PL221308B1

PL221308B1 - Transdermalny system terapeutyczny (TTS ), sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie rotygotyny

Info

Publication number: PL221308B1
Application number: PL374852A
Authority: PL
Inventors: Armin Breitenbach; Michael-Wolff Hans
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2016-03-31
Also published as: US20050260254A1; CY1105138T1; CA2494361A1; EP1492517A2; DE10234673A1; WO2004012721A2; KR101041512B1; WO2004012721A3; ES2263999T3; RU2005105684A; NO20050835L; PL374852A1; CN100574755C; AU2003269859A1; DE50303201D1; US9186335B2; ATE324875T1; MXPA04012150A; CA2494361C; EP1492517B1

Abstract

Wynalazek dotyczy poprzezskórnego układu terapeutycznego (TTS) zawierającego rotigotynonośną warstwę klejową, znamiennego tym, że ta warstwa klejowa zawiera przylepcowy klej topliwy na gorąco. To zgłoszenie patentowe nadto dotyczy zastosowania rotigotyny przy wytwarzaniu klejowej warstwy układu TTS w sposobie stapiania na gorąco.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny (TTS) zawierający matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie rotygotyny do wytwarzania takiego systemu TTS.

Ze stanu techniki znane są różne TTS do podawania rotygotyny. W WO 94-07468 ujawniono system zawierający sól substancji czynnej w matrycy dwufazowej. Matryca dwufazowa składa się z hydrofobowego polimeru ze zdyspergowanym w nim krzemianem do włączenia hydrofilowej soli substancji czynnej, przy czym dodatkowo stosuje się organiczne rozpuszczalniki. Wytwarzanie matrycy prowadzi się poprzez suszenie dyspersji w 70°C. Zawartość rotygotyny w matrycy wynosi od 2 do 5% wag.

System ten posiada jednak szereg wad:

(1) Wytwarzanie jest wieloetapowe i skomplikowane. Sól substancji czynnej musi być rozpuszczona w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalników z wodą, następnie zmieszana z krzemianem, po czym wymieszana z emulgatorem, aby na koniec zemulgować wodny roztwór z polimerem, np. w kleju silikonowym, rozpuszczonym w rozpuszczalniku organicznym - zwykle w heptanie, octanie etylu lub toluenie. Otrzymana emulsja jest trudna w użyciu.

(2) Stosowane rozpuszczalniki organiczne muszą być całkowicie usunięte w procesie wytwarzania TTS tak, aby zapewnić odpowiednią stabilność podczas przechowywania i powtarzalny profil uwalniania TTS oraz aby zapobiec podrażnieniom skóry. Zwiększa to koszty wytwarzania. Sposób ten aż do etapu uzyskania masy adhezyjnej zawierającej substancję czynną jest nieciągły.

(3) Stosowanie rozpuszczalników organicznych wymaga podwyższonych środków ostrożności, aby nie dopuścić do zanieczyszczenia środowiska i skażenia pracowników zatrudnionych przy produkcji TTS. Urządzenia do odzyskiwania/oddzielania rozpuszcza lników, środki ochronne dla pracowników i sposoby utylizacji rozpuszczalników są kosztowne.

(4) Wprowadzanie substancji czynnej jest z jednej strony ograniczone przez rozpuszczalność rotygotyny w danym układzie rozpuszczalników. Z drugiej strony przy usuwaniu rozpuszczalników podczas wytwarzania następuje zatężenie, co może prowadzić do nadmiernego nasycenia systemu matrycy substancją czynną i do niepożądanego tworzenia się kryształów. To również sprawia, że maksymalna ilość substancji czynnej, którą można wprowadzić do matrycy, jest ograniczona. Z kolei niskie obciążenie substancją czynną ogranicza zdo lność uwalniania z matrycy na jednostkę czasu i/lub jej funkcjonalną trwałość z uwagi na przedwczesne zubożenie substancji czynnej.

(5) Grubość matrycy możliwa do uzyskania na etapie produkcji jest ograniczona do około 100 nm ₂ (co odpowiada ok. 100 g/m²), aby w procesie suszenia zapewnić całkowite usunięcie rozpuszczalnika koniecznego do wytwarzania. Gdy pożądane są matryce adhezyjne o grubości powyżej około 100 ąm, wówczas muszą być one złożone z wielu warstw. Jest to jednak skomplikowane i zwiększa koszty.

(6) Pozostający w plastrze krzemian lub dwutlenek krzemu stanowi dla substancji czynnej barierę dyfuzyjną, która może niekorzystnie wpływać na uwalnianie substancji czynnej. Ponadto wpływa to na absorbowanie wody przez plaster. Tworzenie porów na drodze usuwania rozpuszczalnych w wodzie składników matrycy na powierzchni styku ze skórą może doprowadzić do słabo kontrolowanego uwalniania substancji czynnej.

W WO 99/49852 ujawniono TTS z rotygotyną w postaci wolnej zasady, zawierający układ kleju przylepcowego na bazie akrylanu lub silikonu. Do wytwarzania obydwu systemów stosuje się również rozpuszczalniki, które muszą być usunięte, co wiąże się z wyżej opisanymi w punktach (2)-(5) niedogodnościami i ograniczeniami. W odniesieniu do wprowadzania i uwalniania rotygotyny obydwie matryce opisane w WO 99/49852 mają następujące wady:

Matryce silikonowe: Wychodząc z zawierającej substancję czynną emulsji lub roztworu, możliwe jest wprowadzenie rotygotyny w ilości ok. 15% wag. Zdolność obciążenia matryc silikonowych substancją czynną jest więc ograniczona. Zwiększenie obciążenia rotygotyną np. do wytwarzania plastrów do stosowania przez wiele dni, jest możliwe tylko przez zastosowanie dodatkowych warstw matrycy, co wymaga jednak wielu etapów produkcji i sprawia, że wytwarzanie jest bardziej skomplikowane i kosztowne.

Matryce akrylanowe: Matryce akrylanowe mogą być obciążone rotygotyną do ok. 40% wag. przez powlekanie roztworem. Jednak większej chłonności matrycy dla rotygotyny przeciwstawia się w tych matrycach obniżona zdolność uwalniania do skóry, z powodu niekorzystnego w porównaniu z systemami silikonowymi współczynnika podziału substancji czynnej. Aby z takich systemów uzyskać

PL 221 308 B1 zadowalający poziom rotygotyny w osoczu, konieczne są bardzo wysokie obciążenia matrycy. Z drugiej strony, stosunkowo wysokie ilości substancji czynnej pozostają w plastrze, co zwiększa koszty wytwarzania takich systemów i ze względu na bezpieczeństwo stosowania leku jest niepożądane.

Celem niniejszego wynalazku było, zatem, dostarczenie TTS z rotygotyną, pozbawionego niedogodności i ograniczeń związanych ze stosowaniem rozpuszczalników. W szczególności TTS z rotygotyną powinien posiadać możliwie największą elastyczność pod względem możliwości wprowadzania rotygotyny, również jej większą ilością, i powinien uwalniać rotygotynę w terapeutycznie odpowiedniej ilości.

Opisane wyżej problemy zostały po raz pierwszy rozwiązane przez dostarczenie TTS z matrycą adhezyjną zwierającą rotygotynę, która charakteryzuje się tym, że matryca adhezyjna wytwarzana jest w procesie stapiania na gorąco, tak że matryca adhezyjna zawiera termotopliwy klej, w którym substancja czynna rotygotyna ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo)amino]-1-naftol) jest zdyspergowana, albo częściowo lub całkowicie rozpuszczona.

W szczególności, system TTS według wynalazku obejmujący co najmniej zewnętrzną warstwę zabezpieczającą i matrycę adhezyjną zawierającą lek - rotygotynę, charakteryzuje się tym, że matryca adhezyjna zawiera termotopliwy przylepcowy klej, który składa się z jednego przylepcowego kleju lub z mieszaniny różnych przylepcowych klejów lub z mieszaniny przylepcowego kleju i plastyfikatora, i w temperaturze 160°C wykazuje lepkość dynamiczną nie większą niż 100 Pa-s, przy czym matryca adhezyjna zawierająca lek jest wytwarzana przez odmierzanie rotygotyny do wolnego od rozpuszczalnika stopu matrycy adhezyjnej w temperaturze 70-200°C. Korzystnie rotygotyna w systemie TTS według wynalazku jest zdyspergowana albo częściowo lub całkowicie rozpuszczona w termotopliwym przylepcowym kleju.

W korzystnej postaci wykonania termotopliwy przylepcowy klej w systemie TTS składa się z mieszaniny odpornego na działanie aminy przylepcowego kleju silikonowego oraz z co najmniej jednego odpowiedniego plastyfikatora, takiego jak organiczny wosk, a korzystnie plastyfikatora wybranego spośród cerezyny lub ozokerytu.

W innej postaci wykonania termotopliwy klej w systemie TTS jest wybrany spośród: przylepcowego kleju EVA, przylepcowego kleju SXS albo mieszaniny składającej się z:

(i) 70-99% wagowych odpornego na działanie aminy kleju silikonowego, oraz (ii) 1-30% wagowych odpowiedniego plastyfikatora.

W systemie TTS według wynalazku, rotygotyna jest obecna w warstwie adhezyjnej w ilości 4-40% wagowych, korzystnie w ilości 9-30% wagowych, a najkorzystniej w ilości 20-40% wagowych.

Również korzystnie rotygotyna jest obecna w systemie TTS według wynalazku jako zasada czynnika aktywnego.

W korzystnej postaci wynalazku matryca adhezyjna w systemie TTS według wynalazku zawiera ponadto składnik fazy wewnętrznej, który jest wybrany z grupy obejmującej:

(a) hydrofilowe lub amfifilowe polimery, (b) hydrofilowe lub amfifilowe kopolimery, (c) mieszaniny (a) i/lub (b) oraz farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory, (d) produkty kondensacji gliceryny i kwasów tłuszczowych lub polioli, (e) odpowiednie mieszaniny składników (a)-(d).

Korzystniej składnik fazy wewnętrznej jest wybrany z grupy polisacharydów, podstawionych polisacharydów, tlenków polietylenu, poli(octanów winylu), poliwinylopirolidonów, kopolimerów poliwinylopirolidonu i poli(octanu winylu), glikolu polietylenowego, glikolu polipropylenowego, kopolimerów etylenu i octanu winylu, estrów kwasu tłuszczowego i gliceryny oraz mieszanin polialkoholu winylowego i gliceryny. Zgodnie z wynalazkiem matryca adhezyjna systemu TTS korzystnie obejmuje:

(a) 50-99% wagowych termotopliwego kleju, (b) 4-40% wagowych rotygotyny, (c) 0-40% wagowych składnika fazy wewnętrznej, (d) 0-10% wagowych innych substancji pomocniczych.

Ponadto korzystnie, matryca obciążona rotygotyną systemu TTS według wynalazku zawiera co najmniej 20% wagowych rotygotyny, wykazuje zawartość rotygotyny wynoszącą co najmniej ₂

2,0 mg/cm², oraz ewentualnie zawiera wosk organiczny i/lub składnik fazy wewnętrznej w ilości opóźniającej uwalnianie czynnika aktywnego.

System TTS według wynalazku umożliwia transportowanie rotygotyny przez skórę przy stałej szybkości przepływu 100-500 ąg na godzinę w czasie wynoszącym co najmniej 5 dni, a korzystniej co

PL 221 308 B1 najmniej 7 dni. Ponadto system TTS według wynalazku zapewnia w ciągu co najmniej 5 dni uzyskanie u pacjenta średniego stężenia rotygotyny w osoczu wynoszącego od 0,4 do 2 ng/ml.

W korzystnej postaci w systemie TTS według wynalazku zamiast rotygotyny jest stosowany prolek wybrany spośród estru lub karbaminianu rotygotyny.

Wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania systemu TTS obejmującego matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę, lub korzystnie prolek rotygotyny wybrany spośród estru lub karbaminianu rotygotyny, jako czynnik aktywny, który to sposób obejmuje laminowanie co najmniej jednej zewnętrznej warstwy zabezpieczającej i matrycy adhezyjnej zawierającej lek, przy czym że przed laminowaniem składniki matrycy adhezyjnej stapia się bez rozpuszczalnika i homogenizuje się w temperaturze w zakresie od 70°C do 200°C. Korzystnie w sposobie według wynalazku stapianie i homogenizację składników matrycy adhezyjnej prowadzi się w wytłaczarce, a korzystniej etap stapiania na gorąco prowadzi się w temperaturze w zakresie od 120°C do 160°C.

W sposobie według wynalazku rotygotynę korzystnie wprowadza się do stopu matrycy adhezyjnej w postaci stałej. Również korzystnie rotygotyna w matrycy adhezyjnej, wytworzonej metodą stapiania na gorąco, ma czystość co najmniej 98% zgodnie z pomiarem metodą HPLC przy 220 nm i 272 nm.

Ponadto wynalazek dostarcza zastosowania rotygotyny do wytwarzania systemu TTS sposobem stapiania na gorąco, przy czym rotygotynę wprowadza się do matrycy adhezyjnej systemu TTS w formie uprzednio stopionej bez rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie 70°C do 200°C. Korzystnie sposób stapiania na gorąco prowadzi się w temperaturze w zakresie 120°C do 160°C, a rotygotynę lub jej wyżej wskazany prolek wprowadza się do stopu matrycy adhezyjnej w postaci stałej. Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku rotygotyna w matrycy adhezyjnej, wytworzonej metodą stapiania na gorąco, ma czystość co najmniej 98% zgodnie z pomiarem metodą HPLC przy 220 nm i 272 nm.

Figury:

Figury 1a i b przedstawiają porównanie przenikania rotygotyny przez skórę myszy (HMS) z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS (termotopliwy TTS) z silikonowym TTS na bazie rozpuszczalnika. Figura ta przedstawia uwalnianie z TTS każdorazowo przy 9% wag. zawartości rotygotyny. Figura 1b przedstawia wpływ wyższego obciążenia rotygotyną na przenikanie rotygotyny przez skórę myszy termotopliwego TTS. Figura 2 przedstawia wpływ zawartości wosku na przenikanie rotygotyny z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS przez skórę myszy przy stałym obciążeniu substancją czynną wynoszącym 9% wag.

Figury 3a i b ilustrują wpływ obciążenia rotygotyną na przenikanie rotygotyny przez skórę myszy z uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu, w obecności 15% wosku (3a) lub 5% wosku (3b).

Figura 4 przedstawia wpływ ciężaru matrycy na przenikanie rotygotyny przez skórę myszy z uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu.

Figury 5a i b ukazują wpływ zawartości składnika fazy wewnętrznej (PVP) na kumulatywne (5a) lub liniowe (5b) przenikanie rotygotyny przez skórę myszy z uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS. Figura 5c przedstawia wpływ stężenia PEO na kumulatywne przenikanie rotygotyny przez ludzką skórę z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS.

Figura 6 przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez skórę człowieka z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS przez 72 godzin w porównaniu z silikonowym TTS na bazie rozpuszczalnika. Figura 6b przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez ludzką skórę z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS przez 7 dni. Figura 6c przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez skórę ludzką z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS z 5% zawartością ozokerytu lub 5% zawartością cerezyny przez 7 dni.

Figura 7 przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez skórę myszy z uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS z różnymi klejami termotopliwymi.

Figura 8 przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez skórę myszy z wytworzonego w wytłaczarce przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu z różnymi składnikami fazy wewnętrznej oraz z 9% zawartością rotygotyny.

Figura 9 przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez skórę myszy z wytworzonych w wytłaczarce przez stapianie na gorąco TTS na bazie EVA (kopolimer etylenu i octanu winylu) o różnej zawartości rotygotyny. Figura 9a przedstawia kumulatywne przenikanie rotygotyny przez skórę ludzką z uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie EVA w porównaniu z silikonowym TTS na bazie rozpuszczalnika. Figura 10 przedstawia przykładową strukturę TTS z matrycą adhezyjną

PL 221 308 B1 zawierającą substancję czynną (1), z obojętną dla składników matrycy adhezyjnej warstwą wierzchnią (nazywana także warstwą zabezpieczającą zewnętrzną lub warstwą podkładową) (2) oraz z usuwaną przed użyciem folią ochronną (3).

Opis wynalazku:

Nieoczekiwanie stwierdzono, że rotygotyna daje się doskonale przetwarzać w procesie stapiania na gorąco, przy krótkotrwałym ogrzewaniu do temperatury co najmniej 160°C jest stabilna, może być jednorodnie wprowadzana do matryc wytwarzanych w procesie stapiania na gorąco i uwalnia się z matryc uzyskiwanych przez stapianie na gorąco w sposób ciągły i z terapeutycznie pożądanej ilości.

W szczególności, twórcy nieoczekiwanie stwierdzili, że wrażliwa na utlenianie rotygotyna pozostaje stabilna podczas procesu stapiania na gorąco, nawet po ogrzaniu do temperatury około 160°C. Mimo, że w wyższych temperaturach rotygotyna w atmosferze zawierającej tlen wykazuje tendencję do rozkładu wskutek utleniania, okazuje się zaskakująco stabilna w gorącym stopie kleju i pozostaje w matrycy w stopniu czystości z reguły powyżej 98%, zwykle ponad 99% (mierząc metodą HPLC przy 220 nm i 272 nm, patrz tabele 2, 3 i 4).

Korzystnie rotygotynę wprowadza się w postaci stałej do jednorodnego stopu matrycy, tak że rotygotyna topi się dopiero w gorącej matrycy. Po krótkiej homogenizacji matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę ponownie się chłodzi, tak że rotygotyna poddawana jest na ogół stresowi termicznemu przez krócej niż 5 minut, korzystnie krócej niż 4, 3 lub nawet krócej niż 1 minutę. Po tym, rotygotyna obecna jest w zestalonym stopie. Podczas tego procesu rotygotyna jest w dużej mierze osłonięta przed niebezpiecznym wpływem otoczenia (światło, tlen).

TTS wytworzone w ten sposób metodą stapiania na gorąco umożliwiają wysokie obciążenie rotygotyną do około 40% wag. w stosunku do ciężaru matrycy.

Ogólnie biorąc, TTS wytworzone w procesie stapiania na gorąco według wynalazku wykazują szereg zalet w porównaniu ze znanymi ze stanu techniki TTS na bazie rozpuszczalników:

• Ponieważ rotygotyna może być wprowadzona bezpośrednio do stopu klejowego, nie występują problemy związane z rozpuszczalnikami przy przetwarzaniu wysokich stężeń substancji czynnych. W rezultacie w prostszy sposób można wprowadzić do TTS znacznie wyższe stężenia rotygotyny (do ponad 40% wag.), w porównaniu z tymi ze sposobu na bazie silikonu opartego na rozpuszczalnikach, gdzie stężenia rotygotyny powyżej ok. 15% wag. nie są możliwe do wprowadzenia w postaci roztworu. Umożliwia to wprowadzenie zaskakująco dużych ilości rotygotyny, także przy stosunkowo cienkich matrycach i zaledwie w jednoetapowym procesie.

• Grubość warstwy może zmieniać się w szerokim zakresie. Tak więc, wytwarzanie matryc 22 o ciężarze powyżej 100 g/m² i także powyżej 200 g/m² w jednoetapowym procesie jest możliwe i pozbawione problemów. Wynika z tego, że w połączeniu z wysokim stężeniem rotygotyny można uzy₂ skać w ten sposób zawartość rotygotyny w matrycy TTS nawet do 8 mg/cm² lub nawet wyższą. Natomiast dla silikonowych TTS otrzymanych sposobem opartym na rozpuszczalnikach, obciążenie rotygo₂ tyną ponad ok. 1,5 mg/cm² nie może być uzyskane w jednym etapie produkcyjnym.

• Przy takim wytwarzaniu TTS pomija się stosowanie, usuwanie, odzyskiwanie lub późniejsze spalanie rozpuszczalników organicznych i związane z tym środki bezpieczeństwa.

• Technologia stapiania na gorąco umożliwia ciągłą produkcję matrycy TTS, począwszy od odważania jej poszczególnych składników aż do laminowania. Takie prowadzenie procesu zapewnia zasadniczo następujące korzyści:

• Czasy trwania procesu zostają znacznie skrócone.

• Wielkość wsadu może być określona czasem pracy instalacji. Unika się przy tym zmiany instalacji na większe i związanych z tym problemów powiększania skali i/lub dodatkowej konieczności walidacji.

• Produkcja zgodna z GMP może odbywać się w instalacjach kompaktowych o niewielkich wymaganiach co do powierzchni.

• Dzięki wykorzystaniu odpowiedniego plastyfikatora, na przykład wosku i/lub ewentualnie włączenia fazy wewnętrznej, można także uzyskać opóźnione uwalnianie rotygotyny z matrycy adhezyjnej. Przy odpowiedniej konstrukcji TTS umożliwia to wytwarzanie TTS, uwalniających rotygotynę w ciągu kilku dni, np. w sposób ciągły przez 5, 6 lub 7 dni w terapeutycznie odpowiedniej ilości.

Przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny (TTS), zawierający matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę, charakteryzujący się tym, że matryca adhezyjna zawiera przylepcowy klej termotopliwy.

PL 221 308 B1

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny (TTS), zawierający matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę, charakteryzujący się tym, że matryca adhezyjna zawiera przylepcowy klej termotopliwy, w którym substancja czynna rotygotyna ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo)amino]-1-naftol) jest zdyspergowana, albo częściowo lub całkowicie rozpuszczona.

W innym wykonaniu wynalazku, termotopliwa matryca adhezyjna zamiast rotygotyny zawiera prolek rotygotyny. tzn. związek, np. ester, który w organizmie pacjenta jest rozkładany lub metabolizowany do rotygotyny w terapeutycznie skutecznej ilości np. przez esterazy we krwi lub w skórze. Korzystnie prolek powinien przy tym uwalniać taką ilość rotygotyny, aby osiągnąć terapeutycznie skuteczne stężenie rotygotyny w osoczu w stanie stacjonarnym. Takie stężenia wynoszą korzystnie między 0,05 a 20 ng/ml, szczególnie korzystnie między 0,1 a 10 ng/ml, a najbardziej korzystnie między 0,2 a 5 ng rotygotyny/ml osocza.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest TTS z wytworzoną w procesie stapiania na gorąco matrycą adhezyjną zawierającą rotygotynę, gdzie matryca adhezyjna wytworzona jest w ten sposób, że rotygotynę w postaci stopionej lub, korzystnie, w postaci stałej wprowadza się do wolnego od rozpuszczalnika, gorącego stopu matrycy adhezyjnej o temperaturze 70-200°C. Korzystnie rotygotynę wprowadza się do wolnego od rozpuszczalników stopu o temperaturze 100-170°C. szczególnie korzystnie 120-160°C. a najbardziej korzystnie 130-150°C i w ciągu 5 minut, korzystnie w ciągu 3 minut, 2 minut, a szczególnie korzystnie w ciągu co najwyżej 1 minuty po dodaniu rotygotyny przetwarza się i chłodzi.

Przez określenie „transdermalny system terapeutyczny rozumie się formulację farmaceutyczną lub urządzenie, odpowiednie do transdermalnego podawania substancji czynnej w terapeutycznie odpowiedniej ilości przez skórę ssaka, w szczególności skórę ludzką.

Przez określenie „proces stapiania na gorąco rozumie się, że do stopienia składników matrycy adhezyjnej, w szczególności do stopienia przylepcowego kleju termotopliwego, jak również ewentualnie zawartej fazy wewnętrznej, stosuje się energię cieplną tak, że w procesie wytwarzania matrycy adhezyjnej można zrezygnować ze stosowania rozpuszczalników. Przez określenie „proces stapiania na gorąco w niniejszym zgłoszeniu rozumie się również wariant sposobu, w którym pracuje się w temperaturze poniżej temperatury topnienia rotygotyny, tak, że rotygotyna w stopie klejowym pozostaje w postaci stałej.

Określenie „wolny od rozpuszczalnika w niniejszym zgłoszeniu oznacza, że do wytworzenia matrycy adhezyjnej nie stosuje się jakichkolwiek rozpuszczalników, które w trakcie procesu wytwarzania muszą być usunięte.

Przez określenie „przylepcowy klej termotopliwy rozumie się klej, który po naniesieniu na skórę staje się wrażliwy na nacisk i który można przetwarzać w temperaturze od 70°C do 200°C, korzystnie od 100°C do 170°C, szczególnie korzystnie od 120°C do 160°C, a najbardziej korzystnie w temperaturze pomiędzy 130°C a 150°C w procesie stapiania na gorąco. „Przylepcowy klej termotopliwy może przy tym składać się z jednego kleju lub z mieszanki różnych klejów, które jako takie są termotopliwe. Alternatywnie „przylepcowy klej termotopliwy może obejmować również mieszaninę kleju z odpowiednim plastyfikatorem.

Korzystnie, takie przylepcowe kleje termotopliwe wykazują w 160°C, a zwłaszcza w temperaturze pomiędzy 130°C a 150°C lepkość dynamiczną maksymalnie 150 Pa-s, korzystnie nie wyższą niż 120 Pa-s, szczególnie korzystnie poniżej 100 Pa-s, najbardziej korzystnie poniżej 80 Pa-s, a nawet poniżej 60 Pa-s.

Kleje przylepcowe, które jako takie nie są termotopliwe, są to przykładowo dostępne na rynku kleje silikonowe. Kleje silikonowe w wyżej opisanych temperaturach przetwarzania są zbyt lepkie, tzn. posiadają lepkość dynamiczną powyżej 150 Pa-s.

W literaturze patentowej opisano kilka sposobów, w których przez dodanie odpowiednich dodatków (plastyfikatorów nazywanych również zmiękczaczami) lepkie kleje silikonowe stały się termotopliwe. Przykładami takich plastyfikatorów dla silikonów są monolaurynian glicerolu lub octan laurylu, jak opisane w EP 835136, woski o wzorze RC-(O)-OR', jak opisane w EP 360467, woski alkilometylosiloksanowe jak opisane w EP 524775, siloksanowane woski polieterowe, jak opisane w EP 663431 lub woski organiczne, jak opisane w US RE 36754.

Plastyfikatory dodaje się do kleju silikonowego na ogół w ilości 1-30% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru mieszaniny termotopliwej mieszanki klejowej. Korzystnymi plastyfikatorami są woski organiczne, takie jak opisane w US RE 36754, np. ozokeryt, cerezyna, parafina, wosk kandelila, wosk

PL 221 308 B1 karnauba, wosk pszczeli, lub mieszaniny tych wosków, przy czym ozokeryt i cerezyna są szczególnie korzystne.

Gotowe termotopliwe przylepcowe kleje silikonowe, szczególnie mieszaniny przylepcowych klejów silikonowych z cerezyną lub ozokerytem mogą być uzyskane z Dow Corning, Michigan. Dzięki dodatkowi 10% wag. cerezyny do przylepcowego kleju silikonowego osiąga się na przykład obniżenie lepkości dynamicznej otrzymanej mieszanki klejowej w temperaturze przetwarzania 160°C z ponad

150 Pa-s do mniej niż 50 Pa-s. Taka mieszanka klejowa na bazie silikonu może być dogodnie przetwarzana w procesie stapiania na gorąco w zakresie temperatury od 100°C do 200°C, a zwłaszcza w zakresie od 120°C do 160°C.

Nieoczekiwanie okazało się, że silikonowe przylepcowe kleje termotopliwe znakomicie nadają się do przezskórnego podawania rotygotyny.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto transdermalny system terapeutyczny (TTS), zawierający matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę, charakteryzujący się tym, że matryca adhezyjna zawiera przylepcowy klej termotopliwy, w którym zdyspergowana jest substancja czynna rotygotyna ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo)amino]-1-naftol), przy czym przylepcowy termotopliwy klej zawiera odpowiednią mieszaninę kleju na bazie silikonu i co najmniej jeden plastyfikator.

Innym aspektem wynalazku jest TTS zawierający matrycę adhezyjną, która zawiera:

(a) 50-99% wag. mieszaniny klejów przylepcowych składającej się z:

(i) 70-99% wag. odpornego na działanie amin kleju silikonowego (ii) 1-30% wag. odpowiedniego plastyfikatora (b) 1-40% wag. rotygotyny lub proleku rotygotyny.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, wspomniany termotopliwy przylepcowy klej na bazie silikonu składa się z:

(a) 70-99% wag. odpornego na działanie amin kleju silikonowego oraz (b) 1-30% wag., korzystnie 3-15% wag., a najbardziej korzystnie 4-10% wag. wosku organicznego, który szczególnie korzystnie wybrany jest z grupy ozokerytu, cerezyny, parafiny, wosku kandelila, wosku karnauba, wosku pszczelego lub mieszanin tych wosków, przy czym ozokeryt, a w szczególności cerezyna są najbardziej korzystne.

Z Figury 1a wynika, że uzyskany w procesie stapiania na gorąco TTS na bazie silikonu o tak prostej konstrukcji, daje takie prędkości przenikania rotygotyny in vitro, które są porównywalne z tymi znanymi ze stanu techniki i skutecznymi terapeutycznie, opartymi na rozpuszczalnikach silikonowych TTS.

Z Figury 1b wynika, że przy odpowiednio wysokim obciążeniu uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS według wynalazku uzyskuje się prędkości strumienia in vitro, które są znacznie powyżej prędkości dla znanych ze stanu techniki, skutecznych klinicznie plastrów silikonowych na bazie rozpuszczalników.

Przez określenie „uzyskany przez stapianie na gorąco TTS w niniejszym zgłoszeniu patentowym rozumie się TTS, którego matryca adhezyjna wytworzona została w procesie stapiania na gorąco, to znaczy przez bezrozpuszczalnikowe stopienie przylepcowego kleju termotopliwego, jak też ewentualnie dodatkowych składników.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że dodanie wosków, zwłaszcza wosków organicznych, takich jak cerezyna lub ozokeryt, ma wpływ na przenikanie rotygotyny in vitro przez skórę myszy z uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS. Jak widać na Fig. 2, prędkość przenikania rotygotyny zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia wosku. Można to wyjaśnić częściowym rozproszeniem rotygotyny w wosku i związanym z nim działaniem opóźniającym.

Ta właściwość wosku ma znaczenie zwłaszcza przy opracowywaniu TTS, przeznaczonego do stosowania przez kilka dni, np. przez 7 dni. Taki plaster do kilkudniowego stosowania wymaga wysokiego obciążenia rotygotyną, z ryzykiem nadmiernego uwalniania rotygotyny na początku fazy stosowania („zrzucenie dawki, ang. „dose dumping”). Dlatego wskazane jest włączenie w TTS składników kontrolujących uwalnianie substancji czynnej. Może to być naniesiona na spodnią część matrycy membrana kontrolująca uwalnianie substancji czynnej. Taka membrana powoduje jednak zwiększenie kosztów materiałowych i czyni konstrukcję TTS bardziej skomplikowaną. Dlatego zamiast zastosowania dodatkowej membrany pożądane byłoby wprowadzenie odpowiednich składników opóźniających uwalnianie do matrycy.

Ponieważ zaskakująco dzięki zawartości wosku w matrycy uwalnianie substancji czynnej jest opóźnione, różna zawartość wosku nie tylko reguluje dynamiczną lepkość kleju, lecz również zapewnia zaskakująco dodatkową możliwość regulowania uwalniania substancji czynnej.

PL 221 308 B1

Lepkość dynamiczna przylepcowego kleju silikonowego znacznie spada wraz ze wzrostem zawartości wosku aż do zawartości wosku wynoszącej ok. 5% wag., po czym obniża się, lecz jedynie nieznacznie. Przy zawartości wosku 4-10% wag. lepkość dynamiczna przylepcowego kleju silikonowego jest zatem doprowadzona do lepkości odpowiedniej do przetwarzania przez stapianie na gorąco, przy jednoczesnym niewielkim wpływie na uwalnianie rotygotyny. Przy wyższych stężeniach wosku dodatkowo uzyskuje się efekt opóźnienia uwalniania.

Z Figur 6a i 6c wynika, że przez dodatek 5% wag. organicznego wosku do TTS obciążonych porównywalnie wysokimi ilościami rotygotyny (tutaj ok. 25% wag.), osiąga się takie prędkości strumienia przez skórę ludzką, które są porównywalne do TTS na bazie rozpuszczalników z niższym obciążeniem (9% wag.). Pozwala to na wytworzenie TTS o wydłużonym uwalnianiu substancji czynnej, np. przez 7 dni (Fig. 6b i 6c).

Wpływ wosku na właściwości reologiczne TTS jest także zaskakujący. Jeśli wosk organiczny stosuje się jako plastyfikator w przylepcowym kleju silikonowym, lepkość dynamiczna przylepcowej mieszanki klejowej spada w podwyższonej temperaturze tak, że mieszanka klejowa na bazie silikonu jest doskonale przetwarzalna w procesie stapiania na gorąco. Równocześnie reologiczne właściwości silikonów, np. kohezyjność, w temperaturze pokojowej pozostają nieoczekiwanie w wysokim stopniu niezmienione, tak, że typowe problemy dla termotopliwych klejów przylepcowych, takie jak np. płynięcie na zimno na skórze pacjenta, nie występują.

Odpowiednie silikony obejmują wszystkie przylepcowe kleje silikonowe znane w technologii plastrów. Korzystnymi przylepcowymi klejami silikonowymi są odporne na działanie amin, wrażliwe na nacisk kleje poliorganosiloksanowe. Kleje silikonowe w większości przypadków stanowią polidimetylosiloksany, choć zasadniczo zamiast grup metylowych mogą być obecne również inne reszty organiczne, jak np. grupy etylowe i fenylowe. Odporne na działanie amin przylepcowe kleje silikonowe na ogół charakteryzują się tym, że nie zawierają żadnej lub zawierają tylko kilka wolnych grup funkcyjnych silanolowych, gdyż grupy Si-OH są alkilowane. Takie kleje są opisane w EP 180 377. Szczególnie korzystnymi klejami są produkty kondensacji lub mieszaniny żywic silikonowych i poliorganosiloksanów, jak na przykład opisane w US RE 35474.

Takie przylepcowe kleje silikonowe są dostępne na rynku i sprzedawane na przykład przez firmę Dow Corning jako Bio-PSA Q7-4300 lub Bio-PSA Q7-4200. Termotopliwe przylepcowe kleje silikonowe składające się z mieszanin PSA 7-4300 z woskami organicznymi, takimi jak ozokeryt czy cerezyna, są również dostępne z firmy Dow Corning.

Substancję czynną rotygotynę można stosować w ilości od 1 do 40% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru warstwy przylepnej, przy czym rotygotyna może być obecna w postaci soli lub wolnej zasady. Korzystnie rotygotyna stosowana jest w matrycy adhezyjnej w postaci wolnej zasady. Alternatywnie, rotygotyna może być obecna w postaci proleku, np. jako ester rotygotyny lub karbaminian rotygotyny.

W przeciwieństwie do opartych na rozpuszczalnikach przylepcowych klejów silikonowych, o zawartości substancji czynnej co najwyżej 15% wag., w uzyskanych przez stapianie na gorąco TTS obciążenie matrycy adhezyjnej znacznie większymi ilościami rotygotyny jest możliwe bez dodatkowego nakładu technologicznego. Pozwala to na większą elastyczność w regulowaniu prędkości przenikania, jak też czasu uwalniania z TTS uzyskanego przez stapianie na gorąco.

Jak jest to widoczne na Figurach 3a i 3b na przykładzie uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu, przy wysokim obciążeniu rotygotyną można uzyskać zarówno wysoką prędkość strumienia przez skórę ssaka, jak również dłuższy czas uwalniania rotygotyny. Po zastosowaniu TTS na skórze człowieka wyższe obciążenie rotygotyną skutkuje w szczególności wydłużeniem uwalniania rotygotyny, podczas gdy prędkość przenikania przez skórę ludzką począwszy od stężenia 8-9% rotygotyny zwiększa się tylko nieznacznie.

Korzystne stężenia rotygotyny lub proleku rotygotyny w warstwie przylepnej wynosi 4-40% wag., zwłaszcza 9-30% wag., a w szczególności 9-25% wag. lub 15-25% wag., a w przypadku plastra 7-dniowego 20-40% wag., a zwłaszcza 25-35% wag. w przeliczeniu na całkowity ciężar warstwy przylepnej.

W modelu wymion krowy sprawdzano, czy uzyskane przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu, z wysokim obciążeniem rotygotyną (> 15% wag.) są przyjazne dla skóry. W tym celu mierzono żywotność komórek i syntezę PGE2 po zastosowaniu odpowiedniego uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS z rotygotyną (5% cerezyny, 2% PEO, 25-30% rotygotyny).

PL 221 308 B1

Chociaż aktywność komórek nie różniła się znacznie po zastosowaniu TTS według wynalazku od nietraktowanej skóry, to początkowo miał miejsce niewielki wzrost syntezy PGE2, który jednak po 5 godzinach od zastosowania nie był już zauważalny. Natomiast po potraktowaniu skóry 10%-owym roztworem SDS stwierdzono znaczną śmiertelność komórek (ponad 50% po 5 h) i znaczący wzrost syntezy PGE2 (> 60% po 5 h), jako oznaki reakcji zapalnej. Można z tego wywnioskować, że uzyskane przez stapianie na gorąco TTS według wynalazku, odpowiednie do wielodniowego podawania rotygotyny, pomimo wysokiego obciążenia rotygotyną nie prowadzą do znaczącego podrażnienia skóry.

Dodatkowy element regulujący prędkość i czas uwalniania rotygotyny stanowi zmiana grubości powłoki matrycy adhezyjnej. Figura 4 przedstawia wpływ ciężaru matrycy na przenikanie in vitro rotygotyny przez skórę myszy na przykładzie uzyskanego przez stapianie na gorąco silikonowego TTS.

Grubość matrycy adhezyjnej można elastycznie zmieniać w jednym etapie procesu w szerokim zakresie, ponieważ nie występują tu ograniczenia grubości warstwy związane z procesem wykorzystującym rozpuszczalniki. Grubości warstw mogą wynosić od 30 do 300 ąm, korzystnie od 50 do 150 ąm, a szczególnie korzystniej od 50 do 120 ąm.

Matryca adhezyjna TTS według wynalazku korzystnie ma ciężar w zakresie od 30 do 300 g/m², 22 szczególnie korzystnie między 50 a 150 g/m², a najbardziej korzystnie pomiędzy 50 a 120 g/m²; dla

7-dniowego plastra korzystnie 70-200 g/m , a szczególnie korzystnie od 80 do 180 g/m i pomiędzy 100 i 160 g/m².

Korzystna zawartość rotygotyny w matrycy w zależności od przewidzianego czasu stosowania zawiera się w zakresie pomiędzy 0,4 mg/cm²-8 mg/cm².

₂

Dla 1-dniowego TTS jest korzystne obciążenie wynosi pomiędzy 0,4 a 1,5 mg/cm², a szczegól₂ nie korzystnie pomiędzy 0,4 a 0,8 mg/cm².

Terapeutycznie wymagana średnia dawka dla dorosłych wynosi około 6 mg rotygotyny/dzień. Dla 7-dniowego plastra konieczne jest zatem średnio około 42 mg substancji czynnej na TTS. Ze względów bezpieczeństwa w klinicznie stosowanych systemach transdermalnych zakłada się średnio tylko około 50-60% wyczerpania zbiornika TTS. Z tego względu 7-dniowy TTS powinien zawierać korzystnie co najmniej 70 mg do 84 mg substancji czynnej.

₂

Przy korzystnej wielkości TTS dla 7-dniowego plastra 10-30 cm², szczególnie korzystnie ₂

15-25 cm², korzystne obciążenie rotygotyną jest zatem następujące:

Wielkość plastra cm²	Minimalna zawartość rotygotyny mg/cm²
10	7,0-8,4
15	4,7-5,6
20	3,5-4,2
25	2,8-3,4
30	2,3-2,8

Dla 7-dniowych plastrów zawartość rotygotyny ewentualnie proleku rotygotyny zawiera się zatem 2 2 2 2 korzystnie między ok. 2 mg/cm² a 8 mg/cm², szczególnie korzystnie między ok. 2,8 mg/cm² a 5,6 mg/cm², ₂ a najbardziej korzystnie między ok. 3,1 a 5,6 mg/cm².

TTS do podawania rotygotyny w terapeutycznie odpowiedniej ilości, które wykazują tak wysoką zawartość rotygotyny, nie były dotychczas znane w stanie techniki i okazały się możliwe dopiero poprzez zmienne obciążenie i zmienną grubość warstwy TTS uzyskanego przez stapianie na gorąco. Wysokie obciążenie rotygotyną do ponad 40% wag. umożliwia przy tym również dla 7-dniowego TTS z odpowiednio wysoką zawartością rotygotyny wytwarzanie stosunkowo cienkich matryc o grubości warstwy 80-200 ąm, korzystnie 80-180 ąm, szczególnie korzystnie 80-160 ąm.

Zatem TTS według wynalazku umożliwiają podawanie rotygotyny w terapeutycznie odpowied₂ niej ilości, dzięki temu, że zawierają rotygotynę w matrycy adhezyjnej w ilości co najmniej 2,0 mg/cm², korzystnie co najmniej 2,8 mg/cm², szczególnie korzystnie co najmniej 3,1 mg/cm² lub co najmniej ₂

3,4 mg/cm². Korzystnie TTS zawierają matryce o obciążeniu rotygotyną ponad 20% wag. i o ciężarze matrycy poniżej 200 g/m², np. o ciężarze między 80 a 180 g/m², a szczególnie korzystnie między 80 ₂ a 160 g/m² (co odpowiada grubości warstwy ok. 80-200 ąm).

Do warstwy przylepnej (określanej również jako matryca adhezyjna) poza rotygotyną i mieszaniną kleju przylepcowego można dodać również składnik, który stanowi fazę wewnętrzną.

PL 221 308 B1

Ten składnik fazy wewnętrznej stosuje się zwłaszcza jako środek zwiększający rozpuszczalność oraz inhibitor krystalizacji i przyczynia się on do równomiernego rozprowadzenia substancji czynnej w matrycy adhezyjnej. Składnik fazy wewnętrznej służy dodatkowo do zwiększania wchłaniania wilgoci przez plaster na skórze.

Do stosowania w procesie stapiania na gorąco szczególnie odpowiednie są takie składniki fazy wewnętrznej, które w temperaturze poniżej 170°C wykazują dynamiczną lepkość stopu co najwyżej

150 Pa-s, korzystnie niższą niż 120 Pa-s, 100 Pa-s, a szczególnie korzystnie poniżej 80 Pa-s.

Jeśli lepkość dynamiczna składnika fazy wewnętrznej przy pożądanej temperaturze przetwarzania jest zbyt niska, w razie potrzeby trzeba użyć wcześniej odpowiedniego plastyfikatora, np. gliceryny. W niektórych przypadkach substancja czynna rotygotyn a również może posiadać plastyfikujące właściwości. Ma to miejsce na przykład w przypadku poliwinylopirolidonu, dlatego w celu dozowania PVP do wytłaczarki, uprzednio należy przygotować stop PVP i rotygotyny.

Te składniki fazy wewnętrznej są korzystnie wybrane z grupy:

(a) polimerów hydrofilowych lub amfifilowych, (b) kopolimerów hydrofilowych lub amfifilowych, (c) mieszanin (a) i/lub (b) z farmaceutycznie dopuszczalnymi plastyfikatorami, (d) produktów kondensacji gliceryny z kwasami tłuszczowymi lub polioli, (e) odpowiednich mieszanin składników (a)-(d).

Odpowiednie składniki wewnętrznej fazy do stosowania w TTS według wynalazku mogą na przykład być wybrane z grupy polisacharydów, podstawionych polisacharydów, tlenków polietylenu, octanów poliwinylu, poliwinylopirolidonów (PVP), PVP z odpowiednim plastyfikatorem, glikoli polietylenowych, glikoli polipropylenowych, akrylanów, kopolimerów poliwinylopirolidonu i poli(octanu winylu), kopolimerów etylenu i octanu winylu, jak też polialkoholi winylowych z odpowiednim plastyfikatorem, np. gliceryną.

Korzystne składniki fazy wewnętrznej są to PVP, PVP z plastyfikatorem, tlenki polietylenu (PEO), poli(octany winylu) (PVA) oraz kopolimery PVP i octanu winylu.

Składnik fazy wewnętrznej dodaje się do warstwy przylepnej w ilości 0-40% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru warstwy przylepnej. Korzystnie dodaje się 2-25% wag. składnika fazy wewnętrznej.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że składnik fazy wewnętrznej przy stałej ilości substancji czynnej i ewentualnie plastyfikatora nie tylko wspomaga rozpuszczalność rotygotyny, a tym samym jej równomierny rozkład w matrycy, ale też wraz ze wzrostem ilości może prowadzić do opóźnienia lub linearyzacji uwalniania rotygotyny.

Figury 5a i 5b przedstawiają, na przykładzie uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu, wpływ zawartości PVP na przenikanie in vitro rotygotyny przez skórę myszy. Wraz ze wzrostem zawartości PVP następuje linearyzacja przenikania rotygotyny (Fig. 5a), co związane jest ze znacznym obniżeniem początkowego uwalniania substancji czynnej (Fig. 5b). Figura 5c przedstawia wpływ różnych stężeń PEO na przenikanie rotygotyny przez ludzką skórę z silikonowego TTS uzyskanego przez stapianie na gorąco.

Taki efekt opóźnienia uwalniania dzięki składnikowi fazy wewnętrznej można wykorzystać np. w uzyskanym przez stapianie na gorąco TTS o wysokim obciążeniu substancją czynną, aby wytworzyć plaster, który będzie równomiernie uwalniał substancję czynną rotygotynę w terapeutycznie odpowiedniej ilości przez dłuższy czas, np. przez co najmniej 3 dni, co najmniej 4, 5, 6 lub 7 dni.

Wychodząc ze średniej dawki dziennej 6 mg rotygotyny uzyskuje się wymaganą prędkość strumie₂ nia w stanie stacjonarnym 250 ng rotygotyny na godzinę. Dla TTS o powierzchni między 10 a 30 cm² ₂ oznacza to wymaganą prędkość strumienia 8,3 do 25 pg/cm /h.

Testy przenikalności in vitro na ludzkiej skórze z wykorzystaniem uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonów według wynalazku przy obciążeniu rotygotyną ok. 23-25% wag.

i o ciężarze plastra 54-84 g/m², tzn. przy zawartości rotygotyny 1,2-2,1 mg/cm² matrycy pozwoliły ₂ stwierdzić w czasie co najmniej 3 dni ciągłe prędkości strumienia 12-16 pg/cm²/h (patrz Figura 6a).

Prędkość strumienia odpowiadała co do wielkości klinicznie odpowiedniej prędkości strumienia dla porównawczego TTS na bazie silikonów, wytworzonego w procesie z udziałem rozpuszczalników. Podczas gdy krzywa przenikalności zastosowanego porównawczego TTS po ok. 48 godzinach opadła wskutek opróżnienia zbiornika z substancją czynną, termotopliwe TTS o wyższym obciążeniu po 72 godzinach nie były jeszcze wyczerpane.

PL 221 308 B1

Przy pomocy uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS według wynalazku w zastosowanym modelu skóry ludzkiej, jak opisany w Przykładzie wykonania 9, przy obciążeniu rotygotyną 25% wag.

₂ i przy ciężarze matrycy 85 g/m² po początkowej fazie opóźnienia można ustalić prędkość strumienia ₂ in vitro w stanie stacjonarnym przez ludzką skórę ok. 15 ąg/cm²/h w ciągu 7 dni (Fig. 6b). Wynik ten potwierdzono w kolejnym eksperymencie, w którym woski cerezyna i ozokeryt okazały się równoważne (Fig. 6c).

Przedmiotem wynalazku jest zatem TTS, który w matrycy adhezyjnej zawiera jako substancję czynną rotygotynę lub prolek rotygotyny w ilości co najmniej 20% wag., korzystnie powyżej 25% wag., a w teście przenikania in vitro dla skóry ludzkiej, zgodnie z Przykładem wykonania 9, przez okres co ₂ najmniej 5, 6 lub 7 dni prowadzi do ciągłego przepływu strumienia co najmniej 8 ąg/cm²/h, korzystnie co najmniej 10 ąg/cm²/h.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest uzyskany przez stapianie na gorąco TTS, który w warstwie przylepnej zawiera rotygotynę jako substancję czynną w ilości co najmniej 20% wag., korzystnie co najmniej 25% wag., i w teście przenikania in vitro dla skóry ludzkiej, zgodnie z Przykładem wyko₂ nania 9, w ciągu co najmniej 7 dni prowadzi do ciągłego przepływu strumienia co najmniej 8 ąg/cm²/h.

Ponadto po raz pierwszy dostarczono TTS, który może dostarczać rotygotynę przez okres co najmniej 5, 6 lub 7 dni, z prędkością strumienia na godzinę 200-300 ąg przez skórę ssaków, zwłaszcza przez skórę ludzką.

Jednym z aspektów niniejszego wynalazku jest TTS, korzystnie uzyskany przez stapianie na gorąco TTS, szczególnie korzystnie uzyskany przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu, który jest odpowiedni do ciągłego dostarczania rotygotyny w ciągu co najmniej 5, 6 lub 7 dni z prędkością strumienia w stanie stacjonarnym wynoszącą 200-300 ąg/dobę.

Termin „stan stacjonarny oznacza w niniejszym zgłoszeniu patentowym równowagę przepływu, która ustala się po początkowej fazie opóźnienia po pierwszym zastosowaniu środka według wynalazku.

Przez „prędkość strumienia w stanie stacjonarnym rozumie się prędkość strumienia w stanie równowagi przepływu, która ustala się po początkowej fazie opóźnienia.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku prędkości strumienia wymienione w zgłoszeniu patentowym są to stałe prędkości strumienia.

Określenie „stała prędkość strumienia w tym zgłoszeniu patentowym oznacza prędkość strumienia w stanie stacjonarnym, z którą rotygotyna ze średnią prędkością strumienia jest transportowana przez ludzką skórę, która wykazuje zmienność osobniczą CV w czasie co najwyżej 30%, korzystnie co najwyżej 20%, lub nawet co najwyżej 10%, przy czym CV określa się zgodnie ze wzorem CV = (sd : x) x 100% (patrz wyliczenie Cawello (ED) w „Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag, Aachen, 1999, strona 112). Dawka dzienna jest przy tym podawana ze średnią prędkością strumienia dawki dziennej: 24 (mg/godzinę) z CV 30%. Dla specjalisty jest oczywiste, że stała prędkość strumienia ustala się dopiero po początkowej fazie napływania („faza opóźnienia) po pierwszym zastosowaniu środka. Fazy opóźnienia nie uwzględnia się zatem w obliczeniach stałej prędkości strumienia.

Kolejnym przedmiotem zgłoszenia jest TTS do przezskórnego podawania rotygotyny, zawierający warstwę zawierającą substancję czynną, charakteryzujący się tym, że (a) warstwa zawierająca substancję czynną, (a1) zawiera rotygotynę w ilości co najmniej 20% wag., korzystnie co najmniej 25% wag., (a2) wykazuje zawartość rotygotyny co najmniej 2,0 mg/cm², korzystnie 2,8 mg/cm², szczegól22 nie korzystnie co najmniej 3,1 mg/cm² lub co najmniej 3,4 mg/cm², (a3) ewentualnie zawiera organiczny wosk i/lub składnik fazy wewnętrznej w ilości opóźniającej uwalnianie substancji czynnej oraz (b) po zastosowaniu TTS na skórze pacjenta rotygotyna dostarczana jest przez skórę przez okres co najmniej 5 dni, korzystnie co najmniej 7 dni, z prędkością strumienia w stanie stacjonarnym 100-500 ąg/godzinę, korzystnie 200-300 ąg/godzinę.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest TTS zawierający rotygotynę, korzystnie uzyskany przez stapianie na gorąco TTS zawierający rotygotynę, a szczególnie korzystnie zawierający rotygotynę uzyskany przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonu, charakteryzujący się tym, że (a) rotygotyna w matrycy adhezyjnej zawarta jest w ilości co najmniej 20% wag., korzystnie co najmniej 25% wag., ₂ (b) matryca adhezyjna wykazuje zawartość rotygotyny co najmniej 2,0 mg/cm², korzystnie 2 2 2

2,8 mg/cm², szczególnie korzystnie co najmniej 3,1 mg/cm², lub co najmniej 3,4 mg/cm² oraz

PL 221 308 B1 (c) rotygotyna u pacjenta uwalniana jest w ciągu co najmniej 5, 6, lub 7 dni z prędkością w stanie stacjonarnym wynoszącą co najmniej 100-500 pg/godzinę, korzystnie od 200 do 300 pg/godzinę, a najbardziej korzystnie 230-270 pg/godzinę.

Zastosowany do pomiaru prędkości strumienia przez ludzką skórę model in vitro według Tanojo (J. Contr. Release 45 (1997) 41-47) w standaryzacji zawierającego rotygotynę silikonowego TTS na bazie rozpuszczalników okazał się bardzo dobrym modelem do przewidywania prędkości strumienia in vitro, określonej w badaniach klinicznych. W przeciwieństwie do kilku innych porównywalnie stosowanych in vitro modeli ludzkiej skóry, prędkości strumienia przez skórę ludzką in vitro według modelu Tanojo doskonale korelowały z uzyskanymi w badaniach klinicznych (faza III) prędkościami strumienia, poziomami w osoczu i parametrami klinicznymi, np. oceną punktową UPDRS (ang. UPDRS score).

Z wyników uzyskanych dla modelu opisanego w Przykładzie wykonania 9 można zatem wywnioskować, że uzyskany przez stapianie na gorąco TTS według wynalazku odpowiedni jest również in vivo do podawania rotygotyny w terapeutycznie odpowiedniej ilości przez kilka dni.

W praktyce klinicznej korzystnie prędkość strumienia reguluje się tak, aby u pacjenta uzyskać ciągły terapeutyczny poziom w osoczu między 0,4 a 2 ng/ml krwi. W tym celu konieczny jest przepływ rotygotyny przez skórę pacjenta wynoszący na godzinę 100-400 pg, korzystnie około 200-300 pg rotygotyny (co odpowiada 10-15 pg/cm²/h dla 20 cm² TTS), szczególnie korzystnie 230-270 pg, a najbardziej korzystnie około 250 pg. Odchylenia standardowego dawkowania mogą wynikać w szczególności z budowy ciała pacjenta. Jak przedstawiono na Figurze 6b, taka prędkość strumienia jest osiągalna przy pomocy TTS według wynalazku przez okres 7 dni.

W ten sposób po raz pierwszy dostarczono TTS do ciągłego przezskórnego podawania rotygotyny, który po nałożeniu na ludzką skórę w ciągu co najmniej 5, 6 lub 7 dni indukuje średnie stężenie w osoczu 0,4-2 ng/ml rotygotyny.

Kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jest TTS, korzystnie uzyskany przez stapianie na gorąco TTS, szczególnie korzystnie uzyskany przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonów, który jest odpowiedni do ciągłego podawania rotygotyny u człowieka przez co najmniej 5, 6 lub 7 dni, przy czym przez co najmniej 80%, korzystnie przez co najmniej 90%, a szczególnie korzystnie przez co najmniej 95% wybranego okresu, w układzie krążenia pacjenta ustala się stężenie w surowicy w zakresie od 0,4 do 2 ng rotygotyny na ml krwi.

Powyższe wykonania stosuje się również do TTS według wynalazku, zawierających proleki rotygotyny, np. estry lub karbaminiany. Po podaniu odpowiednich ilości proleku rotygotyna uwalniana jest z proleku przez rozkład w skórze i/lub krwi.

Inne składniki, które co do zasady mogą być zawarte w warstwie przylepnej, jak np. przeciwutleniacze, stabilizatory, środki nadające kleistość, środki konserwujące lub środki zwiększające wnikanie są znane specjaliście w dziedzinie. To, czy dodanie takich składników do głównych składników rozwiązania według wynalazku, jak zdefiniowane w zastrzeżeniach, jest w danym przypadku potrzebne, można ustalić na podstawie rutynowych doświadczeń. Te przykłady wykonania są zatem wprost przedmiotem wynalazku.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku uzyskane przez stapianie na gorąco TTS według wynalazku nie zawierają środków zwiększających wnikanie.

Jednym z przykładów wykonania wynalazku jest zatem uzyskany przez stapianie na gorąco TTS, zawierający matrycę adhezyjną zawierającą:

(a) 50-99% wag. termotopliwego kleju przylepcowego, (b) 1-40% wag., korzystnie 5-30% wag., szczególnie korzystnie 9-30% wag., a najbardziej korzystnie 15-25% wag. lub 20-30% wag. rotygotyny, (c) 0-40% wag., korzystnie 2-25% wag., szczególnie korzystnie 5-25% wag. składnika fazy wewnętrznej, który jest korzystnie wybrany z grupy polisacharydów, podstawionych polisacharydów, tlenków polietylenu, polioctanów winylu, poliwinylopirolidonów z lub bez plastyfikatora, glikolu polietylenowego, glikolu polipropylenowego, akrylanów, kopolimerów poliwinylopirolidonu i poli(octanu winylu), kopolimerów etylenu i octanu winylu, polialkoholi winylowych z plastyfikatorem, takim jak np. gliceryna, (d) 0-10% wag., korzystnie 0-5% wag., a szczególnie korzystnie 0-3% wag. dodatkowych substancji pomocniczych, np. środków zwiększających kleistość, przeciwutleniaczy, stabilizatorów, środków zwiększających wnikanie, przy czym przylepcowy klej termotopliwy (a) korzystnie stanowi mieszaninę (i) 70-99% wag. silikonowego kleju odpornego na działanie amin,

PL 221 308 B1 (ii) 1-30% wag. odpowiedniego plastyfikatora, zwłaszcza wosku, szczególnie korzystnie wosku organicznego, a najbardziej korzystnie ozokerylu lub cerezyny.

Uzyskany przez stapianie na gorąco TTS może składać się wyłącznie z matrycy adhezyjnej, zawierać poza matrycą adhezyjną korzystnie także jako dodatkowe części składowe nieprzepuszczalną dla substancji czynnej i dla składników matrycy adhezyjnej obojętną warstwę wierzchnią (2), a także pokrywającą matrycę adhezyjną (1), usuwalną przed użyciem folię ochronną (3) (patrz Figura 10). Inne warianty konstrukcji TTS, które np. dodatkowo zawierają membranę regulującą strumień substancji czynnej i/lub dodatkową folię klejącą (ang. „overtape”), są znane specjaliście. Szczególnie korzystna jest przedstawiona na Figurze 10 „monolityczna struktura TTS.

Rotygotyna jest agonistą dopaminy. TTS według wynalazku jest zatem szczególnie odpowiedni do leczenia schorzeń związanych z zaburzeniami metabolizmu dopaminy, zwłaszcza do leczenia choroby Parkinsona albo zespołu niespokojnych nóg.

Rozwiązania według wynalazku umożliwiają leczenie zaburzeń metabolizmu dopaminy, zwłaszcza choroby Parkinsona albo zespołu niespokojnych nóg, przez stosowanie na skórę pacjenta uzyskany przez stapianie na gorąco TTS zawierający rotygotynę według wynalazku.

Ze stanu techniki znane były do tej pory jedynie sposoby wytwarzania TTS zawierających rotygotynę, w których matryca adhezyjna zawierająca rotygotynę uzyskiwana była przez usunięcie rozpuszczalników z zawierającej rozpuszczalniki dyspersji na bazie silikonów lub akrylanów. Niniejszy wynalazek po raz pierwszy dostarcza bezrozpuszczalnikowego sposobu stapiania na gorąco do wytwarzania TTS zawierającego rotygotynę.

Jednym z aspektów niniejszego wynalazku jest zatem sposób wytwarzania TTS zawierającego matrycę klejową zawierającą rotygotynę jako substancję czynną, charakteryzujący się tym, że składniki matrycy adhezyjnej przed laminowaniem na folię, w temperaturze między 70 a 200°C, korzystnie między 100 a 200°C, a szczególnie korzystnie między 120 a 160°C bez rozpuszczalnika topi się i homogenizuje. Najbardziej korzystna temperatura robocza w wytłaczarce wynosi pomiędzy 130 a 150°C.

Nieoczekiwanie okazało się, że rotygotyna po stopieniu w różnych matrycach pozostaje stabilna również bez dodatku środków stabilizujących lub przeciwutleniaczy. Pomiary HPLC z detekcją UV przy 220 nm i 272 nm wykazały, że nawet bez dodatku przeciwutleniaczy stopień czystości substancji czynnej wynosił regularnie powyżej 98%, a zwykle powyżej 99% (tabele 2-4; przykłady wykonania 4, 6, 7).

W jednym aspekcie wynalazek dotyczy zatem zastosowania rotygotyny do wytwarzania TTS, charakteryzującego się tym, że rotygotynę wprowadza się w procesie stapiania na gorąco do warstwy przylepnej TTS.

Rotygotyna zasadniczo może być wprowadzona do matrycy w postaci uprzednio stopionej lub też w stałej postaci dozowana do gorącego stopu matrycy, przy czym następuje jej stopienie.

W korzystnym przykładzie wykonania stapianie rotygotyny następuje w temperaturze między 100 a 200°C, korzystnie między 120 a 160°C, a szczególnie korzystniej między 130°C a 150°C przez dozowanie stałej rotygotyny do stopu matrycy i może być ewentualnie, przeprowadzana pod nieobecność dodatkowych stabilizatorów lub przeciwutleniaczy.

W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania rotygotynę stapia się, przy czym dozuje się ją do stopu matrycy w stałej postaci, a stop matrycy zawierający rotygotynę po krótkiej homogenizacji kalandruje się na folię i chłodzi. Korzystnie rotygotyna narażona jest przy tym jedynie na co najwyżej 5 minut, szczególnie korzystnie mniej niż 4, 3, 2 lub nawet mniej niż 1 minutę na działanie temperatury od 100°C do 200°C, korzystnie 120-160°C, a szczególnie korzystnie 130-150°C.

Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie rotygotyny do wytwarzania TTS w procesie stapiania na gorąco w temperaturze między 120 a 160°C, a szczególnie korzystnie w 130°C do 150°C, przy czym proces stapiania na gorąco prowadzi do wytworzenia matrycy adhezyjnej o zawartości rotygotyny o czystości co najmniej 98%, korzystnie 99%, mierzonej przy 220 i 272 nm.

W innym wykonaniu wynalazku warstwa przylepna TTS stapiana jest w bardzo niskiej temperaturze 70-75°C, to jest tuż poniżej temperatury topnienia rotygotyny. W tym przykładzie wykonania rotygotyna początkowo występuje zatem w matrycy w postaci stałej. W tym przykładzie wykonania muszą być stosowane termotopliwe kleje przylepcowe, które nadają się do przetwarzania w 70°C, a z drugiej zaś strony lepkość dynamiczna mieszaniny kleju przylepcowego nie powinna być zbyt niska, aby uniknąć płynięcia na zimno warstwy kleju na skórze. W tym sposobie muszą być zatem stosowane dość duże siły ścinające.

PL 221 308 B1

Jednym z aspektów wynalazku jest zatem wytwarzanie TTS w procesie stapiania na gorąco, w którym warstwa przylepna stapiana jest w temperaturze poniżej temperatury topnienia rotygotyny, to znaczy poniżej ok. 75°C, a rotygotyna w postaci stałej dozowana jest do stopu.

W produkcji przemysłowej TTS warstwę przylepną korzystnie wytwarza się w wytłaczarce. Poszczególne składniki warstwy przylepnej mogą przy tym być wprowadzane oddzielnie albo wstępnie mieszane w różnych przewodach doprowadzających wytłaczarki, np. wytłaczarki dwuślimakowej. Otrzymaną mieszaninę miesza się w wytłaczarce w warunkach kontrolowanego ogrzewania i może ona być przetwarzana w sposób ciągły i w końcu laminowana.

Ponieważ przylepcowy klej termotopliwy w temperaturze pokojowej ma stałą konsystencję, konieczne jest uprzednie stopnienie. Można to zrealizować na przykład w systemie dozowania stopu, który składa się z pojemnika z regulacją ogrzewania, w którym przylepcowy klej termotopliwy, na przykład termotopliwy przylepcowy klej silikonowy wstępnie stapiany jest w temperaturze pomiędzy 70°C a 200°C, korzystnie pomiędzy 100°C a 170°C, szczególnie korzystnie pomiędzy 120°C a 160°C, a najbardziej korzystnie między 130 a 150°C. System dozowania stopu może być zasilany w sposób ciągły, a zatem łatwo włączony do układu ciągłego. System dozowania może być odpowiedni do dozowania wolumetrycznego lub grawimetrycznego.

Rotygotyna w klejach hydrofobowych, takich jak np. silikony, rozpuszcza się jedynie w znikomym stopniu i dlatego musi być zdyspergowana. Lepkość stopionej rotygotyny jest bardzo niska, tak że w trakcie procesu mogą powstawać znaczące różnice lepkości pomiędzy klejem przylepcowym a substancją czynną. W celu uzyskania optymalnego rozkładu substancji czynnej w matrycy adhezyjnej można zatem ewentualnie włączyć do procesu wytłaczania statyczne mieszalniki, które zapewniają jeszcze bardziej jednorodne wymieszanie matrycy klejowej. Odpowiednie mieszalniki statyczne mogą pochodzić na przykład z firmy Sulzer Chemtech GmbH. W ten sposób udało się obniżyć wielkość kropelek substancji czynnej lub obszarów fazy wewnętrznej do średniej wielkości poniżej 20 ąm, jak pokazały to mikroskopowe badania matrycy adhezyjnej.

Posiada to wiele zalet:

Po pierwsze, zapobiega się w ten sposób powstawaniu większych zbiorników substancji czynnej w matrycy, które mogą prowadzić do nierównomiernego strumienia substancji czynnej, do zaburzeń równowagi adhezji/kohezji matrycy adhezyjnej lub do rekrystalizacji substancji czynnej.

Po drugie, zapobiega się zjawisku wzbogacania z substancję czynną na powierzchni styku matryca adhezyjna/skóra, które może prowadzić do podrażnienia skóry i/lub protonowania substancji czynnej, skutkując obniżoną prędkością strumienia wskutek dyfuzji zwrotnej protonowanej zasady.

Maksymalna wielkość mikrozbiorników nie powinna zatem przekroczyć 80%, korzystnie 60%, szczególnie korzystnie 50% grubości matrycy adhezyjnej. Średnia wielkość mikrozbiorników korzystnie zawiera się w zakresie do 40%, a szczególnie korzystnie do 30% grubości matrycy.

W odniesieniu do przykładowej matrycy o grubości 50 ąm, faza wewnętrzna w matrycy adhezyjnej jest zatem obecna korzystnie w postaci kropelek o średnim rozmiarze do 20 ąm, korzystnie do maksymalnie 15 ąm.

Figura 8 przedstawia przenikalność in vitro rotygotyny przez skórę myszy w różnych TTS na bazie silikonów uzyskanych przez stapianie na gorąco, wytworzonych przez wytłaczanie ze stapianiem w wytłaczarce, z zastosowaniem różnych składników fazy wewnętrznej.

Oprócz przylepcowych układów klejowych na bazie silikonów w zawierających rotygotynę TTS uzyskanych przez stapianie na gorąco według wynalazku można zasadniczo stosować także inne przylepcowe kleje termotopliwe.

Przylepcowe kleje termotopliwe są znane w stanie techniki. Przykładowo, można stosować kleje termotopliwe na bazie kopolimerów blokowych styrenu („kleje przylepcowe SXS), które opierają się na polimerach z nieelastomerowymi blokami styrenowymi na końcach i elastomerowymi blokami w środku. Elastomerowe bloki mogą składać się na przykład z polietylenobutylenu, polietylenopropylenu, polibutadienu lub poliizopropenu.

Takie kleje są opisane na przykład w US 5,559,165 oraz US 5,527,536 i odznaczają się dobrymi właściwościami klejącymi, łatwością wytwarzania i przetwarzania oraz dobrą tolerancją dla skóry. Kleje przylepcowe SXS mogą być zarówno dostępne na rynku (np. jako Duro Tak 378-3500 firmy National Starch & Chemical), jak również mogą być wytwarzane w urządzeniu wytłaczającym ze stapianiem na gorąco w samym procesie produkcji plastrów zawierających substancję czynną. W tym celu odpowiednie ilości (co najmniej następujących składników) kopolimeru blokowego styrenu (np. Shell Kraton GX1657 lub Kraton D-1107CU) z żywicą (np. Keyser Mackay Regalite R1090 lub RegaliPL 221 308 B1 te R1010, czy Regalite R1100) i olejem (np. Shell Ondina 933 lub Ondina 941) dozuje się z poszczególnych dozowników do wytłaczarki, tam miesza się i stapia. W ostatnim etapie do tak wytworzonego kleju przylepcowego dozuje się do wytłaczarki substancję czynną i masę laminuje na folię. Typowymi przykładowymi proporcjami wagowymi polimer: żywica: olej są np. 100:120:20 lub 100:200:50. Zmieniając te proporcje ilościowe można dostosowywać właściwości kleju przylepcowego SXS do pożądanych właściwości TTS (przyczepność, minimalne płynięcie na zimno, trwałość klejenia, profil uwalniania substancji czynnej, itd.).

Ze względu na utleniające działanie klejów SXS do matryc adhezyjnych opartych na SXS korzystnie dodaje się przeciwutleniacze. Przykładem dostępnego handlowo, odpowiedniego przeciwu_R tleniacza jest lrganox^R (CIBA).

Innym przykładem są termotopliwe kleje przylepcowe na bazie kopolimerów etylenu i octanu winylu („klej przylepcowy typu EVA). Takie kleje typu EVA są opisane na przykład w US 4,144,317. Kleje typu EVA charakteryzują się dobrymi właściwościami klejącymi, prostotą wytwarzania i przetwarzania, oraz dobrą tolerancją dla skóry. Kleje typu EVA są dostępne, np. z firmy Beardow Adams (13/BA).

TTS zawierające rotygotynę można wytworzyć zarówno z termotopliwych klejów przylepcowych typu SXS, jak również termotopliwych klejów przylepcowych typu EVA, przy czym TTS zawierają termotopliwe matryce adhezyjne i uwalniają rotygotynę w odpowiedniej ilości (Fig. 7).

Figury 9 i 9a ilustrują przenikalność in vitro rotygotyny przez skórę myszy lub skórę ludzką z termotopliwego TTS na bazie EVA o różnej zawartości rotygotyny, który wytworzono przez wytłaczanie ze stapianiem w wytłaczarce.

Przedmiotem wynalazku jest zatem transdermalny system terapeutyczny (TTS), zawierający matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę, charakteryzujący się tym, że matryca adhezyjna zawiera termotopliwy klej przylepcowy, w którym substancja czynna rotygotyna ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo)amino]-1-naftol) jest zdyspergowana, częściowo lub całkowicie rozpuszczona, przy czym termotopliwy klej przylepcowy jest klejem typu SXS lub EVA.

Przykład wykonania wynalazku stanowi zatem uzyskany przez stapianie na gorąco TTS, zawierający matrycę adhezyjną zawierającą:

(a) 50-99% wag. termotopliwego kleju przylepcowego, (b) 1-40% wag., korzystnie 5-30% wag., szczególnie korzystnie 9-30% wag., a najbardziej korzystnie i 5-25% wag. rotygotyny lub proleku rotygotyny, (c) 0-40% wag., korzystnie 2-25% wag., szczególnie korzystnie 5-25% wag. składnika fazy wewnętrznej, który korzystnie wybrany jest z grupy polisacharydów, podstawionych polisacharydów, tlenków polietylenu, polioctanów winylu, poliwinylopirolidonów z lub bez plastyfikatora, glikolu polietylenowego, glikolu polipropylenowego, akrylanów, kopolimerów poliwinylopirolidonu i poli(octanu winylu), kopolimerów etylenu i octanu winylu i polialkoholi winylowych z plastyfikatorem, np. gliceryną, (d) 0-10% wag., korzystnie 0-5% wag., a szczególnie korzystnie 0-3% wag. dodatkowych substancji pomocniczych, np. środków zwiększających kleistość, przeciwutleniaczy, stabilizatorów, środków zwiększających wnikanie przy czym przylepcowy klej termotopliwy (a) korzystnie jest wybrany spośród (a1) przylepcowego kleju EVA, (a2) przylepcowego kleju SXS lub (a3) mieszaniny (i) 70-99% wag. odpornego na działanie amin kleju silikonowego (ii) 1-30% wag., korzystnie 3-15% wag., a najbardziej korzystnie 4-10% wag. odpowiedniego plastyfikatora, korzystnie wosku organicznego, a szczególnie korzystnie cerezyny lub ozokerytu, przy czym do przylepcowego kleju EVA (a1) i przylepcowego kleju SXS (a2) ewentualnie można dodać plastyfikatory oraz, gdy obecny jest przylepcowy klej SXS, dodaje się przeciwutleniacza.

Jeśli przylepcowy klej termotopliwy jako taki, na przykład typu SXS lub typu EVA ma być dostosowany do określonych wymagań procesu przetwarzania, mogą być tu dodane ewentualnie dodatkowe składniki kompozycji, np. dodatkowe plastyfikatory, środki zwiększające kleistość, przeciwutleniacze, polimery amfifilowe, itd.

W porównaniu z uwalnianiem rotygotyny z różnych przylepcowych klejów termotopliwych okazało się, że skuteczność TTS z przylepcowym klejem termotopliwym na bazie silikonu jest najwyższa. Obniżenie uwalniania rotygotyny do terapeutycznie nieskutecznego poziomu następuje w przypadku uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie SXS i EVA w momencie, gdy w matrycy adhe16

PL 221 308 B1 zyjnej jest jeszcze ok. 30% wag. rotygotyny. W przeciwieństwie do tego, uzyskany przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonów może być niemal całkowicie opróżniony.

Z tego względu najbardziej korzystny jest zawierający rotygotynę uzyskany przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonowego przylepcowego kleju termotopliwego, tak jak to opisano powyżej.

Część doświadczalna:

Przykład porównawczy: Silikonowy TTS na bazie rozpuszczalników

1,8 g rotygotyny (wolna zasada) rozpuszcza się w 2,4 g etanolu i dodaje do 0,4 g Kollidonu 90F (rozpuszczonego w 1 g etanolu). Taką mieszaninę dodaje się do 74%-wego roztworu polimerów silikonowych (8,9 g BioPSA 7-4201 + 8,9 g BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) w heptanie. Po dodaniu 2,65 g eteru naftowego mieszaninę przez 1 godzinę miesza się przy 700 rpm do uzyskania jednorodnej dyspersji. Po laminowaniu na poliestrze wysuszono w 50°C. Ciężar plastra wynosił ostatecznie 50 g/cm².

P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonów z 15% rotygotyny w skali laboratoryjnej (a) termotopliwy przylepcowy klej silikonowy

Zastosowano termotopliwe przylepcowe kleje na bazie silikonów, które zawierały klej silikonowy Bio-PSA 7-4300 (Dow Corning, Michigan) w mieszaninie z plastyfikatorami ozokerytem lub cerezyną w stężeniach 5%, 10% lub 15% całkowitego ciężaru mieszaniny klejów przylepcowych (pochodzącymi z firmy Dow Corning).

(b) Wytwarzanie TTS

8,5 g mieszaniny kleju przylepcowego na bazie silikonów, jak opisana w punkcie (a), ogrzewano przez około 20 minut do 160°C aż powstał jednorodny stop. Dodano 1,5 g rotygotyny (wolna zasada) i mieszaninę utrzymywano przez kolejne 5 minut w 160°C. Mieszaninę następnie homogenizowano ręcznie i laminowano na uprzednio ogrzaną folię (120°C, szerokość szczeliny 250 μm). Wycięto kawałki o powierzchni 5 cm².

P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie uzyskanego przez stapianie na gorąco o TTS na bazie silikonów z fazą wewnętrzną

Wytwarzanie prowadzono analogicznie jak w Przykładzie 1, przy czym wraz z rotygotyną dodano jeszcze 0,5 g składnika fazy wewnętrznej.

P r z y k ł a d 3: Wytwarzanie uzyskanego przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonów w skali laboratoryjnej ze zmianami parametrów

TTS wytworzono zasadniczo jak opisano w przykładach 1 i 2. Zmieniano przy tym różne parametry jak rodzaj wosku, stężenie składnika fazy wewnętrznej, zawartość substancji czynnej, grubość plastra, jak wskazano poniżej:

T a b e l a 1: TTS na bazie silikonów uzyskane przez stapianie na gorąco

Seria nr	Zawartość cerezyny [% w/w]	Zawartość ozokerytu [% w/w]	Faza wewnętrzna typ/zawartość [% w/w]	Teoretyczna zawartość rotygotyny [% w/w]	Zmierzona zawartość rotygotyny (n=5) [% w/w]	Ciężar matrycy adhezyjnej (n=10) [g/m²]
20011031	15	-	PVP/10	9	8,51	108
20011032	15	-	PVP/2	9	9,23	83
20011035	15	-	PVP/2	15	15,81	66
20011036	15	-	PVP/10	15	15,56	100
20012038	15	-	PVP/2	9	n.d.	123
20012040	15	-	PVP/2	15	n.d.	118
20012042	15	-	PVP/2	25	n.d.	114
20103042	15	-	0	15	15,25	57

PL 221 308 B1 cd. tabeli 1

20103043	15	-	PVP/25	15	14,04	127
20105038	15	-	0	9	8,75	91
20105039	15	-	PVP/2	9	9,07	88
20105040	15	-	PVP/10	9	9,14	91
20105041	5	-	0	9	8,08	106
20105043	-	5	0	9	8,03	105
20105044	15	-	0	15	14,50	78
20105045	15	-	0	25	25,20	77
20106016	-	15	0	9	8,12	88
20107040	-	5	0	15	13,71	99
20107041	-	5	0	25	24,71	84
20109009	-	15	0	15	13,28	89
20109010	5	-	0	15	14,09	107
20111059	-	5	0	25	23,95	54
20111058	-	5	0	15	14,57	54
20111057	-	5	0	9	8,64	56
20109043	-	5	0	25	22,69	117
20105044	-	5	0	15	14,49	57
20103043	-	15	0	15	14,04	78
WE11682*)	-	15	PVP/2	9	8,83	50
20107011*)	-	-	PVP/2	9	9,90	110

*) przykład porównawczy na bazie rozpuszczalników; PVP = poliwinylopirolidon

Zawartość rotygotyny i ciężar matrycy adhezyjnej oznaczano w następujący sposób:

2 2 plastrów po 5 cm², 10 cm² lub 20 cm² wycięto i pojedynczo ważono, ciężar ten korygowano różnicowo przez średni ciężar czystych folii (mierzoną dla kawałków o jednakowej wielkości, każdorazowo po 5, 10 lub 20 cm²).

P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie TTS na bazie SXS lub EVA uzyskiwanych przez stapianie na gorąco w skali laboratoryjnej

8,5 g termotopliwego kleju przylepcowego SXS (Duro-Tak 34-4230; National Starch & Chemical) lub 8,5 g kleju termotopliwego EVA ogrzewano przez około 20 minut w 160°C aż do uzyskania jednorodnego stopu. Dodano 1,5 g lub 1,65 g rotygotyny zasady i mieszaninę homogenizowano ręcz₂ nie. Mieszaninę następnie laminowano na uprzednio ogrzany (120°C) walec Chill-Roll. Wycięto 5 cm² ₂ (do badań przepuszczalności) 20 cm² kawałki (do określenia ciężaru plastra). Ciężar matrycy wskazano w poniższej Tabeli 2.

T a b e l a 2

Seria nr	Klej	Faza wewnętrzna/ zawartość [% w/w]	Teoretyczna zawartość substancji czynnej [% w/w]	Zmierzona zawartość substancji czynnej [% w/w]	Ciężar (n=10) [g/m²]	Czystość % (220 nm/ 272 nm)
20103041	SXS	-	15	14,96	85	94,9/94,3
20103048	EVA	-	16,2	18,24	58	98,1/99,7
20103047	EVA	-	16,2	15,96	127	98,8/99,9

PL 221 308 B1

P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie TTS na bazie silikonów uzyskiwanego przez stapianie na gorąco z 15% rotygotyny i 5% fazy wewnętrznej w wytłaczarce

A. Wytwarzanie wstępnie stopionej mieszaniny silikonowych klejów przylepcowych

Żądaną ilość mieszaniny silikonowego kleju przylepcowego, jak opisany w Przykładzie 1, umieszczono w elemencie dozującym (Meltex GR 12-1 firmy Melzer), w którym mieszaninę podgrzano do 140°C. Mieszaninę dozowano następnie wolumetrycznie do wytłaczarki.

B. Wytwarzanie matrycy adhezyjnej przez stapianie na gorąco

Zastosowano wytłaczarkę dwuślimakową przeznaczoną dla od małej do średniej skali produkcyjnej (firmy Dr. Collin GmbH, 25x24D) oraz wytłaczarkę dwuślimakową do dużej skali technicznej (ZSK25 firmy Werner Pfleiderer, Stuttgart). Warunki procesu 5 kg/h, strefy grzewcze 120-140°C. Do laminowania zastosowano Melzer CL200.

P r z y k ł a d 6: Wytwarzanie uzyskiwanych przez stapianie na gorąco TTS na bazie silikonów w wytłaczarce ze zmianami parametrów

TTS wytworzono zasadniczo jak opisano w Przykładzie 5. W tym przypadku parametry zmieniano w następujący sposób:

T a b e l a 3

Nr	Seria nr	Skala	Mieszanie statyczne	Zawartość cerezyny [% w/w]	Faza wewnętrzna typ/zawartość [% w/w]	Teoretyczna zawartość rotygotyny [% w/w]	Zmierzona zawartość rotygotyny [% w/w]	Ciężar matrycy (n=10) [g/m²]	Czystość rotygotyny [%] (220 nm/272 nm)
1	20105025	duża	-	15	PVA/10	9	8,88	117	99,3/99,7
2	20105025	duża	+	15	PVA/10	9	7,16*)	117	99,3/99,9
3	20105018	duża	-	15	PVA/10	9	9,16	92	99,4/100
4	20105018	duża	+	15	PVA/10	9	8,36	86	99,5/100
5	20109006	mała	-	15	PVA/10	9	8,80	82	99,6
6	20109007	mała	-	15	PVPVA/10	9	8,96	98	98,3
7	20109008	mała	-	15	PEO/10	9	7,28	88	99,1
8	20108030	duża	+	15	-	25	22,43	187	99,2/n.w.
9	20105045	mała	-	15	-	25	25,2	77	98,7/96,9

PVA=Poli(octan winylu), PEO=tlenek polietylenu;

PVPVA=kopolimer poliwinylopirolidon-octan winylu

P r z y k ł a d 7: Wytwarzanie uzyskiwanych przez stapianie na gorąco TTS na bazie EVA w wytłaczarce

TTS wytworzono zasadniczo jak opisano w Przykładzie 5, przy czym TTS miały następujące składy:

T a b e l a 4:

Seria nr	Skala	Faza wewnętrzna/zawartość [% w/w]	Teoretyczna zawartość substancji czynnej [% w/w]	Zmierzona zawartość substancji czynnej [% w/w]	Ciężar (n=10) [g/m²]	Czystość % (220 nm/272 nm)
20103048	mała	-	16,2	18,24	58	98,1/99,7
20103047	mała	-	16,2	15,96	127	98,8/99,9
20109019	duża	-	9	8,62	93	98,9/99,9
20109045	duża	-	15	15,08	104	99,4/n.d.
20109020	duża	-	20	18,57	89	96,1/n.d.

P r z y k ł a d 8: Określanie przepływu substancji czynnej w modelu skóry myszy

Do pomiarów strumienia przez skórę wykorzystano skórę brzucha i grzbietu o grubości ok. 120 ₂ do 150 pm. TTS o wykrojonej powierzchni 2,55 cm² zamocowano w poziomej komorze dyfuzyjnej po

PL 221 308 B1 keratynowej stronie skóry brzucha i grzbietu bezwłosych myszy. Bezpośrednio potem komórki w komorze akceptorowej napełniono doprowadzonym uprzednio do temperatury 32°C buforem fosforanowym (0,066 molowym) o pH 6,2, pozbawionym pęcherzyków powietrza i medium do uwalniania termostatowanym w 32±0,5°C.

W czasie pobierania próbek, medium do uwalniania zastępowano świeżym medium termostatowanym w 32±0,5°C. Uwalnianie rotygotyny określano metodą HPLC, jak opisano w przykładzie 10.

P r z y k ł a d 9: Określanie przepływu rotygotyny w modelu ludzkiej skóry

Określanie przepływu rotygotyny przez ludzką skórę przeprowadzono zasadniczo tak jak to opisano w H. Tanojo et at, J. Contro) Ret. 45 (1997) 41-47.

₂

W tym celu uzyskano skórę ludzką o grubości ok. 250 pm z brzucha. TTS o powierzchni 2,545 cm²nałożono na ludzką skórę o tej samej powierzchni, przy czym skóra od strony akceptorowej spoczywała na membranie silikonowej (Fig. 11). Jako fazę akceptorową zastosowano PBS (0,066 molowego) o pH 6,2 i temperaturze 32±0,5°C. Doświadczenia przeprowadzano przy strumieniu 5 ml/h w ciągu 72 godzin, przy czym co 3 godziny pobierano próbki. W czasie pobierania próbek medium do uwalniania wymieniano na świeże medium termostatowane w 32±0,5°C i ilość uwolnionej rotygotyny określano metodą HPLC. Określenie prędkości strumienia Q(t) prowadzono w odniesieniu do powierzchni ₂ celki pomiarowej (0,552 cm²), zgodnie ze wzorem:

Q(t) = pg/cm² = stężenie rotygotyny objętość akceptora/0,552 cm²

P r z y k ł a d 10: Analiza rotygotyny (a) Analiza uwalniania substancji czynnej

Pomiar strumienia substancji czynnej przez preparaty skóry badano za pomocą HPLC (kolumna RPC18 LiChroCART 75-4 Superspher 60 select) w następujących warunkach: 650 części objętościowych (cz.obj.) wody, 350 cz.obj. acetonitrylu, 0,5 cz.obj. kwasu metanosulfonowego; temperatura pokojowa; długość fali: 272 nm; przepływ: 2 ml (b) Analiza substancji czynnej w matrycy (b1) Obróbka matrycy

Do matrycy adhezyjnej dodano 0,1% kwasu metanosulfonowego, wytrząsano, odwirowano i poddano pomiarowi.

(b2) Analiza zawartości substancji czynnej

Zawartość substancji czynnej określa się za pomocą izokratycznej HPLC w następujących warunkach:

Faza ruchoma: 65 części objętościowych wody z 0,05% kwasu metanosulfonowego; 35 części objętościowych acetonitrylu z 0,05% kwasu metanosulfonowego

Kolumna: LiChroCART 75 x 4 mm, Superspher 60 RP-select B 5 pm

Prędkość przepływu: 2 ml/min, temperatura kolumny: 30°C

Detekcja UV (272 nm) (b3) Analiza stabilności substancji czynnej:

Czystość rotygotyny określono metodą gradientową HPLC z fazą wodną i organiczną (aceton itryl) każdorazowo z dodatkiem 0,05% kwasu metanosulfonowego.

Począwszy od 5% udziału fazy organicznej, wzrost w ciągu 35 minut do 60% zawartości fazy organicznej.

Kolumna: LiChrospher 100 CN, 125 mm x 4,6 mm, 5 pm

Prędkość przepływu: 1,0 ml, temperatura kolumny 40°C

Detekcja UV (dwie długości fali 272 i 220 nm) (b4) Określanie lepkości dynamicznej

Lepkość dynamiczną oznaczono jak opisano w RE 36754.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Transdermalny system terapeutyczny (TTS) obejmujący co najmniej zewnętrzną warstwę zabezpieczającą i matrycę adhezyjną zawierającą lek, przy czym lekiem tym jest rotygotyna (czyli (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-(2-(2-tienylo)etylo)amino)1-naftol), znamienny tym, że matryca adhezyjna zawiera termotopliwy przylepcowy klej, który składa się z jednego przylepcowego kleju lub z mieszaniny różnych przylepcowych klejów lub z mieszaniny przylepcowego kleju i plastyfikatora, i w temperaturze 160°C wykazuje lepkość dynamiczną nie większą niż 100 Pa-s, przy czym matryca

PL 221 308 B1 adhezyjna zawierająca lek jest wytwarzana przez odmierzanie rotygotyny do wolnego od rozpuszczalnika stopu matrycy adhezyjnej w temperaturze 70-200°C.
2. System TTS według zastrz. 1, znamienny tym, że rotygotyna jest zdyspergowana albo częściowo lub całkowicie rozpuszczona w termotopliwym przylepcowym kleju.
3. System TTS według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że termotopliwy przylepcowy klej składa się z mieszaniny odpornego na działanie aminy przylepcowego kleju silikonowego oraz z co najmniej jednego odpowiedniego plastyfikatora.
4. System TTS według zastrz. 3, znamienny tym, że plastyfikatorem jest organiczny wosk.
5. System TTS według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że plastyfikatorem jest cerezyna lub ozokeryt.
6. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że rotygotyna jest obecna w warstwie adhezyjnej w ilości 4-40% wagowych.
7. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że rotygotyna jest obecna w warstwie adhezyjnej w ilości 9-30% wagowych.
8. System TTS system według dowolnego z zastrz. 1-7, znamienny tym, że rotygotyna jest obecna w warstwie adhezyjnej w ilości 20-40% wagowych.
9. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-8, znamienny tym, że rotygotyna jest obecna jako zasada czynnika aktywnego.
10. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-9, znamienny tym, że matryca adhezyjna zawierająca czynnik aktywny zawiera ponadto składnik fazy wewnętrznej, który jest wybrany z grupy obejmującej:

(a) hydrofilowe lub amfifilowe polimery, (b) hydrofilowe lub amfifilowe kopolimery, (c) mieszaniny (a) i/lub (b) oraz farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory, (d) produkty kondensacji gliceryny i kwasów tłuszczowych lub polioli, (e) odpowiednie mieszaniny składników (a)-(d).
11. System TTS według zastrz. 10, znamienny tym, że składnik fazy wewnętrznej jest wybrany z grupy polisacharydów, podstawionych polisacharydów, tlenków polietylenu, poli(octanów winylu), poliwinylopirolidonów, kopolimerów poliwinylopirolidonu i poli(octanu winylu), glikolu polietylenowego, glikolu polipropylenowego, kopolimerów etylenu i octanu winylu, estrów kwasu tłuszczowego i gliceryny oraz mieszanin polialkoholu winylowego i gliceryny.
12. System TTS według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że matryca adhezyjna obejmuje:

(a) 50-99% wagowych termotopliwego kleju, (b) 4-40% wagowych rotygotyny, (c) 0-40% wagowych składnika fazy wewnętrznej, (d) 0-10% wagowych innych substancji pomocniczych.
13. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-2 albo 6-12, znamienny tym, że termotopliwy klej jest wybrany spośród:

(a1) przylepcowego kleju EVA, (a2) przylepcowego kleju SXS albo (a3) mieszaniny składające się z:

(i) 70-99% wagowych odpornego na działanie aminy kleju silikonowego, oraz (ii) 1-30% wagowych odpowiedniego plastyfikatora.
14. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-13, znamienny tym, że zawiera matrycę obciążoną rotygotyną, przy czym matryca ta:

(a) zawiera co najmniej 20% wagowych rotygotyny, ₂ (b) wykazuje zawartość rotygotyny wynoszącą co najmniej 2,0 mg/cm², oraz (c) ewentualnie zawiera wosk organiczny i/lub składnik fazy wewnętrznej w ilości opóźniającej uwalnianie czynnika aktywnego.
15. System TTS według zastrz. 14, znamienny tym, że rotygotyna w czasie wynoszącym co najmniej 5 dni jest transportowana przez skórę przy stałej szybkości przepływu 100-500 ąg na godzinę.
16. System TTS według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że rotygotyna w czasie wynoszącym co najmniej 7 dni jest transportowana przez skórę przy stałej szybkości przepływu 100-500 ąg na godzinę.

PL 221 308 B1
17. System TTS według dowolnego z zastrz. 14-16, znamienny tym, że zapewnia w ciągu co najmniej 5 dni uzyskanie u pacjenta średniego stężenia rotygotyny w osoczu wynoszącego od 0,4 do

2 ng/ml.
18. System TTS według dowolnego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że zamiast rotygotyny jest obecny lub stosowany prolek rotygotyny wybrany spośród estru lub karbaminianu rotygotyny.
19. Sposób wytwarzania systemu TTS, obejmującego matrycę adhezyjną zawierającą rotygotynę jako czynnik aktywny, który to sposób obejmuje laminowanie co najmniej jednej zewnętrznej warstwy zabezpieczającej i matrycy adhezyjnej zawierającej lek, znamienny tym, że przed laminowaniem składniki matrycy adhezyjnej stapia się bez rozpuszczalnika i homogenizuje się w temperaturze w zakresie od 70°C do 200°C.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stapianie i homogenizację składników matrycy adhezyjnej prowadzi się w wytłaczarce.
21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że etap stapiania na gorąco prowadzi się w temperaturze w zakresie od 120°C do 160°C.
22. Sposób według dowolnego z zastrz. 19-21, znamienny tym, że rotygotynę wprowadza się do stopu matrycy adhezyjnej w postaci stałej.
23. Sposób według dowolnego z zastrz. 19-22, znamienny tym, że zgodnie z pomiarem metodą HPLC przy 220 nm i 272 nm, rotygotyna w matrycy adhezyjnej, wytworzonej metodą stapiania na gorąco, ma czystość co najmniej 98%.
24. Sposób według dowolnego z zastrz. 19-23, znamienny tym, że zamiast rotygotyny stosuje się lub jest obecny prolek rotygotyny wybrany spośród estru lub karbaminianu rotygotyny.
25. Zastosowanie rotygotyny do wytwarzania systemu TTS sposobem stapiania na gorąco, znamienne tym, że rotygotynę wprowadza się do matrycy adhezyjnej systemu TTS w formie uprzednio stopionej bez rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie 70°C do 200°C.
26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że sposób stapiania na gorąco prowadzi się w temperaturze w zakresie 120°C do 160°C.
27. Zastosowanie według zastrz. 25 albo 26, znamienne tym, że rotygotynę wprowadza się do stopu matrycy adhezyjnej w postaci stałej.
28. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 25-27, znamienne tym, że zgodnie z pomiarem metodą HPLC przy 220 nm i 272 nm, rotygotyna w matrycy adhezyjnej, wytworzonej metodą stapiania na gorąco, ma czystość co najmniej 98%.
29. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 25-28, znamienne tym, że zamiast rotygotyny stosuje się lub jest obecny prolek rotygotyny wybrany spośród estru lub karbaminianu rotygotyny.