US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
| DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| JP4792193B2 (ja) * | 2002-08-28 | 2011-10-12 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
| JP4213432B2 (ja) * | 2002-08-28 | 2009-01-21 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
| US7617651B2 (en) | 2002-11-12 | 2009-11-17 | Kronotec Ag | Floor panel |
| DE10252866B3 (de) | 2002-11-12 | 2004-04-29 | Kronotec Ag | Paneel und Verfahren zur Herstellung eines Paneels |
| DE10262235B4 (de) | 2002-11-12 | 2010-05-12 | Kronotec Ag | Spanplatte, insbesondere Fußbodenpaneel oder Möbelplatte, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE50309830D1 (de) | 2002-11-15 | 2008-06-26 | Flooring Technologies Ltd | Einrichtung bestehend aus zwei miteinander verbindbaren Bauplatten und einem Einsatz zum Verriegeln dieser Bauplatten |
| DE10306118A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Kronotec Ag | Bauplatte |
| US7678425B2 (en) | 2003-03-06 | 2010-03-16 | Flooring Technologies Ltd. | Process for finishing a wooden board and wooden board produced by the process |
| DE20304761U1 (de) | 2003-03-24 | 2004-04-08 | Kronotec Ag | Einrichtung zum Verbinden von Bauplatten, insbesondere Bodenpaneele |
| DE10341172B4 (de) | 2003-09-06 | 2009-07-23 | Kronotec Ag | Verfahren zum Versiegeln einer Bauplatte |
| DE20315676U1 (de) | 2003-10-11 | 2003-12-11 | Kronotec Ag | Paneel, insbesondere Bodenpaneel |
| TW200514582A (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal preparation and method for reducing side effect in pergolide therapy |
| US7506481B2 (en) | 2003-12-17 | 2009-03-24 | Kronotec Ag | Building board for use in subfloors |
| DE102004005047B3 (de) | 2004-01-30 | 2005-10-20 | Kronotec Ag | Verfahren und Einrichtung zum Einbringen eines die Feder einer Platte bildenden Streifens |
| KR20070007299A (ko) | 2004-01-30 | 2007-01-15 | 코리움 인터네셔널, 인크. | 활성제의 전달을 위한 급속 용해 필름 |
| WO2005072669A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | カバー材及びカバー材付き貼付剤 |
| DE102004011931B4 (de) | 2004-03-11 | 2006-09-14 | Kronotec Ag | Dämmstoffplatte aus einem Holzwerkstoff-Bindemittelfaser-Gemisch |
| US20080038328A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-02-14 | Naruhito Higo | Pasting Preparation |
| AU2005271259B2 (en) | 2004-08-05 | 2012-01-19 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Adhesive composition |
| CA2596529C (en) * | 2005-01-27 | 2014-08-19 | Corium International, Inc. | Hydrophilic biocompatible adhesive formulations and uses |
| WO2006082728A1 (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮吸収貼付剤 |
| US7854986B2 (en) | 2005-09-08 | 2010-12-21 | Flooring Technologies Ltd. | Building board and method for production |
| DE102005042657B4 (de) | 2005-09-08 | 2010-12-30 | Kronotec Ag | Bauplatte und Verfahren zur Herstellung |
| DE102005042658B3 (de) | 2005-09-08 | 2007-03-01 | Kronotec Ag | Bauplatte, insbesondere Fußbodenpaneel |
| DE102005063034B4 (de) | 2005-12-29 | 2007-10-31 | Flooring Technologies Ltd. | Paneel, insbesondere Bodenpaneel |
| DE102006006124A1 (de) | 2006-02-10 | 2007-08-23 | Flooring Technologies Ltd. | Einrichtung zum Verriegeln zweier Bauplatten |
| DE102006007976B4 (de) | 2006-02-21 | 2007-11-08 | Flooring Technologies Ltd. | Verfahren zur Veredelung einer Bauplatte |
| CA2751884C (en) | 2009-01-14 | 2018-09-25 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
| CA2946434C (en) * | 2014-06-18 | 2021-07-06 | Eli Lilly And Company | Transdermal formulations of pergolide and uses thereof |
| WO2016038629A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Council Of Scientific & Industrial Research | A single step process for the preparation of butyl acetate |
| TW201946617A (zh) | 2017-04-28 | 2019-12-16 | 日商日東電工股份有限公司 | 經皮吸收製劑 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2075517C (en) * | 1992-04-01 | 1997-03-11 | John Wick | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| US6572879B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-06-03 | Alza Corporation | Formulations for transdermal delivery of pergolide |
| DE19626621A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Hexal Ag | Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid |
| CA2259353C (en) * | 1996-07-02 | 2006-09-05 | Hexal Ag | Plaster for the transdermal application of pergolide |
| DE19728517C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1998
- 1998-05-15 DE DE19821788A patent/DE19821788C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-12 EP EP99923585A patent/EP1077688B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-12 AU AU40407/99A patent/AU743229C/en not_active Ceased
- 1999-05-12 MX MXPA00011253A patent/MXPA00011253A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-12 DE DE59900548T patent/DE59900548D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-12 WO PCT/EP1999/003278 patent/WO1999059558A1/de not_active Ceased
- 1999-05-12 PL PL344160A patent/PL192213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-12 US US09/673,069 patent/US6461636B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 CN CNB998062014A patent/CN1190189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 ES ES99923585T patent/ES2167116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-12 IL IL13800599A patent/IL138005A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-12 DK DK99923585T patent/DK1077688T3/da active
- 1999-05-12 KR KR10-2000-7011389A patent/KR100507266B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 BR BRPI9910404-0A patent/BR9910404B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-12 CA CA002327187A patent/CA2327187C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 JP JP2000549223A patent/JP4556039B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 PT PT99923585T patent/PT1077688E/pt unknown
- 1999-05-12 AT AT99923585T patent/ATE210432T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-06 ZA ZA200004670A patent/ZA200004670B/en unknown
- 2000-09-27 NO NO20004859A patent/NO329042B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2167116T3 (es) | 2002-05-01 |
| JP2002515424A (ja) | 2002-05-28 |
| JP4556039B2 (ja) | 2010-10-06 |
| CN1190189C (zh) | 2005-02-23 |
| WO1999059558A1 (de) | 1999-11-25 |
| DK1077688T3 (da) | 2002-04-02 |
| ATE210432T1 (de) | 2001-12-15 |
| MXPA00011253A (es) | 2003-05-19 |
| CN1301152A (zh) | 2001-06-27 |
| DE59900548D1 (de) | 2002-01-24 |
| BR9910404B1 (pt) | 2009-12-01 |
| ZA200004670B (en) | 2000-11-22 |
| EP1077688A1 (de) | 2001-02-28 |
| DE19821788C1 (de) | 1999-12-02 |
| AU4040799A (en) | 1999-12-06 |
| CA2327187A1 (en) | 1999-11-25 |
| BR9910404A (pt) | 2001-01-09 |
| CA2327187C (en) | 2005-12-27 |
| PL344160A1 (en) | 2001-10-08 |
| IL138005A (en) | 2005-07-25 |
| KR20010042685A (ko) | 2001-05-25 |
| AU743229C (en) | 2003-03-20 |
| IL138005A0 (en) | 2001-10-31 |
| KR100507266B1 (ko) | 2005-08-10 |
| NO20004859L (no) | 2000-09-27 |
| EP1077688B1 (de) | 2001-12-12 |
| NO20004859D0 (no) | 2000-09-27 |
| HK1037541A1 (en) | 2002-02-15 |
| PT1077688E (pt) | 2002-05-31 |
| AU743229B2 (en) | 2002-01-24 |
| US6461636B1 (en) | 2002-10-08 |
| NO329042B1 (no) | 2010-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192213B1 (pl) | Poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS) zawierający pergolid | |
| AU749474B2 (en) | Transdermal therapeutic system (TTS) for administering sexual steroid hormones | |
| KR101325104B1 (ko) | 경피 투여 제형 및 그 제조 방법 | |
| RU2251413C2 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система (ттс), содержащая толтеродин | |
| AU749326B2 (en) | Therapeutical system for transdermal delivery of levonorgestrel | |
| PL175083B1 (pl) | Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę | |
| PL221308B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny (TTS ), sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie rotygotyny | |
| CA2311354C (en) | Transdermal therapeutic system (tts) containing oxybutynin | |
| EP1827398A2 (de) | Transdermales therapeutisches system mit aktivierbarer übersättigung und kontrollierter permeationsförderung | |
| JP2869167B2 (ja) | 徐放性貼付製剤 | |
| HK1037541B (en) | Transdermal therapeutic system containing pergolide | |
| DE20007310U1 (de) | Transdermales Therapeutisches System (TTS) Pergolid enthaltend | |
| HK1031828A (en) | Therapeutical system for transdermal delivery of levonorgestrel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110512 |